Abstract
La ricerca negli ultimi anni ha portato al riconoscimento dell’importanza della steatosi epatica non alcolica (NAFLD) e della sua relazione con la sindrome metabolica (SM). Ciò ha portato ad un crescente interesse per il potenziale valore prognostico della NAFLD per l’esito negativo delle malattie cardiovascolari (CVD). D’altra parte, la ricerca di nuovi fattori di rischio per lo sviluppo e la progressione della malattia renale cronica (CKD) è molto importante., Prove crescenti suggeriscono che la SM è un fattore importante nella patogenesi della CKD. La migliore conferma di questo legame patogeno è la nefropatia ipertensiva e diabetica come le principali cause di CKD. Inoltre, il possibile legame tra NAFLD e CKD ha attirato anche l’interesse della ricerca e dati recenti suggeriscono un’associazione tra queste due condizioni. Questi risultati hanno alimentato la preoccupazione che la NAFLD possa essere un nuovo e aggiunto fattore di rischio per lo sviluppo e la progressione della CKD., NAFLD e CKD condividono alcuni importanti fattori di rischio cardiometabolico e possibili meccanismi fisiopatologici comuni, ed entrambi sono collegati ad un aumentato rischio di eventi CVD incidenti. Pertanto, i fattori comuni alla base della patogenesi di NAFLD e CKD possono essere la resistenza all’insulina, lo stress ossidativo, l’attivazione del sistema rennina-angiotensina e la secrezione inappropriata di citochine infiammatorie da parte del fegato steatotico e infiammato.
1., Introduzione
La malattia renale cronica (CKD) è un problema di salute in tutto il mondo e secondo i dati del Terzo National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) basato sulla popolazione degli Stati Uniti, la prevalenza di CKD negli Stati Uniti è di circa il 13% . In Europa, la prevalenza di CKD è molto simile agli Stati Uniti. Inoltre, secondo dati recenti, si stima che oltre 1,1 milioni di pazienti abbiano una malattia renale allo stadio terminale (ESRD) in tutto il mondo., Oggi, è ben noto che le malattie cardiovascolari (CVD) sono la principale causa di morbilità e mortalità nei pazienti affetti da CKD e sono responsabili di quasi il 40% dei ricoveri e del 50% dei decessi in questi pazienti. Meno della metà dei pazienti affetti da CKD sviluppa ESRD e la maggior parte di essi muore per CVD arteriosclerotica prima che sviluppino ESRD e necessitino di una terapia sostitutiva renale .
La steatosi epatica non alcolica (NAFLD) è una delle forme più comuni di malattia del fegato nei paesi occidentali., A seconda dei criteri diagnostici utilizzati la prevalenza di NAFLD varia dal 10% al 24% nella popolazione generale. La prevalenza di NAFLD aumenta con l’età, da meno del 20% nelle persone di età inferiore ai 20 anni a più del 40% nelle persone di età superiore ai 60 anni. Si verifica nelle persone che non consumano grandi quantità di alcol. Lo spettro clinico di NAFLD varia da steatosi semplice a steatoepatite non alcolica (NASH), cirrosi e carcinoma epatocellulare ., Oggi si ritiene che la NAFLD sia una manifestazione epatica della sindrome metabolica (SM) e quindi sia strettamente correlata alla morbilità e alla mortalità cardiovascolare. Secondo la letteratura, nella grande maggioranza dei casi, la NAFLD sorge in associazione con una o più caratteristiche della sindrome metabolica, vale a dire insulino-resistenza, diabete mellito, obesità centrale, dislipidemia e ipertensione. Inoltre, dati recenti supportano l’ipotesi che la NAFLD stessa possa contribuire ad un rischio più elevato di CVD indipendente da altri fattori di rischio prognostici., Inoltre, nuovi risultati supportano la possibilità che la NAFLD e l’aterosclerosi condividano mediatori molecolari comuni e che la NAFLD non sia solo un marker ma anche un mediatore precoce dell’aterosclerosi .
