17 Aug 2018

Dopo anni di attacchi e partenze, le immunoterapie anti-amiloidi stanno finalmente colpendo il loro obiettivo in modo efficace. Almeno quattro farmaci hanno ora dimostrato la capacità di eliminare le placche dal cervello: aducanumab, gantenerumab, LY3002813 di Lilly e BAN2401 (Jul 2018 conference news). Alla Conferenza internazionale dell’Associazione Alzheimer, tenutasi dal 22 al 26 luglio a Chicago, i ricercatori hanno presentato nuovi dati di gantenerumab e LY3002813, alias N3pG / donanemab., Ha concluso il caso che questi anticorpi possono assorbire l’amiloide cerebrale, portando molte persone con malattia di Alzheimer sintomatica precoce al di sotto della soglia di positività all’amiloide. A uno o due anni, questa autorizzazione ha richiesto molto tempo. Ma ancora: Gregory Klein di Roche ha affermato che due anni di trattamento con gantenerumab ad alte dosi ripristina essenzialmente la traiettoria di accumulo di amiloide di una persona. ” Stiamo arretrando l’orologio di 15 anni”, ha detto Klein al pubblico.

  • Dopo due anni, la metà dei pazienti con AD che assumono gantenerumab diventa amiloide-negativa.,
  • Un terzo sviluppa ARIA-E, di solito senza sintomi.
  • N3pG di Lilly, diretto contro il piroglutamato Aß, cancella le placche in sei mesi.

Per raggiungere questi tassi di clearance, i ricercatori hanno dovuto aumentare notevolmente la dose di anticorpi, in molti casi quadruplicando le quantità utilizzate in precedenti studi infruttuosi. Lo stesso è stato fatto per due anticorpi anti-amiloide aggiuntivi che non hanno riportato la rimozione dell’amiloide all’AAIC., La dose di Crenezumab è stata aumentata a metà del flusso nello studio colombiano ADAD ed è elevata nel programma CREAD Phase 3 in corso in CARICO; la dose di solanezumab è stata aumentata in DIAN e A4, due studi di prevenzione secondaria in corso (notizie Jun 2017).

Queste alte dosi comportano un rischio maggiore di reazioni nel sito di infusione e di ARIA-E, la comparsa di vasi sanguigni che perdono causando edema nel cervello. A Chicago, gli scienziati hanno sostenuto che questi effetti collaterali sono gestibili con un attento monitoraggio dei pazienti. Inoltre, ARIA-E può essere ridotto gradualmente titolando la dose di anticorpi, hanno detto.,

Altri ricercatori hanno trovato i dati incoraggianti. ” È impressionante che ora ci siano quattro farmaci in grado di rimuovere le placche amiloidi dal cervello”, ha scritto Randall Bateman della Washington University, St. Louis, ad Alzforum. Tuttavia, i medici hanno notato che la giuria è ancora fuori su quanto questo aiuterà i pazienti AD. ” Molti degli anticorpi stanno guardando bene a rimuovere l’amiloide, ma l’efficacia clinica deve ancora essere dimostrata”, ha detto Ron Petersen della Mayo Clinic di Rochester, nel Minnesota.

Fuga di cervelli.,

Scansioni con amiloide di tre pazienti trattati con gantenerumab al basale (riga superiore), un anno (al centro) e due anni (inferiore). Riduzione mostrata nei centiloidi.

In precedenza, alla conferenza CTAD 2017, gli scienziati di Roche hanno presentato i dati di gantenerumab da sei a nove mesi provenienti da estensioni in aperto in corso di due studi di fase 3., I partecipanti sono stati titolati da 105 o 225 mg di gantenerumab sottocutaneo a 1.200 mg, e dopo nove mesi, la loro amiloide si era ritirata del 15%, con un terzo dei partecipanti che si immergeva sotto la soglia di positività amiloide a livello cerebrale (Dic 2017 conference news).

