US Pharm. 2016; 41(3):HS18-HS.
ABSTRACT: L’iperfosfatemia è un livello anormalmente elevato di fosfato sierico che contribuisce alla malattia renale cronica (CKD). La gestione dell’iperfosfatemia ha incluso la restrizione dietetica del fosfato e l’uso dei leganti del fosfato. I primi leganti del fosfato erano antiacidi a base di alluminio e magnesio. Gli effetti avversi e la tossicità hanno limitato l’uso di questi agenti e la terapia si è evoluta con carbonato di calcio, acetato di calcio, sevelamer e carbonato di lantanio., Recentemente sono stati approvati due leganti fosfatici a base di ferro. L’iperfosfatemia negli stadi CKD da 1 a 3 può in genere essere controllata con cambiamenti dietetici. I prodotti a base di calcio sono spesso avviati nella fase 4 secondaria all’efficacia, alla sicurezza e al costo. Nella fase 5 della CKD, l’ipercalcemia può aumentare il rischio di malattie cardiovascolari. In questa situazione, sevelamer e lantanio hanno dimostrato un beneficio di mortalità cardiovascolare. L’ossidrossido sucroferrico e il citrato ferrico sono privi di calcio e possono offrire benefici in quelli con un carico elevato di pillole e in pazienti con anemia concomitante, rispettivamente.,
Il fosforo è un elettrolita che si trova principalmente nelle ossa (80% -85%) e nel fluido intracellulare.1 È un anione importante ed è usato come fonte per la sintesi di adenina trifosfato (ATP) e fosfolipidi. La concentrazione sierica di fosforo è normalmente compresa tra 2,7 e 4,5 mg / dL (0,87-1,45 mmol/L). L’iperfosfatemia è definita da una concentrazione sierica di fosforo di > 4,5 mg / dL (1,45 mmol/L)., Le cause di iperfosfatemia comprendono l’escrezione alterata del fosforo (insufficienza renale o ipoparatiroidismo), la ridistribuzione del fosforo nel fluido extracellulare (squilibrio acido-base, rabdomiolisi, necrosi muscolare o lisi tumorale durante la chemioterapia) e l’aumento dell’assunzione di fosfato. I farmaci che causano iperfosfatemia includono lassativi contenenti fosforo, integratori di fosforo per via orale, integratori di vitamina D e bifosfonati.,1,2
È essenziale che il farmacista riconosca che nell’ambito della malattia renale cronica avanzata (CKD), la dialisi non rimuove tutto il fosforo come fa altri elettroliti e molti pazienti richiederanno un legante del fosfato. Il cinquanta per cento della mortalità nei pazienti con CKD è correlato a complicanze cardiovascolari, con il rischio più alto in presenza di iperfosfatemia, ipercalcemia e iperparatiroidismo.3 In generale, l’obiettivo è quello di raggiungere una concentrazione di fosforo da 2,7 a 4,6 mg/dL in pazienti non sottoposti a dialisi., La concentrazione target di fosforo per i pazienti in dialisi è compresa tra 3,5 e 5,5 mg / dL.3
Le linee guida KDOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) classificano la CKD per fasi (TABELLA 1).4 Queste linee guida raccomandano che per l’alto fosforo non controllato da misure dietetiche, i leganti del fosfato a base di calcio siano una scelta ragionevole per gli stadi 3 e 4 della CKD. I pazienti allo stadio 5 possono utilizzare leganti a base di calcio o non calcio, e se un paziente in dialisi rimane iperfosfatemico (>5,5 mg/dL) è ragionevole utilizzare una combinazione di entrambi.,4
Leganti fosfatici tradizionali
La restrizione dietetica di fosfato e proteine è considerata efficace per la maggior parte degli aumenti minori del fosforo. Leganti fosfatici come antiacidi a base di alluminio, antiacidi a base di magnesio, carbonato di calcio, acetato di calcio, sevelamer e lantanio possono essere necessari per quei pazienti i cui livelli di fosforo rimangono elevati nonostante le restrizioni dietetiche. La TABELLA 2 riassume il posto nella terapia, nel dosaggio, nel profilo di effetto avverso e nelle considerazioni del paziente per questi agenti.,
Idrossido di alluminio: L’idrossido di alluminio antiacido (varie formulazioni) è un legante fosfato usato per trattare l’iperfosfatemia. Questo prodotto non è più considerato un agente di prima linea, poiché l’uso a lungo termine è associato a stitichezza, tossicità dell’alluminio, osteomalacia ed encefalopatia.5 Antiacidi di alluminio possono anche diminuire l’assorbimento di molti altri farmaci come fluorochinoloni, tetracicline e ormoni tiroidei., Inoltre, gli studi hanno notato che questo prodotto non è efficace come leganti fosfato a base di calcio.6 Per questi motivi, l’idrossido di alluminio è stato in gran parte abbandonato nell’attuale pratica clinica.