Come accennato in precedenza, le ricerche negli ultimi anni hanno portato al riconoscimento dell’importanza della NAFLD e del suo rapporto con la SM .Ciò ha portato ad un crescente interesse per il potenziale valore prognostico della NAFLD per l’esito negativo della CVD. D’altra parte, la ricerca di nuovi fattori di rischio per lo sviluppo e la progressione della CKD è molto importante., Inoltre, il possibile legame tra NAFLD e CKD ha attirato anche l’interesse della ricerca e dati recenti suggeriscono un’associazione tra queste due condizioni. Questi risultati hanno alimentato la preoccupazione che la NAFLD possa essere un nuovo e aggiunto fattore di rischio per lo sviluppo e la progressione della CKD. NAFLD e CKD condividono alcuni importanti fattori di rischio cardiometabolico e possibili meccanismi fisiopatologici comuni, ed entrambi sono collegati ad un aumentato rischio di eventi CVD incidenti ., Inoltre, il legame fisiopatologico tra fegato e rene è ben noto in alcuni pazienti con cirrosi epatica scompensata che si manifesta come sindrome epatorenale. Questa revisione si concentrerà sulle recenti evidenze cliniche che suggeriscono il legame tra NAFLD e CKD e come questa associazione possa portare a un deterioramento della funzionalità renale.
2. Una prevalenza di fattori di rischio di malattia renale cronica in pazienti con NAFLD
Come accennato in precedenza, i pazienti con NAFLD spesso soddisfano i criteri diagnostici per la SM., Circa il 90% dei pazienti con NAFLD ha più di un componente della SM; il 35-75% soddisfa i criteri diagnostici. Inoltre, la NAFLD è stata recentemente descritta come un fattore indipendente per lo sviluppo del diabete mellito di tipo 2, indipendente dalla SM. Di conseguenza, i pazienti con NAFLD hanno molteplici fattori di rischio per la CVD. La presenza di insulino-resistenza (IR) è riconosciuta come il segno distintivo fisiopatologico di NAFLD e si ritiene che sia presente fino al 95% dei pazienti NAFLD. L’insulina permette l’esterificazione grassa libera ed il deposito grasso del trigliceride in tessuto adiposo., Quando si sviluppa IR, gli acidi grassi liberi (FFA) vengono spostati in modo inappropriato sul tessuto nonadiposo, come il fegato. IR aumenta l’afflusso di FFA al fegato diminuendo l’inibizione della lipolisi e aumentando anche la sintesi intraepatica de novo della lipogenesi FFA-de novo. Inoltre, i pazienti con NAFLD hanno ridotto i livelli di” adipochina protettiva”, come l’adiponectina come conseguenza dell’IR. Normalmente, l’adiponectina inibisce la gluconeogenesi epatica e inibisce la lipogenesi. Di conseguenza, i livelli diminuiti di adiponectina portano all’ossidazione degli acidi grassi e aumentano l’accumulo di grasso nel fegato., Lo stress ossidativo e l’apoptosi potenziati possono anche contribuire allo sviluppo e alla progressione di NASH . Inoltre, è stato dimostrato che rispetto ai pazienti senza NAFLD, i pazienti con NAFLD hanno livelli significativamente più elevati di varie citochine proinfiammatorie plasmatiche e fattori di procoagulazione. Pertanto, l’infiammazione epatica subcronica nei pazienti NAFLD/NASH porta e contribuisce a dislipidemia, infiammazione, aumento dello stress ossidativo e disfunzione endoteliale.