A Chicago, Klein ha aggiunto i dati dei timepoint di uno e due anni. I ricercatori hanno trasformato i dati SUVR PET alla scala centiloide, a seguito di una nuova convenzione che facilita i confronti tra i dati ottenuti con diversi traccianti (notizie della conferenza di febbraio 2013; Notizie di novembre 2014)., Al marchio di un anno, i partecipanti 61 avevano scansioni PET amiloidi; 43 di loro avevano ricevuto almeno sei dosi di 900 o 1,200 mg. Nel complesso, la loro riduzione dell’amiloide era ancora simile a quella a nove mesi, ha mostrato Klein. I 15 partecipanti dell’estensione Scarlet RoAD hanno dentellato gocce di 24 centiloidi a nove mesi e 29 a un anno. I 46 partecipanti di Marguerite RoAD sono rimasti fermi a circa 45 centiloidi di riduzione in entrambi i timepoint. (Perché la differenza? Scarlet RoAD ha registrato un AD prodromico al basale rispetto a un AD da lieve a moderato per Marguerite RoAD., Il primo aveva meno amiloide al basale e aveva ricevuto meno dosi elevate di gantenerumab entro un anno, ha spiegato Klein.)

Da due anni, tuttavia, le cose sono cambiate drasticamente. I 28 partecipanti sottoposti a PET in questo momentopunto in media avevano ricevuto da 18 a 20 dosi di 900 mg o superiore. I partecipanti Scarlet RoAD hanno perso 46 centiloidi di amiloide, mentre i partecipanti Marguerite RoAD che avevano iniziato il placebo e sono passati a gantenerumab hanno perso un enorme 78 centiloidi., I partecipanti in precedenza nel braccio attivo di Marguerite RoAD hanno visto le loro scansioni ridursi di 48, perché questo gruppo aveva poco amiloide da perdere, ha osservato Klein. Adam Fleisher di Lilly ha confermato che anche con il nuovo anticorpo della sua azienda, maggiore è il SUVR di base di una persona, maggiore è la riduzione dell’amiloide che tendevano a postare (vedi sotto).

Per tutti i gruppi, il centiloide basale era in media 80 e la riduzione dopo due anni era 59. Un centiloide di 24, corrispondente a un SUVR di 1,4, è la soglia per la positività amiloide su queste scansioni florbetapir, Klein ha detto., Con il marchio di due anni, metà della coorte era scesa al di sotto di esso, e il resto era su una traiettoria verso il pavimento amiloide di negativo 50 centiloidi, Klein ha detto. L’amiloide è diminuito più velocemente nelle persone con carichi pesanti e più lentamente mentre le persone si avvicinavano al pavimento, ha aggiunto.

Ma questo aiuterà le persone con la loro cognizione e funzione? ” Siamo abbastanza ottimisti sul fatto che queste grandi riduzioni corrisponderanno a un beneficio clinico”, ha detto Klein.

E quanto sono sicure queste alte dosi?, A Chicago, Danielle Abi-Saab di Roche ha presentato i risultati sulla sicurezza dell’estensione Marguerite RoAD di 219 partecipanti e Mirjana Andjelkovic dell’estensione Scarlet RoAD, con 154 partecipanti. In entrambi, le dosi più elevate hanno portato più ARIA-E. Un terzo dei partecipanti all’estensione della strada Marguerite lo ha sviluppato, rispetto al 12% nello studio originale. Nell’estensione Scarlet RoAD, era 28 per cento. I vettori APOE4 hanno avuto i tassi più alti, superando al 38 per cento nell’estensione Marguerite RoAD., Senza titolazione, la percentuale di 58 dei portatori di APOE4 si sarebbe aspettata di sviluppare ARIA-E a queste dosi, ha osservato Abi-Saab, suggerendo che la titolazione ha funzionato per ridurre l’incidenza.

