DISCUSSIONE
La marcata variabilità nel decorso clinico e nella sintomatologia della depressione suggerisce che questa sindrome può derivare da eziologie eterogenee. Questa osservazione ha motivato una letteratura in espansione di studi che utilizzano analisi basate sui dati per identificare i sottotipi di depressione dai profili dei sintomi comportamentali (ad esempio, vedere (7, 8, 24)., Tuttavia, ci sono attualmente pochi esempi di risposte neurali differenziali tra sottogruppi di pazienti depressi definiti a priori dai loro sintomi comportamentali (ma vedi (20, 21)). Gli aumenti e le diminuzioni legati alla depressione nell’appetito e nel peso sono stati a lungo codificati come marcatori diagnostici antipodali nel Manuale diagnostico e statistico (ad esempio, DSM-5)., Tuttavia, mentre i cambiamenti dell’appetito sono stati a lungo riconosciuti come caratteristiche diagnostiche comuni della depressione, e più recentemente come alcuni dei sintomi depressivi più discriminanti nelle analisi di classe latente dei sottotipi depressivi (6-8), non esistono dati sull’attività cerebrale differenziale tra soggetti depressi che presentano un aumento rispetto a una diminuzione degli appetiti. Il presente studio ha quindi studiato se gli aumenti e le diminuzioni dell’appetito legati alla depressione siano associati all’attività neurale differenziale in risposta agli stimoli alimentari.,
All’interno delle regioni implicate nelle risposte neurotipiche agli stimoli alimentari (come definito dalle regioni che rispondono al cibo mappate in soggetti di controllo sani), il gruppo di aumento dell’appetito depresso ha mostrato risposte maggiori alle immagini alimentari rispetto al gruppo di diminuzione dell’appetito depresso nella corteccia orbitofrontale sinistra e nell’insula bilaterale., In altre aree, i soggetti depressi con aumento dell’appetito hanno anche mostrato un’attività elevata rispetto ai controlli sani e ai soggetti depressi con diminuzione dell’appetito nello striato ventrale, nel putamen, nel pallido ventrale e in ulteriori regioni della corteccia orbitofrontale. Inaspettatamente, non abbiamo osservato differenze nell’attività emodinamica tra la diminuzione dell’appetito depresso e soggetti di controllo sani in queste regioni., Piuttosto, il gruppo di diminuzione dell’appetito depresso ha mostrato una ridotta attività rispetto al gruppo di aumento dell’appetito depresso nell’insula anteriore e media bilaterale. Gli effetti più importanti sono stati localizzati bilateralmente nell’insula media, dove il gruppo di riduzione dell’appetito depresso ha mostrato un’attività significativamente inferiore rispetto a entrambi i gruppi di controllo di aumento dell’appetito depresso e sani, nessuno dei quali differiva l’uno dall’altro.,
Coerentemente con i nostri risultati di una maggiore attività nel gruppo di aumento dell’appetito depresso, la letteratura neuroscientifica dimostra che la corteccia orbitofrontale, lo striato ventrale e il pallido ventrale contribuiscono a vari aspetti dell’elaborazione della ricompensa, inclusa la valutazione dello stimolo, la motivazione e l’esperienza edonica(11, 15, 17, 25, 26). Ciascuna di queste regioni è stata precedentemente implicata sia nelle risposte appetitive agli stimoli alimentari che nella fisiopatologia della depressione., Ad esempio, una grande letteratura di ricerca sui primati umani e non umani dimostra che la corteccia orbitofrontale codifica dinamicamente il valore degli stimoli rispetto ai bisogni omeostatici di un individuo (per le recensioni, vedere (25, 26)). Questo può essere visto sia negli studi sulla scimmia che sull’uomo sulla sazietà specifica dello stimolo, dove l’attività della corteccia orbitofrontale è potenziata per stimoli che sono nuovi e/o soddisfano bisogni omeostatici immediati, ma diminuisce man mano che lo stimolo viene ripetutamente presentato e il bisogno fisiologico è ridotto (27)., Recenti prove di neuroimaging umano dimostrano che la corteccia orbitofrontale anteriore può essere particolarmente sensibile ai rinforzi secondari, mentre la corteccia orbitofrontale posteriore può essere specifica per i rinforzi primari (28). Nel presente studio, le fotografie (rinforzi secondari) del cibo (un rinforzo primario) hanno suscitato iperattivazione nel gruppo dell’appetito aumentato depresso in regioni corrispondenti approssimativamente all’area 11 di Brodmann (corteccia orbitofrontale anteriore) e all’area 13 di Brodmann (corteccia orbitofrontale posteriore)., Ciò suggerisce che i soggetti depressi con aumento dell’appetito sono eccessivamente reattivi sia ai segnali alimentari che alla ricezione del cibo, una possibilità che richiede ulteriori ricerche. È importante sottolineare che la corteccia orbitofrontale è stata spesso implicata nel disturbo depressivo maggiore, poiché i pazienti depressi presentano un volume e un flusso sanguigno della corteccia orbitofrontale anormali e le lesioni della corteccia orbitofrontale aumentano il rischio di sviluppare depressione (29, 30)., Queste differenze neuroanatomiche e funzionali nella depressione possono essere associate ad anomalie istologiche, che sono state dimostrate da studi neuropatologici postmortem della corteccia orbitofrontale in campioni depressi (31, 32). Allo stesso modo, sia l’apprendimento anormale della ricompensa che l’anedonia nella depressione sono associati all’attività attenuata e al legame della dopamina nello striato ventrale (18), una regione nota per essere alla base sia della motivazione alimentare (cioè “volere”) che della percezione edonica (“gradimento”) (11)., Infine, recenti prove di elettrofisiologia dei roditori e neuroimaging umano dimostrano che il pallidum ventrale è una componente chiave sia nell’esperienza che nell’anticipazione dell’edonica alimentare (15) ed è implicato nella depressione (33) (vedere materiali supplementari per una discussione della relazione tra i risultati nel presente studio e le valutazioni cliniche dei soggetti di anedonia).,
L’insula anteriore mostrava uno schema in cui il gruppo depresso con aumento dell’appetito mostrava un’attività significativamente maggiore ai quadri alimentari rispetto al gruppo con diminuzione dell’appetito, mentre la risposta emodinamica del gruppo sano era intermedia tra i due gruppi depressi (Figura 3). Questo modello può in teoria riflettere il ruolo dell’insula anteriore come centro per integrare l’attività all’interno della ricompensa e dei circuiti interocettivi., Questo account sembra coerente con la connettività funzionale dell’insula anteriore a più reti intrinseche nel cervello, incluse le regioni di ricompensa e interocettive (34). Come tale, il modello dei risultati nell’insula anteriore è generalmente coerente con precedenti prove sperimentali di alterata attività dell’insula anteriore nella depressione., Ad esempio, entrambi gli adolescenti mai depressi ad alto rischio familiare di depressione e gli adulti attualmente rimessi con una storia di disturbo depressivo maggiore hanno mostrato un’attività più debole nell’insula anteriore e nella corteccia orbitofrontale posteriore alla vista e al gusto del cioccolato (35, 36)., Allo stesso modo, l’insula anteriore è emersa come un candidato promettente per un biomarcatore di imaging della risposta al trattamento nella depressione, con ipometabolismo in questa regione associato alla reattività alla terapia cognitivo-comportamentale e ipermetabolismo associato alla reattività alla farmacoterapia con escitalopram (20, 21)., Nel presente set di dati troviamo anche che l’attività in questa regione differenzia sottogruppi di pazienti depressi definiti in base a un fenotipo comportamentale (vedi Supplemento per la discussione di questi risultati in relazione agli specificatori malinconici e atipici per il disturbo depressivo maggiore).