Allo stesso modo, prove crescenti suggeriscono che la SM è un fattore importante nella patogenesi della CKD., La migliore conferma di questo legame patogeno è la nefropatia ipertensiva e diabetica come le principali cause di CKD. Ad esempio, uno studio trasversale su 574 pazienti non diabetici ha mostrato che la prevalenza di CKD era più alta e la velocità media stimata di filtrazione glomerulare (eGFR) era inferiore nei pazienti che soddisfacevano i criteri per la SM rispetto a quelli che non lo facevano . Inoltre, Ferraro et al. nel loro studio trasversale che ha arruolato 3.757 individui ha mostrato una correlazione diretta tra il numero di tratti della SM e la nefropatia . Risultati simili sono stati riportati da recenti meta-analisi., In questo lavoro, altri tre studi hanno riportato un aumento del rischio di sviluppo di microalbuminuria o proteinuria franca con SM . La SM è associata all’infiammazione nella popolazione generale e i dati di uno studio epidemiologico basato sul Terzo National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) hanno mostrato che tale connessione esiste anche nei pazienti con CKD. La rilevanza di questo è possibile effetti sinergici della SM e dell’infiammazione sull’incidenza di eventi aterosclerotici e quindi interventi verso la SM potrebbero modulare l’infiammazione ., È importante notare che la IR ha dimostrato di essere ampiamente collegata ad un aumento dell’incidenza di CKD. Ad esempio, i dati dello studio sulla salute cardiovascolare che ha incluso 4680 adulti hanno mostrato che un eGFR inferiore era associato all’IR . Inoltre, uno studio in totale di 1456 persone asiatiche condotto da Cheng a al. osservato che la IR è associata a declino della funzionalità renale. Risultati simili sono stati osservati da altri autori., Nei pazienti con CKD l’esatto meccanismo dell’IR non è noto, ma si ritiene che la carenza di vitamina D, l’obesità, l’acidosi metabolica, l’infiammazione e l’accumulo di “tossine uremiche” contribuiscano allo sviluppo dell’IR . L’iperlipidemia è una delle caratteristiche di NAFLD e contribuisce anche allo sviluppo di IR. È importante sottolineare che l’iperlipidemia è anche una delle caratteristiche impegnative da trattare negli individui con CKD. Come accennato in precedenza, la presenza di IR è riconosciuta come il segno distintivo fisiopatologico di NAFLD., Inoltre, e analogamente ai risultati osservati nei pazienti con NAFLD, una serie di studi ha indicato che nei pazienti con CKD vi sono diminuiti livelli di adiponectina, aumento dello stress ossidativo e livelli elevati di citochine proinfiammatorie e ipercoagulazione . Riguardo al fatto che molti di questi studi eseguiti sugli esseri umani sono osservazionali, sono necessarie ulteriori indagini che verificheranno se il trattamento delle caratteristiche della SM può prevenire lo sviluppo e la progressione della CKD.
3., Malattia renale cronica e NAFLD
Prove crescenti suggeriscono che la NAFLD può essere collegata ad un aumentato rischio di CKD. Diversi rapporti hanno indagato l’associazione di CKD e NAFLD. Dato che circa il 90% dei pazienti con NAFLD ha più di un componente della SM e il 35-75% soddisfa i criteri diagnostici, non sorprende che i pazienti con NAFLD abbiano anche una diminuzione della funzionalità renale. Studi recenti che hanno studiato l’associazione tra queste due condizioni sono riportati nella Tabella 1.,
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| Estimated glomerular filtration rate (eGFR); nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD); albumin (Alb); creatinine (Creat); alanine aminotransferase (ALT); gamma-glutamyltransferase (GGT); body mass index (BMI); controlled attenuation parameter (CAP)., | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Due studi trasversali condotti da Targher e colleghi hanno dimostrato che la prevalenza di CKD era significativamente più alta tra i pazienti con NAFLD definito dagli ultrasuoni rispetto ai pazienti senza steatosi. Un altro studio trasversale condotto da Hwang et al. analizzato 1361 pazienti che avevano un test di tolleranza al glucosio anormale (prediabete o diabete di nuova diagnosi) sullo screening di routine., Hanno fondato che i pazienti con NAFLD definito dagli ultrasuoni avevano una prevalenza significativamente più alta di microalbuminuria rispetto a quelli senza questa malattia. Alcuni grandi studi basati sulla popolazione hanno dimostrato che la presenza di NAFLD è associata indipendentemente ad una maggiore prevalenza di CKD. In questi studi la NAFLD è stata definita da enzimi epatici elevati, alanina aminotransferasi (ALT) o gamma-glutamiltransferasi (GGT) . D’altra parte, i dati di Framingham Heart Study non hanno trovato un’associazione significativa tra i livelli di creatinina sierica e GGT ., In tutte queste indagini la NAFLD è stata rilevata dagli enzimi epatici o dagli ultrasuoni epatici. Tuttavia, è degno di nota menzionare che i livelli di aminotransferasi che vengono utilizzati come marker di danno epatico sono normali in circa la metà di tutti i pazienti con NAFLD. Pertanto, i valori normali non escludono la NAFLD e la fibrosi epatica, quindi i risultati di questi studi devono essere interpretati con cautela. D’altra parte, la sensibilità dell’ecografia per il rilevamento della steatosi epatica è compresa tra il 93% e il 100% se il contenuto di grassi nel parenchima epatico è >33%., È un metodo relativamente soggettivo ed è quindi soggetto a errori di campionamento.