La maggior parte delle istanze di ARIA-E erano rilevabili solo su scansioni MRI. Detto questo, un quarto dei partecipanti con ARIA-E in entrambe le coorte ha riportato sintomi, in genere mal di testa. Quattro partecipanti alla Marguerite RoAD extension, e tre a Scarlet RoAD, hanno avuto reazioni più gravi, tra cui convulsioni, confusione, ictus ischemico e sintomi neurologici su un lato del loro corpo., Dopo aver interrotto la droga, tutte queste condizioni chiarite, hanno detto gli oratori. Tutti con ARIA-E avevano una risonanza magnetica al mese e, in media, ARIA-E si risolveva completamente in tre mesi. La maggior parte dei partecipanti con ARIA-E sono stati in grado di continuare nello studio.

<a name=”instances”></a > I ricercatori hanno visto meno istanze di ARIA-H, o microemorragie. Questi si sono verificati in 9 per cento di Marguerite strada, e 6.5 per cento dei partecipanti Scarlet Road extension., Il protocollo ha costretto la fine del trattamento nella maggior parte di questi partecipanti.

In entrambi gli studi, circa un terzo dei partecipanti ha sviluppato eruzioni cutanee nel sito di infusione. Questi erano tipicamente lievi, anche se una persona ha abbandonato a causa di questa reazione.

Ad alte dosi di gantenerumab, la sicurezza rimane favorevole e gli eventi ARIA sono gestibili, hanno concluso i relatori. I dati di questi studi di estensione sono stati utilizzati per progettare gli studi di fase 3 GRADUATE 1 e 2 di gantenerumab per via sottocutanea titolati fino a dosi elevate. Entrambe le prove hanno iniziato a iscriversi.,

L’anticorpo anti-piroglutamato Aß di Lilly rimuove rapidamente la placca

Rimozione rapida.

Scansioni amiloidi da tre pazienti che assumono N3pG. Linea di base (riga superiore), tre mesi (al centro) e sei mesi (in basso). Letture fornite in SUVR / centiloidi; i numeri rossi sono al di sotto del limite per la positività.

I risultati per N3pG di Eli Lilly sono simili. Questo anticorpo più recente mira a una forma piroglutammata di Aß che è particolarmente soggetta ad aggregarsi e si trova principalmente nelle placche., Come con altri anticorpi, il dosaggio iniziale di Lilly si è rivelato troppo timido. Nella fase 1, solo la dose più alta utilizzata, 10 mg / kg, ha prodotto un’esposizione cerebrale significativa. A questa dose, l’amiloide cerebrale è sceso di circa 44 centiloidi, con quasi nessuna ARIA. Ma c’era un problema. La maggior parte dei partecipanti ha prodotto anticorpi anti-droga e sei di 37 hanno avuto una reazione di infusione (Aug 2016 conference news).

Ciò ha spinto Lilly ad esplorare la sicurezza e l’immunogenicità di dosi più elevate e, a Chicago, Fleisher ha presentato i dati provvisori di questo studio di fase 1b in corso., Il 58 i partecipanti hanno prodromico a moderata AD, e vanno intorno 73 anni con un punteggio MMSE di 21. Circa tre quarti portano un allele APOE4 e il loro centiloide basale medio era 104.

Lo studio esamina tre regimi di dosaggio. In uno, i partecipanti ricevono una singola dose di 10, 20 o 40 mg/kg. Nel secondo, ottengono 10 mg / kg a settimane alterne per 24 settimane. Il terzo è un programma di dosaggio cronico di 10 o 20 mg / kg ogni mese per 16 mesi, o fino a quando la scansione amiloide del partecipante diventa negativa., Ogni schema di dosaggio comprende da nove a 12 partecipanti randomizzati 3: 1 al farmaco o al placebo, ad eccezione della dose singola da 40 mg / kg, che ha solo due partecipanti. Oltre alla valutazione regolare per gli anticorpi anti-droga, le scansioni amiloidi e MRI avvengono trimestralmente e test cognitivi ogni sei mesi.

