data di pubblicazione: aprile 1999

Potenzialmente Gravi Effetti collaterali di Carbamazepine: discrasie ematiche e Rash cutaneo

Medico Aggiornamento 18: 32-36
aprile 1999

Medsafe gruppo Editoriale

Il Centro di Reazioni Avverse di Monitoraggio recentemente ricevuto 3 segnalazioni di gravi reazioni avverse, con carbamazepina: grave ittero colestatico, sindrome di Stevens-Johnson, e multiorgano ipersensibilità con insufficienza epatica fulminante con conseguente morte.,
Tre studi di incidenza pubblicati hanno studiato la frequenza e la gravità delle reazioni cutanee o ematologiche con carbamazepina. L’eruzione cutanea è stata riscontrata in circa il 10% dei pazienti. La maggior parte si è verificata nelle prime 2 settimane di trattamento ed è stata lieve. In ciascuno dei 2 studi un paziente ha sviluppato una reazione grave – eritema multiforme e sindrome di Stevens-Johnson rispettivamente.
discrasie ematiche (leucopenia moderata e grave e 1 caso di trombocitopenia) si sono verificate con un’incidenza del 2% con lievi variazioni rilevate fino al 30% dei pazienti., La maggior parte dei casi si è sviluppata entro il primo mese di terapia.
Per ridurre il rischio di effetti avversi gravi, un esame emocromocitometrico e un esame fisico devono essere condotti durante le prime 4-6 settimane di terapia e ripetuti laddove vi siano motivi clinici di preoccupazione. La carbamazepina deve essere ritirata o la dose ridotta se la conta dei globuli bianchi scende al di sotto di 3000/mm3 o la conta dei neutrofili al di sotto di 1000/mm3.,

Segnalazioni di gravi reazioni ematologiche, cutanee ed epatiche

Il Centro per il monitoraggio delle reazioni avverse (CARM) ha recentemente ricevuto tre segnalazioni di gravi reazioni avverse con carbamazepina. La carbamazepina è stata originariamente approvata 30 anni fa per l’uso come anticonvulsivante, ma ora viene utilizzata anche come stabilizzatore dell’umore e nel trattamento del dolore cronico. Il Comitato per le reazioni avverse ai medicinali ha messo in dubbio se il profilo delle reazioni avverse della carbamazepina fosse adeguatamente considerato quando veniva usato in queste ultime condizioni.,

Il primo caso è stato di ittero colestatico in una donna di 48 anni trattata con carbamazepina, amitriptilina e diidrocodeina per il dolore cronico. La carbamazepina era stata iniziata un mese prima della comparsa dei sintomi di ittero colestatico che comprendevano rash, riduzione dell’appetito, nausea, ittero e febbre. Le indagini per cause infettive sono state negative. I risultati di picco dei test di funzionalità epatica sono stati bilirubina 495 µmol/L (normale 2-14 µmol/L), fosfatasi alcalina 879 UI/L (40-130 UI/L) e gamma-glutamiltransferasi 499 UI/L (1-35 UI / L)., Il recupero è seguito alla sospensione della carbamazepina e al trattamento con prednisone.

Il secondo caso è stato di sindrome di Stevens-Johnson in un uomo di 72 anni trattato con carbamazepina per 3 settimane per convulsioni. I sintomi si sono manifestati 7 giorni dopo la sospensione della carbamazepina e hanno indicato ipersensibilità multiorgano, inclusi rash generalizzato, gonfiore, epatite colestatica, trombocitopenia e nefrite. Il paziente si è ripreso dopo un mese.

Il terzo caso è stato fatale e ha coinvolto anche ipersensibilità multiorgano., Il paziente era un bambino di 9 anni che aveva assunto valproato di sodio per 4,5 mesi e carbamazepina per 2,5 settimane quando i sintomi si sono sviluppati. Aveva un’eruzione morbilliforme, splenomegalia, congiuntivite, faringotonsillite purulenta e linfoadenopatia. Successivamente, si è verificata un’insufficienza epatica fulminante e morì a causa di encefalopatia epatica nonostante il trapianto di fegato.

