Nonostante il loro potenziale di abuso intrinseco, i gabapentinoidi possono essere più sicuri di quanto presunto e offrire ai prescrittori un efficace trattamento alternativo agli oppioidi per alcuni tipi di dolore neuropatico.,

Aggiornamento: 19 luglio 2019, la FDA ha approvato più di applicazioni per la prima generici di pregabalin per il trattamento del dolore neuropatico associato a neuropatia periferica diabetica, per la gestione della nevralgia posterpetica, come terapia aggiuntiva per il trattamento delle crisi parziali in pazienti con 17 anni di età e anziani, per la gestione della fibromialgia, e per la gestione del dolore neuropatico associato a lesioni del midollo spinale.,

Nel tentativo di ridurre la pratica della prescrizione eccessiva di oppioidi e il potenziale per il successivo abuso o abuso di oppioidi, i gabapentinoidi sono stati usati come trattamento alternativo nei casi in cui il tipo di dolore è coerente con una neuropatia. I gabapentinoidi includono gabapentin e pregabalin. Entrambi i farmaci hanno indicazioni approvate dalla FDA per la nevralgia post-erpetica (PHN) e in aggiunta per le crisi parziali.,1,2 Pregabalin ha ulteriori indicazioni approvate dalla FDA, tra cui per la fibromialgia, insufficienza renale e per la gestione del dolore neuropatico associato alla neuropatia periferica diabetica e alla lesione del midollo spinale.2 Nell’Unione europea, pregabalin è stato indicato anche per il disturbo d’ansia generalizzato.

Dal 2012 al 2016 negli Stati Uniti, la prescrizione di gabapentin è aumentata del 64%.3 In 2017, sono state dispensate 68 milioni di prescrizioni di gabapentin, rendendo gabapentin il 10 ° farmaco più comunemente prescritto. Nonostante ciò, i gabapentinoidi hanno il loro potenziale di abuso intrinseco.,4 Pregabalin è stato classificato come sostanza controllata dallo schema V sin dalla sua immissione sul mercato nel 2005, indicando che ha un potenziale di abuso. Il primo farmaco commercializzato in questa classe, gabapentin, non è attualmente classificato come sostanza controllata nella maggior parte degli stati, tuttavia, il suo potenziale di abuso è ancora in fase di studio. Infatti, Kentucky, Michigan e Tennessee hanno riclassificato gabapentin come sostanza controllata Schedule V.,5,6

In aggiunta alle loro indicazioni approvate, sia pregabalin che gabapentin sono frequentemente prescritti off-label per la sindrome delle gambe senza riposo e la neuropatia diabetica.3,7 L’uso di Gabapentinoid per i pazienti con queste indicazioni è attualmente supportato solo da piccoli studi.3 Il gabapentin è stato anche trovato per ridurre significativamente il numero di bevande alcoliche che una persona ha in una settimana, portando al suo uso off-label nel disturbo da uso di alcol.8 Tuttavia, i dati limitati sull’uso di gabapentinoidi per queste condizioni devono essere valutati rispetto al loro rischio di abuso.,

Millennium Health, un laboratorio specializzato, ha riferito sulla sua raccolta di test antidroga sulle urine effettuati tra il 2014 e il 2018 che hanno esaminato specificamente l’uso di gabapentin e pregabalin.9 Mentre il tasso di prescrizioni per entrambi questi farmaci è aumentato durante questo periodo di quattro anni, il tasso di test antidroga delle urine positivo per gabapentin non prescritto è diminuito dall ‘ 11% nel 2014 al 10% nel 2018. La frequenza dei positivi per i gabapentinoidi non prescritti variava notevolmente per stato. (Leggi il rapporto completo, “National Drug Use and Abuse Trends” nel numero di aprile/maggio 2019 di PPM).,