Idrossido di magnesio: L’antiacido / lassativo idrossido di magnesio (varie formulazioni) è disponibile in compresse o sospensione orale. L’idrossido di magnesio ha una simile capacità di abbassamento dei fosfati rispetto agli agenti a base di calcio ed è raramente usato come terapia aggiuntiva.2 L’effetto avverso più comune sperimentato dai pazienti che assumono leganti fosfatici a base di magnesio è la diarrea., I livelli di magnesio dei pazienti in dialisi sono in genere superiori a quelli con normale funzionalità renale; l’uso di sali di magnesio può mettere un paziente a rischio di ipermagnesiemia e arresto respiratorio.
Carbonato di calcio: Il carbonato di calcio (Os-Cal, Tums, varie altre marche), comunemente usato come integratore di calcio o come antiacido, ha proprietà leganti i fosfati. È stato usato per le decadi in pazienti con l’alto fosfato del siero che stanno subendo la dialisi ed è uno dei leganti del fosfato più comunemente usati nella pratica.,2 L’utilità del carbonato di calcio come legante del fosfato è limitata dalla sua insolubilità all’alto pH gastrico, che è comune in quelli con la malattia renale.7 La più grande preoccupazione per la sicurezza è l’ipercalcemia, che ha il potenziale di causare calcificazione arteriosa ed è stata associata alla morte cardiaca. Il costo complessivo di questo farmaco è basso, quindi è un agente di prima linea attraente se l’ipercalcemia non è una preoccupazione.8
Acetato di calcio: Approvato nel 1990, l’acetato di calcio (PhosLo, varie altre marche) è considerato una terapia di prima linea per abbassare il fosfato nella fase 4 di CKD., Un vantaggio per l’acetato di calcio è un assorbimento meno sistemico rispetto ad altri sali di calcio, ma può ancora causare ipercalcemia. I sali di calcio sono associati a molteplici interazioni farmacologiche. Acetato di calcio è abbastanza ben tollerato, ma può essere associato con ipercalcemia, nausea e vomito.2
I leganti del fosfato a base di calcio sono il pilastro della terapia che abbassa il fosfato nella fase 4.3 di CKD,4 Nella fase 5, c’è un aumento maggiore di fosfato e l’uso concomitante di leganti del fosfato a base di calcio porta ad un aumento del calcio e del fosfato sierico., Quando il calcio sierico moltiplicato per il fosforo sierico è superiore a 55, la calcificazione arteriosa diventa una preoccupazione.3,4
Sevelamer cloridrato e carbonato: Sevelamer cloridrato (Renagel) è stato originariamente approvato dalla FDA nel 1998 per il trattamento dell’iperfosfatemia nei pazienti in emodialisi ed è stato approvato nel 2007 per i pazienti in dialisi peritoneale.9 Sevelamer carbonato (Renvela) ha ricevuto un’indicazione per l’emodialisi nel 2007., Sevelamer è un polimero insolubile che non viene assorbito dal tratto gastrointestinale (GI) ed è considerato efficace quanto l’acetato di calcio o il carbonato di calcio nella capacità di abbassamento del fosforo.È stato dimostrato che Sevelamer riduce la mortalità cardiovascolare nei pazienti affetti da insufficienza renale cronica.11 Può diminuire l’assorbimento di vari farmaci come le vitamine D, E, K, acido folico, levotiroxina, micofenolato, tacrolimus e antibiotici chinolonici. Gli effetti avversi comuni includono vomito, nausea, diarrea e dispepsia., Sevelamer cloridrato ha il potenziale per ridurre il bicarbonato sierico, che ha portato ad alcuni casi di acidosi metabolica nei pazienti in dialisi; questo effetto non è stato riportato sotto forma di carbonato.11