Il database dell’OMS contiene un numero significativo di segnalazioni di gravi discrasie ematiche e reazioni cutanee con carbamazepina., Al febbraio 1999 il database dell’OMS conteneva 208 segnalazioni di agranulocitosi, 306 di granulocitopenia, 126 di anemia aplastica, 227 di eritema multiforme, 544 di sindrome di Stevens-Johnson e 168 di necrolisi epidermica tossica su un totale di circa 32.000 segnalazioni di reazioni avverse con carbamazepina. Inoltre, 39 segnalazioni di insufficienza epatica sono state raccolte dall’OMS.

Frequenza di eruzione ca. 10%; per lo più lieve

Sono stati condotti tre utili studi di incidenza per stimare la frequenza e la gravità di rash o discrasie ematiche con carbamazepina., Il primo studio1 ha incluso 335 bambini affetti da epilessia trattati con carbamazepina. La frequenza delle eruzioni cutanee è stata del 9,9% (33 bambini), con una frequenza più bassa per i bambini più piccoli (5,0% per quelli al di sotto dei 6 anni).

I tipi di eruzione cutanea erano i seguenti: eritema orticaria (n= 7), esantema miliare (13), eruzione cutanea maculata papulare (11), porpora trombocitopenica (3) e sindrome di Stevens-Johnson (2). Uno dei pazienti che ha sviluppato la sindrome di Stevens-Johnson ha inizialmente manifestato esantema miliare che è progredito fino alla reazione più grave al proseguimento della carbamazepina.,

La maggior parte delle eruzioni cutanee si è sviluppata entro 2 settimane& si è risolta 2 settimane dopo la sospensione

Le eruzioni cutanee si sono sviluppate dopo 8-60 giorni con l ‘ 88% di esse che si è manifestata entro 15 giorni dall’inizio della terapia. In 2 pazienti il rash è stato lieve e risolto nonostante la continuazione della carbamazepina. Gli altri 31 pazienti sono stati passati a un anticonvulsivante alternativo con scomparsa dell’eruzione cutanea in 1-14 giorni. Tre pazienti sono stati ripresi con carbamazepina a una dose più bassa con ricomparsa di rash., Gli effetti ematologici (leucopenia, eosinofilia, trombocitopenia) ed epatici si sono verificati ciascuno nel 30% dei casi, ma nessun paziente ha manifestato ittero clinico.

Un altro studio2 ha studiato l’incidenza di rash con carbamazepina in un gruppo di 113 pazienti psichiatrici adulti. Un totale di 13 pazienti (11,5%) ha sviluppato eruzione cutanea dopo una media di 12 (intervallo 9-83) giorni. L’età media e la dose di carbamazepina non erano significativamente diverse tra quelle con e senza rash., I tipi di eruzione cutanea erano i seguenti: eritema multiforme (1), maculare (2), maculopapulare (4), maculopapulare con orticaria (2), maculopapulare con pustole (1) e scarsamente descritto (3). Solo 2 pazienti presentavano rash generalizzato. Tre pazienti, incluso il paziente con eritema multiforme, hanno sviluppato un gruppo di sintomi tra cui febbre, mialgia, prurito, cefalea e linfoadenopatia. Ci sono volute 5 settimane dopo l ‘interruzione del trattamento per la risoluzione dell’ eritema multiforme, ma la risoluzione è stata molto più rapida in altri pazienti (≤ 13 giorni).,

Frequenza delle discrasie ematiche 2%; per lo più lievi

Un terzo studio3 era molto più ampio e si concentrava sulle discrasie ematiche. Questo studio ha incluso 977 pazienti trattati con carbamazepina, 1251 con valproato di sodio e 65 con entrambi gli agenti contemporaneamente, rispetto a 1031 pazienti che assumevano desipramina o imipramina. Venticinque pazienti che assumevano anticonvulsivanti hanno sviluppato leucopenia moderata (WBC 3.000-4.000/mm3) o grave (< 3.000/mm3). I tassi di occorrenza sono stati del 2% per la carbamazepina, dello 0,4% per il valproato di sodio, dell ‘ 1,5% per entrambi gli agenti in uso combinato e dello 0.,3% per i due antidepressivi triciclici. Inoltre, c’è stato un caso di trombocitopenia significativa (piastrine < 100.000/mm3) con carbamazepina. il 75% dei casi di leucopenia con carbamazepina si è verificato entro 30 giorni dall’inizio della terapia, ma 2 si sono verificati dopo poco più di 100 giorni. Il recupero dopo la sospensione della carbamazepina si è verificato dopo 2-14 giorni (in media 6,5 giorni), ma in alcuni pazienti la carbamazepina è stata continuata con la risoluzione della leucopenia. Sei pazienti sono passati al valproato senza recidiva di leucopenia., Nessuna menzione è stata fatta di eruzioni cutanee in questo studio.