La farmacologia dei gabapentinoidi

I gabapentinoidi sono strutturalmente simili agli acidi gamma-aminobutirrico (GABA), tuttavia, non agiscono sui recettori GABA e non hanno alcun effetto sulla sintesi o sul metabolismo del GABA.10 Gabapentin e pregabalin agiscono sulla subunità alfa-2-delta-1 dei canali del calcio nel sistema nervoso centrale (SNC). Legandosi a questi canali del calcio, che si trovano sui neuroni presinaptici, riduce l’efflusso di calcio e alla fine riduce il rilascio di neurotrasmettitori eccitatori nella sinapsi., Questo spiega l’uso di gabapentinoidi nel bloccare il dolore nervoso e nel trattamento delle convulsioni. Le dosi terapeutiche di gabapentinoidi hanno un moderato aumento dose-dipendente delle concentrazioni extracellulari di GABA, motivo per cui alcuni individui sperimentano rilassamento ed euforia durante l’assunzione del farmaco.4

Ci sono differenze anche tra gabapentin e pregabalin. È stato trovato che Pregabalin ha un’affinità di legame molto più elevata per la subunità alfa-2-delta-1 rispetto al gabapentin, di circa sei volte.4 Inoltre, l’assorbimento differisce tra i due gabapentinoidi., Gabapentin è saturabile in termini di assorbimento, motivo per cui segue una farmacocinetica non lineare. Inoltre, ci sono due versioni a rilascio prolungato di gabapentin-Horizant e Gralise-che possono essere assunte solo una o due volte al giorno.Pregabalin, invece, segue una farmacocinetica lineare, il che significa che l ‘assorbimento aumenta proporzionalmente all’ aumentare della dose. La biodisponibilità di gabapentin è del 60% per una dose da 300 mg e del 35% per una dose da 1600 mg.1 In confronto, la biodisponibilità di pregabalin è del 90% indipendentemente dalla dose utilizzata.,2 Per il dolore neuropatico, il gabapentin viene solitamente iniziato a 300 mg somministrati per via orale tre volte al giorno.1 Questo può essere titolato fino a 600 mg somministrati per via orale tre volte al giorno se il dolore non è controllato a dosaggi più bassi. D’altra parte, pregabalin è solitamente iniziato con 50 mg somministrati per via orale tre volte al giorno; questa dose può essere titolata fino a 200 mg somministrati per via orale tre volte al giorno.,2

Potenziale di abuso
Perché, come possono essere abusati i gabapentinoidi

L’abuso di Gabapentin e pregabalin è stato osservato principalmente in pazienti con una storia di disturbo da uso di sostanze (SUD), in particolare in coloro che abusano di oppioidi.10 Effetti da abuso gabapentinoid possono includere euforia, dissociazione, rilassamento, sedazione, e talvolta effetti psichedelici., I gabapentinoidi sono comunemente abusati usando dosi supratherapeutiche in combinazione con alcol, cannabis, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), anfetamine, LSD, gamma-idrossibutirrato (GHB, o “ecstasy liquido”) ed eroina.13

L’abuso di gabapentinoid può anche essere usato per ridurre gli effetti del ritiro degli oppioidi e per potenziare gli alti indotti dagli oppioidi.”13 Si ipotizza che le proprietà” GABA-mimetiche” dei gabapentinoidi causino questi effetti a dosi ben superiori a quelle prescritte.,13 Un altro motivo per cui gabapentin, in particolare, può essere abusato è perché è relativamente facile ottenere grandi quantità inosservate; poiché il farmaco non è una sostanza controllata, non ha bisogno di essere segnalato a un programma di monitoraggio dei farmaci da prescrizione (PDMP) nella maggior parte degli stati negli Stati Uniti. Inoltre, i valori di strada di gabapentin e pregabalin sono piuttosto bassi, con gabapentin che corre intorno a capsule 1 per capsula da 100 mg e pregabalin intorno a 5 5 per capsula.14