Alcuni studi relativamente piccoli hanno utilizzato la biopsia epatica per la diagnosi di NAFLD. Ad esempio, Yilmaz et al. hanno trovato che i pazienti con NASH biopsia-provato hanno avuti valori moderatamente diminuiti di eGFR e più alta frequenza di albuminuria anormale e di CKD che i soggetti di controllo abbinati. Inoltre, hanno scoperto che la gravità dell’istologia di NASH era associata a una diminuzione della funzionalità renale. Targher e colleghi hanno dimostrato una significativa associazione tra gravità dell’IR e microalbuminuria in 87 pazienti con NAFLD comprovato da biopsia., D’altra parte, Manco et al. non ha trovato alcuna associazione nei marcatori della funzione renale tra bambini in sovrappeso / obesi con NAFLD comprovato da biopsia e controllo, bambini abbinati senza questa malattia. Sebbene la biopsia epatica rimanga il gold standard nella diagnosi di NAFLD, è una procedura invasiva ed è anche soggetta a errori di campionamento mentre è ancora in discussione se sia necessario confermare una diagnosi di NAFLD., Inoltre, la biopsia epatica non può essere eseguita di routine nella pratica clinica quotidiana e non può essere eseguita in pazienti con emostasi compromessa, ad esempio in pazienti con CKD avanzato . Pertanto, è necessaria la ricerca di un nuovo strumento non invasivo per la valutazione della NAFLD. Recentemente, è stato sviluppato un nuovo parametro, cioè il parametro di attenuazione controllata (CAP), che può essere quantificato utilizzando l’elastografia transitoria (TE) (Fibroscan) e che è in grado di separare in modo efficiente diversi gradi di gravità della steatosi., CAP si basa sulle proprietà dei segnali ultrasonici acquisiti dal Fibroscan. Questo strumento diagnostico ci consente di misurare simultaneamente la rigidità del fegato e il CAPPUCCIO nello stesso volume del fegato. Il volume utilizzato per la misurazione dal Fibroscan è 200 volte più grande di quello utilizzato per un campione di biopsia epatica e quindi l’uso nella pratica clinica diventa più frequente . Recentemente abbiamo studiato l’associazione tra NAFLD e diminuzione della funzionalità renale. A tal fine abbiamo usato TE (Fibroscan-CAP). Abbiamo trovato un’alta prevalenza di NAFLD in pazienti con CKD stadi III e IV., Nel nostro studio la gravità della steatosi epatica era correlata negativamente alla funzionalità renale . D’altra parte, il problema principale di questo metodo non invasivo, così come con gli altri test non invasivi che sono stati studiati in pazienti con NAFLD/NASH, è la mancanza di un vero e proprio gold standard per convalidare i test. Pertanto, la continua ricerca in questo settore ci darà l’opportunità di offrire ai nostri pazienti strumenti diagnostici più precisi e non invasivi., Finora, la biopsia epatica sarà ancora probabilmente parte della pratica clinica nei prossimi anni, ma i futuri progressi biochimici e tecnici metteranno in discussione le ipotesi precedentemente radicate e cambieranno il nostro attuale approccio alle malattie del fegato nel prossimo decennio. Di conseguenza, tutti questi studi dimostrano chiaramente che NAFLD/NASH è associato a una maggiore prevalenza di ridotta funzionalità renale e suggeriscono che NAFLD è un importante fattore di rischio per lo sviluppo e la progressione della CKD., Tuttavia, il formato trasversale di questi studi non consente di concludere se il legame tra CKD e NAFLD sia causale e dovrebbe essere interpretato con cautela.
