Discussione
Abbiamo riportato un caso di ipofosfatemia sintomatica che si verifica entro una settimana dopo che il paziente ha ricevuto 519 mg di carbossimaltosio ferrico per via endovenosa (Ferinject®) per grave carenza di ferro. Il FEPO4 molto elevato ha indicato che l’ipofosfatemia è il risultato di un significativo spreco di fosfato renale, secondario all’infusione di ferro. La funzionalità renale, il metabolismo del fosfato e del calcio erano normali prima dell’infusione di ferro., Sfortunatamente, il paziente non poteva tollerare integratori di fosfato per via orale, quindi richiedeva frequenti sostituzioni di fosfato per via endovenosa.
È stata riportata ipofosfatemia secondaria a ferro per via endovenosa (in particolare carbossimaltosio ferrico), ma generalmente si ritiene che questa sia sia asintomatica che transitoria. Tuttavia, recenti rapporti hanno notato che questo effetto collaterale non è asintomatico e transitorio come si pensava in precedenza (3, 4, 5). La prevalenza di ipofosfatemia dopo terapia con ferro per via endovenosa ad alte dosi non è facile da accertare., Uno studio ha riportato che il 51% dei pazienti che hanno ricevuto un’infusione di carbossimaltosio ferrico ha sviluppato ipofosfatemia, la gravità dell’ipofosfatemia è correlata alla dose somministrata e la durata media dell’ipofosfatemia è stata di 6 mesi (6). Il sintomo principale in questo gruppo di pazienti era la stanchezza.
Nonostante diversi casi riportati in letteratura e il fatto che questo effetto indesiderato sia comune, i pazienti non vengono regolarmente avvertiti di questo evento avverso potenzialmente pericoloso per la vita prima di sottoporsi all’infusione di ferro., La segnalazione di eventuali effetti indesiderati dei medicinali a un organismo designato, anche se precedentemente noto, è importante affinché l’Agenzia di regolamentazione dei medicinali e dei prodotti sanitari (MHRA) o il suo equivalente possa agire, se necessario, per garantire che i medicinali siano utilizzati in modo da ridurre al minimo i rischi e massimizzare i benefici per il paziente (7). Questo incidente è stato segnalato in modo appropriato.
Il meccanismo con cui il ferro per via endovenosa aumenta i livelli sierici di FGF23 non è ancora completamente compreso. Sono stati implicati un aumento della produzione e una riduzione del degrado attraverso vari processi (8)., Le porzioni di carboidrati in alcune delle preparazioni di ferro (ad esempio, carbossimaltosio in Ferinject®) sono state implicate nell’alterazione della proteina FGF23 e quindi nell’inibizione della sua degradazione (8). Sono disponibili diverse formulazioni di ferro per via endovenosa e non tutte causano ipofosfatemia. Tuttavia, il carbossimaltosio ferrico è risultato più stabile, ha avuto un migliore profilo di effetti collaterali, ha causato meno reazioni anafilattiche ed è risultato essere ben tollerato rispetto ad altre formulazioni. Inoltre, il carbossimaltosio ferrico è stato inizialmente sviluppato per infusione rapida, singola e ad alte dosi (9)., Sono stati sviluppati preparati più recenti, ad esempio molecole di ferro superparamagnetiche contenute all’interno di nuclei di carboidrati semisintetici, che hanno dimostrato di mostrare meno ipersensibilità, meno anafilassi e raramente causano ipofosfatemia rispetto ad altri preparati di ferro (10). È importante notare che molte reazioni al ferro per via endovenosa sono erroneamente etichettate come anafilassi, che è una reazione allergica potenzialmente pericolosa per la vita che di solito si sviluppa rapidamente e può causare la morte a causa di collasso circolatorio o broncospasmo e richiede un trattamento immediato., Molte di queste reazioni sono reazioni di ipersensibilità lievi e autolimitanti (11).