Carbonato di lantanio: il carbonato di lantanio (fosrenolo) è un catione trivalente delle terre rare che lega il fosfato. È insolubile in acqua e minimamente assorbito dal tratto gastrointestinale. L ‘accumulo progressivo con l’ uso continuato è stato dimostrato negli animali ed è stato rilevato nell ‘ osso umano.,12 Il lantanio è efficace quanto il carbonato di calcio, ma con un’incidenza molto più bassa di ipercalcemia. Può essere necessaria una titolazione della dose al rialzo per mantenere il livello di fosfato <6 mg / dL. Come sevelamer, il lantanio è spesso associato all’abbassamento della mortalità per problemi cardiovascolari; tuttavia, il meccanismo per il lantanio è meno chiaro.2
Nuovi leganti del fosfato
Due leganti del fosfato a base di ferro sono stati approvati dalla FDA dal 2013.13,14 Questi includono ossidrossido sucroferrico e citrato ferrico., In alcuni pazienti, l’uso di leganti fosfatici a base di calcio può causare ipercalcemia; pertanto, sono desiderabili preparazioni prive di calcio. Inoltre, molti pazienti con CKD sono carenti di ferro. L’uso di citrato ferrico può attenuare la necessità di ferro IV e agenti stimolanti l’eritropoietina, che devono essere usati con cautela se usati in concomitanza. Il ferro IV è associato ad un aumentato rischio di infezione. Questo non è stato riportato nei leganti del fosfato a base di ferro, ma rimane una considerazione.,13
Ossidrossido sucroferrico: Il primo legante fosfato a base di ferro, ossidrossido sucroferrico (Velphoro), è stato approvato nel 2013.15 Questo prodotto è indicato per il trattamento dell’iperfosfatemia nei pazienti con CKD in dialisi. L’ossidrossido sucroferrico è una molecola di ossidrossido di ferro(III) legata a una molecola di carboidrati, con il ferro che costituisce circa il 20% del peso molecolare. L’ossidrossido sucroferrico usa una reazione di scambio del legante con le molecole dell’idrossile per legare il fosforo nel tratto di GI. La forma attiva del farmaco è insolubile e non può essere metabolizzata o assorbita., In uno studio clinico in aperto condotto su 1.059 pazienti, l’ossidrossido sucroferrico è risultato non inferiore a sevelamer carbonato nella riduzione del fosfato sierico.14 La porzione di zucchero è anche assorbibile, con una compressa che produce 1,4 grammi di carboidrati, che possono essere di preoccupazione per il paziente diabetico.La dose iniziale è di 500 mg tre volte al giorno durante i pasti e può essere titolata ad intervalli settimanali di 500 mg / die fino a quando i livelli sierici di fosforo sono di 5,5 mg / dL. Le compresse non devono essere ingerite ma possono essere masticate o frantumate.,15
Gli effetti avversi più comuni dell’ossidrossido sucroferrico negli studi clinici sono stati diarrea, feci scolorite (nere), nausea e gusto anormale.14-16 Ossidrossido sucroferrico può influenzare l’assorbimento di alcuni farmaci; alendronato e doxiciclina devono essere separati da almeno un’ora e l’uso concomitante di levotiroxina e vitamina D deve essere evitato del tutto. L’ossidrossido sucroferrico non è stato studiato in pazienti che presentavano condizioni in cui l’accumulo di ferro è comune o che presentavano disturbi gastrointestinali., Si deve usare cautela nei pazienti che hanno peritonite durante la dialisi peritoneale o l’emocromatosi e immediatamente dopo l’intervento chirurgico GI. L ‘ ossidrossido sucroferrico è stato studiato in studi clinici fino a 52 settimane.16