I gabapentinoidi creano effettivamente dipendenza?,

Snellgrove, et al, ha condotto interviste faccia a faccia riguardanti l’uso di pregabalin in un reparto per la disintossicazione qualificata.15 Il team ha scoperto che il 7% dei soggetti (n = 253) aveva un tasso di prevalenza di 24 mesi di dipendenza da pregabalin. La dipendenza è stata definita come la percentuale di soggetti che avevano assunto pregabalin negli ultimi 24 mesi. Dei partecipanti totali, il 6% di coloro che hanno riportato l’uso di pregabalin ha anche soddisfatto i criteri di dipendenza del Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali (DSM-IV)., I criteri DSM-IV sono utilizzati per determinare l’abuso di sostanze o la dipendenza in base agli effetti comportamentali e fisiologici. Inclusi nei criteri di dipendenza sono: tolleranza al farmaco abusato, presenza di sintomi di astinenza e uso continuato nonostante la conoscenza delle conseguenze negative tra gli altri fattori. Tuttavia, tutti i pazienti sono risultati anche dipendenti da almeno un’altra sostanza, inclusi oppioidi o benzodiazepine. (Vedi anche: “Gabapentin e ideazione suicidaria”).

In una revisione sistematica di Bonnet, et al, sono stati valutati i sintomi di dipendenza.,16 Utilizzando i database elettronici PubMed e Scopus, i revisori hanno cercato articoli incentrati sui gabapentinoidi e sul loro rapporto con l’uso improprio, la dipendenza e il sovradosaggio. Hanno cercato articoli con una data di inizio di quando ogni farmaco è stato introdotto sul mercato (intorno al 1994 per gabapentin e intorno al 2005 per pregabalin) fino al 31 marzo 2017. Gli articoli sono stati inclusi nella revisione se hanno riportato un comportamento gratificante di gabapentinoidi, auto-somministrazione di gabapentinoidi, overdose e morte a causa di gabapentinoidi. Gli autori hanno cercato studi clinici e casi clinici.,

Complessivamente, 36 casi di gabapentin e 19 studi di pregabalin sono stati identificati e valutati sulla base dei criteri di dipendenza della Classificazione internazionale delle malattie (ICD-10). La sindrome da dipendenza è definita in ICD-10 in base agli effetti comportamentali, fisiologici e cognitivi. I ricercatori hanno scoperto che i sintomi di tolleranza e astinenza si sono verificati comunemente con gabapentin (75%, 27 su 36) e pregabalin (84%, 16 su 19). I sintomi da astinenza erano simili a quelli osservati per le benzodiazepine, tra cui convulsioni da astinenza, insonnia e ansia., I sintomi di dipendenza comportamentale sono stati misurati anche tra i due gabapentinoidi, che in genere includono brama, perdita di controllo e comportamento alla ricerca di droghe. La dipendenza comportamentale era più comune nel gruppo pregabalin (79%, 15 su 19) rispetto al gruppo gabapentin (8%, 3 su 36). Di tutti i casi di studio esaminati, sono stati osservati solo quattro pazienti che hanno mostrato sintomi di una dipendenza comportamentale senza una storia di dipendenza da un’altra sostanza secondo ICD-10. Pregabalin è stata la causa della dipendenza comportamentale in tutti e quattro questi casi., La revisione non ha trovato segnalazioni di chiunque cerchi un trattamento per l’abuso di gabapentinoid indicando che il fattore causale di abuso può essere più fortemente associato ad altri disturbi da uso di sostanze.

Quanto è pericoloso l’abuso di gabapentinoid?

Le overdose di gabapentinoid possono variare da presentare sintomi benigni a provocare la morte. Una recensione di Evoy, et al, ha osservato sei casi di sovradosaggio di pregabalin e 31 casi di sovradosaggio di gabapentin.,17 Un paziente che ha assunto un sovradosaggio di pregabalin e lamotrigina ha avuto convulsioni e ha ridotto la coscienza dopo aver assunto una dose di 11.500 mg di pregabalin; il paziente alla fine si è ripreso. Un altro paziente che ha assunto un’overdose di gabapentin (una dose di 91.000 mg) con co-ingestione di acido valproico e alcol ha manifestato sintomi di sonnolenza, vertigini e disturbi del linguaggio. Due casi di sovradosaggio di pregabalin hanno portato alla morte a causa di avvelenamento da pregabalin che coinvolge co-ingestanti., Nel primo caso, il paziente è stato trovato morto con livelli elevati di pregabalin (110 mg/L) oltre ai livelli terapeutici di oxazepam (0,30 mg/L) e temazepam (0,15 mg/L), tracce di quetiapina e levomepromazina e un livello alcolico dello 0,24%. Allo stesso modo, il secondo paziente è stato trovato con elevati livelli di pregabalin (48 mg/L), oltre a livelli terapeutici di buprenorfina (0.86 µg/L), norbuprenorphine (1.2 µg/L), temazepam (0,75 mg/L), nordazepam (0.63 mg/L), diazepam (0,17 mg/L), oxazepam (0,17 mg/L), e tracce di tetraidrocannabinolo.,