Il paziente in questo caso clinico ha avuto solo 519 mg di ferro per via endovenosa, che hanno provocato sia ipofosfatemia sintomatica che grave entro una settimana. Casi precedenti hanno riportato ipofosfatemia dopo somministrazione di dosi più elevate (1000-3000 mg) di ferro per via endovenosa (3, 4, 5, 6)., Disturbi preesistenti nell’omeostasi del fosfato, inclusi bassi livelli di vitamina D, fosfato e calcio, sono stati suggeriti come fattori di rischio per lo sviluppo di ipofosfatemia clinicamente significativa dopo somministrazione endovenosa di carbossimaltosio ferrico(3, 4, 5, 6). Pertanto, nei pazienti ad alto rischio deve essere presa in considerazione la misurazione di questi livelli prima di un’infusione di ferro e la ripetizione dei livelli sierici di fosfato una settimana dopo l’infusione. Tuttavia, il nostro paziente non aveva nessuno di questi fattori di rischio suggeriti (ad esempio, carenza di vitamina D preesistente, bassi livelli di calcio o bassi livelli di fosfato)., Anche i livelli di vitamina D e calcio del paziente erano normali dopo l’infusione di ferro, ma abbiamo comunque prescritto calcitriolo sperando che contribuisca ad aumentare l’assorbimento del fosfato intestinale e migliorare i livelli di fosfato sierico. Sono necessari ulteriori studi per valutare questi fattori di rischio suggeriti. Questo caso è stato anche impegnativo in quanto il paziente non poteva tollerare le solite compresse di fosfato effervescenti ed era quasi in grado di tollerare lo sciroppo su misura. Questo paziente è sempre stato sintomatico una volta che i livelli sierici di fosfato sono scesi al di sotto di 0.,6 mmol / L e ha richiesto dosi multiple di fosfato per via endovenosa per tenere il passo con lo spreco renale.
Un’altra caratteristica comune a tutte le segnalazioni di casi e serie di casi è il fatto che i livelli sierici di ferritina erano tutti nell’intervallo soprafisiologico per una certa durata dopo le infusioni di ferro prima di cadere nell’intervallo normale(3, 4, 5, 6)., Si potrebbe ipotizzare che i livelli di ferritina sierica soprafisiologica potrebbero essere un possibile “co-fattore infiammatorio o co-colpevole” che disturba il metabolismo di FGF23 e se la dose dell’infusione di ferro debba essere modificata per non produrre l’aumento soprafisiologico iniziale.
In conclusione, molto resta da capire sul meccanismo, sulla prevalenza e sui fattori di rischio per lo sviluppo di ipofosfatemia dopo terapia con ferro per via endovenosa., Questo caso illustra la potenziale gravità di questa reazione avversa e la necessità per i medici prescrittori di essere consapevoli di questa potenziale e occasionalmente grave complicanza e la potenziale necessità di monitorare i livelli di vitamina D, fosfato, calcio e ormone paratiroideo prima del trattamento e i livelli di fosfato sierico dopo il trattamento in pazienti che possono essere sensibili. Ulteriori ricerche su questo fenomeno sono necessarie per determinare la vera prevalenza, il meccanismo e i fattori di rischio per l’ipofosfatemia indotta da ferro per via endovenosa.,
Prospettiva del paziente
Ero molto angosciato dal fatto che non ero a conoscenza di questo grave effetto collaterale della terapia con ferro per via endovenosa. Non mi è stato detto cosa aspettarmi. Certamente non mi aspettavo di finire in ospedale per 4 settimane dopo, il che è stato angosciante sia per me che per la famiglia.
Ho anche scoperto che non molti operatori sanitari sapevano di questo effetto collaterale: ho ottenuto la maggior parte delle informazioni dalla ricerca sul sito web di Google. La parte spaventosa stava leggendo che la condizione poteva durare a lungo., Ciò che ha peggiorato le cose è stato il fatto che non potevo tollerare le compresse di fosfato Sandoz, quindi ho dovuto continuare ad avere il fosfato attraverso una flebo endovenosa.
Il mio team sanitario ha letto l’argomento e mi ha tenuto aggiornato per tutta la mia ammissione e sono stati finalmente in grado di ottenere una formulazione di sciroppo per me alla fine. Lo sciroppo ha ancora dato i miei sintomi di indigestione.
Gli operatori sanitari devono essere resi più consapevoli di questo problema e avere un piano in atto nel caso in cui ciò accada ad altre persone., Introduzione di un test pre-screening per determinare la probabilità di ipofosfatemia, ad esempio i livelli di fosfato e vitamina D e i livelli di fosfato post-screening. Altre formulazioni di ferro devono essere prodotte.
Certamente non avrò più infusioni di ferro in futuro.