Il monitoraggio ematologico può ridurre il rischio di reazioni gravi

Da questi studi il tasso di rash cutaneo con carbamazepina sembra essere intorno al 10%, con tassi più bassi osservati nei bambini piccoli. L’eruzione grave è rara, forse intorno allo 0,5%. Le eruzioni cutanee sono di solito di esordio precoce (1-2 settimane) e sembrano essere di carattere allergico. Ad oggi non è stato possibile identificare i predittori (ad es., natura del rash, o parametri ematologici) per eruzioni cutanee che progrediscono verso eventi gravi e pericolosi per la vita, forse accompagnati da soppressione del midollo osseo e coinvolgimento multiorgano. Infatti in alcuni casi il trattamento continuato è stato sicuro. Nei presenti studi potrebbe essere che le eruzioni cutanee non siano progredite in condizioni gravi a causa dell’alto livello di monitoraggio.

Le discrasie ematiche si verificano in circa il 2% dei casi. Il più delle volte si tratta di leucopenia transitoria che si risolve con il trattamento continuato, ma alcuni casi possono progredire fino a una grave soppressione del midollo osseo., La sensibilità crociata con altri anticonvulsivanti non è la norma, sebbene possa verificarsi, in particolare quando l’evento è grave e include il coinvolgimento multiorgano.4 Un approccio pragmatico al rischio di gravi discrasie ematiche consiste nel condurre uno screening ematico durante le prime 4-6 settimane di terapia, preferibilmente a circa 4 settimane, e ripetere il test se vi sono motivi clinici di preoccupazione. Una maggiore vigilanza può essere appropriata in quelli con ipersensibilità al farmaco precedente o bassa conta ematica pre-trattamento., La carbamazepina deve essere interrotta5 o la dose ridotta se la conta dei globuli bianchi scende al di sotto di 3000/mm3 o la conta dei neutrofili al di sotto di 1000/mm3.

La carbamazepina è anche associata ad effetti sul SNC tra cui vertigini, cefalea, atassia, sonnolenza, affaticamento e diplopia, ed effetti gastrointestinali, in particolare nausea e vomito.6 Questi effetti si verificano spesso all ‘ inizio del trattamento e si attenuano nel giro di pochi giorni con il proseguimento del trattamento o la riduzione del dosaggio., La carbamazepina può anche causare iponatremia e diminuzione dell’osmolalità plasmatica da un effetto anti-diuretico simile all’ormone, portando a letargia, vomito, mal di testa, confusione mentale e anomalie neurologiche.

La carbamazepina è un medicinale relativamente sicuro, nonostante la sua propensione a causare discrasie ematiche gravi e pericolose per la vita e la soppressione del midollo osseo. Il rischio di questi effetti può essere ridotto mediante il monitoraggio ematologico e l’esame fisico dei pazienti nelle prime 4-6 settimane.

  1. Konishi T, Naganuma Y, Hongo K, Murakami M, Yamatani M, Okada T., Carbamazepine-induced skin rash in children with epilepsy.Eur J Pediatr 1993;152:605-8.
  2. Kramlinger KG, Phillips KA, Post RM. Rash complicating carbamazepine treatment. J Clin Psychopharmacology 1994;14:408-13.
  3. Tohen M, Castillo J, Baldessarini RJ, Zarate C, Kando JC. Blood dyscrasias with carbamazepine and valproate: a pharmacoepidemiological study of 2,228 patients at risk. Am J Psychiatry 1995;152:413-8.
  4. Havill S, Rademaker M. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome.Prescriber Update No.16, p. 28-31, Apr 1998.
  5. Dukes MNG. Anticonvulsants., In Dukes MNG (Ed). Gli effetti collaterali di Meyler dei farmaci 13th Edn. 1996: Amsterdam, pag. 147.
  6. McNamara JO. Farmaci efficaci nelle terapie delle epilessie. In Hardman JG, Limbird LE, Molinoff PB, Ruddon RW, Goodman Gilman A (A cura di). Goodman & Gilman è la base farmacologica della terapia. 9 ° Edn. 1996: New York, p. 474.