La principale causa di morte per entrambi i pazienti è stata elencata come tossicità di pregabalin, ma la dose assunta e la causa determinata del decesso non sono state riportate. Nel caso di gabapentin, due delle tre overdose fatali registrate erano dovute a gabapentin da solo. È stato riscontrato che uno di questi pazienti ha consumato fino a 15,6 grammi di gabapentin, mentre la quantità consumata dal secondo paziente era sconosciuta. Entrambi sono risultati non rispondenti a causa di compromissione cardiorespiratoria a causa della tossicità del gabapentin.,

Recenti normative sul Gabapentin

Come notato, il gabapentin, a differenza del pregabalin, non è attualmente considerato una sostanza controllata dal governo federale negli Stati Uniti. Tuttavia, alcuni stati hanno aggiunto una legislazione per limitarne l’uso improprio.5 Oltre a Kentucky e Tennessee riclassificando tutti i farmaci gabapentinoid come Schedule V sostanze controllate5, 6 Minnesota, Ohio, Virginia, Wyoming, West Virginia, Massachusetts, North Dakota, Nebraska, e New Jersey hanno aggiunto mandati che le prescrizioni gabapentin essere segnalati al loro PDMP stato.,5,18 New York ha proposto una legislazione simile, creando una classe Schedule VI per tali sostanze controllate.19 Ciò non limiterebbe la quantità di gabapentin che una farmacia può dispensare, ma piuttosto richiederebbe ai professionisti di segnalarlo al loro PDMP.

Takeaways chiave

L’abuso di gabapentinoid può aumentare come la prescrizione e l’uso di oppioidi diminuisce, ma la più grande preoccupazione può venire quando questi agenti sono combinati con altri farmaci prescritti o droghe illecite di strada. L’uso di gabapentinoidi è stato associato ad un’amplificazione di una sensazione “alta” quando usato in combinazione con oppioidi.,19 Pertanto, l’uso di gabapentinoidi in una popolazione che già riceve oppioidi può portare ad un maggiore rischio di abuso per entrambe le sostanze. Gabapentin e pregabalin possono essere usati in modo più sicuro come alternative dopo che un paziente è stato riabilitato dagli oppioidi o prima di iniziare a usarli in primo luogo. Poiché gabapentin ha un più alto potenziale di abuso in pazienti con una storia di SUD e pazienti che assumono contemporaneamente oppioidi, è prudente essere cauti quando si prescrive gabapentin o pregabalin in questa popolazione.,

Ci sono alcune precauzioni che gli operatori sanitari possono adottare per identificare possibili abusi. I prescrittori possono monitorare i pazienti per i cambiamenti di umore, le frequenti richieste di ricariche precoci e le richieste di aumenti rapidi delle dosi.4 Possono anche includere gabapentinoidi nel monitoraggio delle urine per accertare se il loro paziente sta effettivamente assumendo i farmaci prescritti. I farmacisti possono guardare per i pazienti che assumono dosi multiple e / o e ricevere prescrizioni da più prescrittori, e consigliare i pazienti., Un altro segno da guardare per è frequenti richieste di ricarica precoce e chiedendo di pagare di tasca invece di assicurazione di fatturazione. Riferire gabapentin ai programmi di monitoraggio dei farmaci da prescrizione può essere utile per identificare i pazienti che potrebbero abusare o deviare gabapentin. Aumentando la consapevolezza del potenziale di abuso e la segnalazione ai programmi di monitoraggio delle prescrizioni, gli operatori sanitari possono aiutare a prevenire e/o ridurre l’abuso complessivo di gabapentinoidi.

Vedi le avvertenze della FDA all’inizio del 2020 sui gabapentinoidi e sulla depressione respiratoria.,

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