Fleisher ha riferito al pubblico AAIC che il carico della placca scende dopo anche una singola dose dell’anticorpo e si stabilizza al nuovo livello durante il follow-up. Dosi più elevate hanno un effetto di riduzione maggiore, con il più alto finora essendo un calo medio di 70 centiloidi con sei mesi di 20 mg / kg., In questo gruppo di dose più alta, tre dei sei pazienti sono diventati amiloide-negativi finora, Fleisher ha detto. Ha aggiunto che non tutti hanno risposto alla dose cronica di 10 mg/kg, ma tutti hanno risposto a 20 mg / kg.

Ahimè, Lilly ha visto anche più ARIA a dosi più elevate. Circa un quarto dei partecipanti al dosaggio ha sviluppato ARIA-E. Due persone hanno riportato sintomi come mal di testa, confusione e sonnolenza, che sono andati via dopo l’interruzione del dosaggio. In contrasto con il primo studio, solo un partecipante ha manifestato un’eruzione cutanea nel sito di infusione e solo alla prima dose., Come prima, tuttavia, quasi tutti i pazienti hanno prodotto anticorpi anti-farmaco. Questi non hanno causato effetti collaterali apparenti finora. Non hanno influenzato l’efficacia di Np3G, neanche, tranne che in un paziente le cui cellule B hanno pompato enormi quantità di anticorpi, più di 100.000 per molecola di farmaco. I ricercatori hanno interrotto il trattamento in questo partecipante, così come in un altro con una microemorragia e in 11 con ARIA-E. Lilly sta monitorando da vicino tutti i partecipanti per 18 mesi.,

Mentre questo studio è in corso, Lilly ha avanzato l’N3pG alla fase 2, dove viene testato in combinazione con l’inibitore LY3202626 del BACE di Lilly. Soprannominato TRAILBLAZER, questo studio è il primo a testare una combinazione di terapie che modificano la malattia per l’AD, Michael Irizarry di Lilly ha detto ad AAIC. Il trial è attualmente in fase di iscrizione, prendendo di mira i partecipanti 375 con ANNUNCIO sintomatico precoce. Saranno divisi equamente tra tre braccia. Un braccio riceverà placebo, un altro N3pG e il terzo sia N3pG che l’inibitore BACE., L’endpoint primario sarà l’integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale (iADRS) sviluppato da Lilly, con ADAS-Cog, CDR, MMSE e ADCS iADL come risultati secondari. I ricercatori esamineranno anche la risonanza magnetica volumetrica, l’amiloide PET e il tau PET, nonché la sicurezza e la tollerabilità.

In particolare, lo studio iscriverà solo le persone il cui accumulo di groviglio neurofibrillare rientra in un intervallo da basso a medio definito come un SUVR da 1,15 a 1,36 da flortaucipir PET., Questo perché le persone con meno tau rispetto al taglio inferiore mostrano un piccolo declino cognitivo in uno o due anni, mentre le persone con più tau rispetto al taglio superiore potrebbero essere in una fase troppo avanzata per beneficiare ancora di un trattamento anti-amiloide. La stratificazione dei partecipanti a precedenti studi con il loro segnale tau PET ha mostrato una stretta corrispondenza tra la patologia tau al basale e il successivo tasso di declino cognitivo, ha osservato Irizarry.- Madolyn Bowman Rogers.,itations

  1. Gantenerumab
  2. Donanemab
  3. LY3202626

Altre Citazioni

  1. N3pG

Esterni Citazioni

  1. LAUREA 1
  2. 2
  3. TRAILBLAZER

bibliografia

News

  1. Target: Crenezumab Riduce Aß Oligomeri CSF 31 Luglio 2018
  2. ApoE Umana Anticorpo Colpi di Mouse Amiloide in Boccio, 5 Apr 2018
  3. Fine della SPEDIZIONE: Solanezumab Risultati Pubblicato il 24 gennaio 2018
  4. Anti-Amiloide Droga Pipeline Non Mostra alcun Segno di Asciugatura Fino al 12 Maggio 2017