Citrato ferrico: il citrato ferrico (Auryxia) è un legante fosfato orale a base di ferro approvato dalla FDA nel 2014 per la gestione dell’iperfosfatemia nei pazienti con CKD in dialisi.17 Dopo l’ingestione, questo prodotto si dissocia nei suoi componenti di ferro ferrico e citrato., Il ferro nella forma ferrica lega il fosfato nel tratto gastrointestinale e forma un precipitato di fosfato ferrico, che viene poi escreto come materia fecale. Il citrato ferrico ha dimostrato alterazioni fosforiche simili rispetto al sevelamer e / o al citrato di calcio.18 Ogni compressa da 1 g di citrato ferrico contiene 210 mg di fer ferrico. L’etichettatura della confezione indica una dose iniziale di 2 compresse per via orale 3 volte al giorno con i pasti, regolando la dose da 1 a 2 compresse secondo necessità per mantenere i livelli di fosforo sierico al bersaglio, con un massimo di 12 compresse al giorno., Questo prodotto contenente ferro è controindicato nelle sindromi da sovraccarico di ferro come l’emocromatosi. I pazienti devono essere monitorati regolarmente per il sovraccarico di ferro. Il citrato ferrico ha il potenziale per diminuire l’assorbimento della doxiciclina. Gli effetti avversi comuni degli studi clinici includono diarrea, feci scolorite (scure), stitichezza, nausea e vomito.14 Questo prodotto è stato studiato in studi clinici fino a 52 settimane.,17
Ruolo del farmacista
Il farmacista deve essere in grado di riconoscere quando sono necessari leganti orali di fosfato e avere familiarità con i rischi e i benefici dei trattamenti disponibili. Inoltre, i farmacisti dovrebbero essere in grado di raccomandare leganti fosfatici specifici per il paziente basati su stato elettrolitico, anemico e diabetico, nonché rischio di infezione. Infine, il farmacista è in una posizione chiave per aiutare i pazienti a ottimizzare la terapia con una comprensione delle interazioni farmacologiche, degli effetti avversi, dei costi dei farmaci e del carico complessivo della pillola.,
Conclusione
I leganti orali del fosfato sono ampiamente usati nella pratica clinica per i pazienti con malattia renale allo stadio terminale. Va riconosciuto che tutti i leganti del fosfato hanno la stessa capacità di mantenere il fosforo sierico nel livello mirato a condizione che il paziente sia conforme e tollerante al regime di trattamento. I leganti del fosfato a base di calcio sono usati spesso per le fasi di CKD 3-5; sono poco costosi, ma hanno un potenziale causare l’ipercalcemia. Recenti progressi sono stati fatti nel trattamento del fosfato-legante., Sevelamer e lantanio possono essere utilizzati nell’ambito dell’ipercalcemia e offrono un beneficio di mortalità cardiovascolare. I prodotti a base di ferro recentemente approvati possono avere un ruolo in alcuni pazienti, ma il rischio di sicurezza a lungo termine di questi prodotti non è stato stabilito. È importante che il farmacista, in quanto membro essenziale del team sanitario, abbia familiarità con questi nuovi trattamenti al fine di ottimizzare la terapia nell’ambito dell’iperfosfatemia.