In contrasto sia con i controlli sani che con i partecipanti con aumenti dell’appetito correlati alla depressione, i soggetti con diminuzioni dell’appetito correlate alla depressione hanno mostrato un’attività anormale nella corteccia interocettiva., Le differenze più pronunciate sono state osservate bilateralmente nella mid-insula dorsale, vicino alla posizione che si pensa sia la corteccia gustativa primaria nell’uomo (37) e dove le proiezioni afferenti del nervo vagale dai visceri prima sinapsi nella corteccia tramite connessioni nel tronco cerebrale e nel talamo (38). Il mid-insula è stato ripetutamente dimostrato di svolgere un ruolo nell’interocezione (cioè, un termine che si riferisce ampiamente alla percezione e all’integrazione di segnali autonomici, umorali e immunitari relativi allo stato omeostatico)., È interessante notare che la stessa regione dell’insula dorsale media osservata qui ha anche mostrato risposte specifiche di categoria omeostaticamente sensibili alle immagini alimentari in uno studio precedente (16). In particolare, questa regione ha mostrato forti risposte alle immagini alimentari quando i livelli di glucosio periferico circolanti erano bassi, ma risposte deboli quando i livelli di glucosio erano alti. Questa scoperta implica la metà dell’insula sia nell’interocezione che nel monitoraggio del fabbisogno energetico omeostatico del corpo., Questi collegamenti per la funzione normativa della dorsale medio-insula, se presi insieme, i risultati osservati qui nel depresso soggetti con alterata appetito, accordo bene con i rapporti più recenti dimostrano che la depressione è associata sia alterato interoceptive attività dorsale medio-insula e anormale connettività funzionale tra la regione e le altre regioni implicati nella fisiopatologia della depressione (ad esempio, l’amigdala) (39)., Poiché la maggior parte dei segnali interocettivi viscerali raggiunge il cervello attraverso il nervo vago, questi risultati appaiono anche coerenti con l’evidenza di alterata funzione vagale nella depressione e l’efficacia della stimolazione del nervo vagale per il trattamento del disturbo depressivo maggiore (40). L’accumulo di prove che l’interocezione è compromessa in alcuni pazienti depressi ha portato a recenti resoconti teorici che indicano il suo ruolo di contributore centrale nella depressione e nell’ansia (41, 42)., Sono necessarie ricerche future per esaminare la funzione vagale endocrina e periferica nella depressione con perdita di appetito, nonché valutare questi soggetti per l’elaborazione interocettiva alterata dei segnali omeostatici. Questa regione interocettiva è anche sensibile alla somatosensazione orale (43) e supporta la sovrapposizione di rappresentazioni gustativo-interocettive (44). Inoltre, un modello simile di attività tra i gruppi è stato osservato nell’insula anteriore caudale, vicino a una regione implicata sia nella rappresentazione del gusto che nell’integrazione olfattivo-gustativa multimodale (45, 46).,
È importante sottolineare che l’attività della mid-insula dorsale non è stata implicata solo nella depressione con perdita di appetito. Rispetto agli altri due gruppi, i soggetti depressi con aumento dell’appetito hanno dedotto che gli alimenti raffigurati nelle fotografie sarebbero stati più piacevoli da mangiare, e l’attività dell’insula dorsale mediana sinistra e destra alle immagini alimentari nei soggetti depressi con aumento dell’appetito era correlata negativamente con queste valutazioni di piacevolezza del cibo (Figura 4)., Questa associazione negativa suggerisce l’interessante possibilità che i segnali interocettivi sullo stato del corpo rappresentato dall’aumento dell’attività dell’insula media possano fungere da freno all’anticipazione del cibo in quelli con segnali di ricompensa alimentare iperattiva (cioè, il gruppo di appetito aumentato depresso nel presente studio).
I risultati qui suggeriscono che se, a causa della patologia insula, le rappresentazioni interocettive sono aberranti, un individuo depresso potrebbe non riuscire a fare previsioni interocettive appropriate sulle conseguenze omeostatiche degli stimoli incontrati (ad es.,, sightortaste of food), con conseguente selezione di comportamenti che non mantengono l’equilibrio omeostatico (cioè l’aumento o la diminuzione del consumo). Questi conti prevederebbero quindi che la perdita di appetito correlata alla depressione deriva da una mancata integrazione di segnali interocettivi viscerali afferenti sullo stato del corpo con segnali alimentari esterni., Al contrario, gli aumenti dell’appetito legati alla depressione possono derivare da una disregolazione dell’equilibrio tra una maggiore attività del circuito di ricompensa (osservata anche nel presente studio) e inferenze interocettive nell’insula sulle conseguenze omeostatiche degli alimenti percepiti.
Un’ipotesi implicita in questa ipotesi di disregolazione della ricompensa-interocezione è l’idea che una o più regioni del cervello integrino sia la ricompensa che le informazioni interocettive. Sulla base dei risultati sia del presente studio che della ricerca precedente, la corteccia prefrontale mediale ventrale sembrerebbe essere un buon candidato., Entrambe le regioni del seme dorsale mid-insula sinistra e destra hanno mostrato connettività funzionale alla corteccia prefrontale mediale ventrale che è stata positivamente correlata con la piacevolezza alimentare dedotta. Così gli individui con la più forte connettività funzionale tra la corteccia prefrontale mediale ventrale e l’insula media tendevano a riferire che gli alimenti raffigurati nelle fotografie sarebbero stati più piacevoli da mangiare, suggerendo che l’attività integrata delle due regioni influenza i giudizi alimentari., Inoltre, la regione della corteccia prefrontale mediale ventrale osservata qui ha una forte connettività anatomica allo striato ventrale (47) (che ha anche mostrato una connettività funzionale mid-insula destra correlata con valutazioni di piacevolezza) ed è stata implicata nell’integrazione di informazioni edoniche e non edoniche nel calcolo del valore alimentare (48).
Alcuni punti di forza e le limitazioni del progetto studio merito commento., Sebbene le dimensioni del campione fossero relativamente basse, diminuendo così la probabilità di rilevare differenze di gruppo meno robuste, i gruppi depressi erano composti da partecipanti non medicati e i sottogruppi depressi di interesse non differivano su BMI, valutazioni di gravità della depressione o valutazioni di ansia., Inoltre, non differivano sulla scala del piacere Snaith-Hamilton una volta rimossi gli articoli relativi al cibo, indicando che il gruppo di aumento dell’appetito depresso era similmente anedonico come il gruppo di diminuzione dell’appetito depresso (vedere Materiali supplementari per i risultati dopo il controllo per la gravità della depressione, la gravità dell’ansia e l’anedonia). Una limitazione, tuttavia, era che i gruppi sono stati definiti sulla base di cambiamenti di appetito auto-riportati, senza corroborare la prova del cambiamento di peso associato., Un importante passo successivo è esaminare se e come questi cambiamenti di appetito si traducono in un comportamento alimentare alterato di per sé. In relazione, sulla base dell’indice di massa corporea medio del gruppo depresso in diminuzione dell’appetito e dell’esclusione di soggetti con un indice di massa corporea malsano basso, questi soggetti non erano malnutriti nel senso di un apporto calorico eccessivamente basso, e quindi è improbabile che i cambiamenti funzionali osservati siano spiegati dalla malnutrizione., Tuttavia, nella ricerca futura sarà importante determinare se i cambiamenti dell’appetito nella depressione alterano il contenuto specifico di macro e micronutrienti delle diete degli individui depressi. Sarà anche importante negli studi futuri tentare di reclutare soggetti moderatamente/gravemente depressi che non presentano cambiamenti di appetito ed esaminare la loro risposta neurale agli stimoli alimentari, rispetto agli altri tre gruppi descritti nel presente studio., Infine, può anche essere importante negli studi futuri determinare se le attivazioni osservate nella corteccia insula gustativa/interocettiva riportate qui potrebbero derivare da cambiamenti autonomici o richiami gustativi associati alla visione degli stimoli alimentari.
Qui riportiamo non solo il primo studio di neuroimaging per esaminare le risposte dei soggetti attualmente depressi agli stimoli alimentari, ma anche il primo ad esaminare l’attività cerebrale differenziale in coloro che riferiscono aumenti di appetito legati alla depressione rispetto alle diminuzioni., I nostri risultati dimostrano che gli spunti alimentari suscitano attività potenziata nei circuiti di ricompensa di individui la cui depressione è associata ad un aumento dell’appetito. Al contrario, i segnali alimentari suscitano un’attività attenuata nei circuiti interocettivi di individui la cui depressione è associata a diminuzione dell’appetito., Queste differenze nell’attività cerebrale ai segnali alimentari possono quindi servire come nuovi biomarcatori fenotipici di sottogruppi di depressione con fisiopatologie distinte e potenzialmente illuminare il percorso verso nuovi interventi mirati allo sviluppo dell’obesità correlata alla depressione e delle sue malattie concomitanti.