D’altra parte, pochi studi prospettici stavano valutando il legame tra NAFLD e l’incidenza di CKD . Tutti hanno scoperto che la NAFLD era associata a una diminuzione della funzionalità renale. In questi studi la NAFLD è stata definita mediante ecografia o enzimi epatici (GGT) e non è stata confermata dalla biopsia epatica. Tuttavia, come è stato precedentemente menzionato, sarebbe inaccettabile eseguire regolarmente la biopsia epatica in studi di grandi dimensioni.,
Nonostante tutte le limitazioni degli studi di cui sopra, i dati hanno mostrato una significativa associazione tra NAFLD e il rischio di incidente CKD.
4. Qual è il possibile meccanismo che collega la NAFLD e la malattia renale cronica?
Il meccanismo sottostante mediante il quale la NAFLD aumenta il rischio di sviluppo e progressione della CKD rimane da chiarire. La spiegazione più ovvia è che questa associazione riflette semplicemente la coesistenza di noti fattori di rischio cardiometabolici sottostanti, caratteristiche della SM., Ma noi come altri autori crediamo che la NAFLD specialmente nella sua forma necro-infiammatoria (NASH) sia, anche parzialmente, coinvolta nella patogenesi della CKD. Il fegato è l’organo centrale per la produzione di vari biomarcatori classici di infiammazione e disfunzione endoteliale, la cui secrezione dipende in parte da fattori che sono sovraregolati in presenza di IR e SM. Oggi, ci sono prove crescenti che suggeriscono che nei pazienti con NAFLD/NASH ci sono una maggiore produzione e rilascio di varie citochine proinfiammatorie., Pertanto, il rilascio sistemico di vari promotori dell’infiammazione, come l’aumento delle specie reattive dell’ossigeno, il TNF-α, il TGF-β, l’inibitore dell’attivatore del plasminogeno-1, la proteina C-reattiva (CRP) e IL-6, prodotta da epatociti e cellule non parenchimali, comprese le cellule di Kupffer e le cellule stellate epatiche, possono essere possibili mediatori che collegano NAFLD e CKD. Nel contesto della CKD, prove preliminari in modelli animali suggeriscono che lo squilibrio delle citochine può contribuire alla patogenesi della CKD ., Inoltre, NAFLD / NASH può esacerbare l’IR epatico / sistemico ed essere un fattore per un ulteriore aumento dell’IR di tutto il corpo e promuovere lo sviluppo di dislipidemia aterogenica. Di conseguenza, questo svolgerà un ruolo importante nello sviluppo e nella progressione della CKD.
Altri meccanismi fisiopatologici che non sono strettamente correlati all’infiammazione del fegato potrebbero anche collegare NAFLD e CKD. Vale a dire, la diminuzione dei livelli di adiponectina plasmatica può rappresentare un altro potenziale meccanismo che collega queste due condizioni. Questa osservazione è supportata da una recente revisione di modelli animali e umani da parte di Ix e Sharma ., Nella loro ipotesi, il collegamento si verifica tra fegato, rene e tessuto adiposo attraverso una comunicazione interorgana orchestrata da fetuin-A e adiponectina. Nel fegato e nei reni, i livelli più bassi di adiponectina riducono l’attivazione del sensore di energia 5′-AMP activated protein chinasi (AMPK), che è fondamentale per dirigere podociti ed epatociti verso percorsi compensatori e potenzialmente deleteri, portando a cascate infiammatorie e profibrotiche che culminano in danni agli organi finali (cirrosi epatica e ESRD).,
Infine, un altro possibile fattore che collega NAFLD, microalbuminuria e IR è il sistema rennina-angiotensina (RAS). Si ritiene che RAS potrebbe essere coinvolto nello sviluppo di IR e sembra che promuove fibrogenesi epatica .
Secondo tutte queste osservazioni, sono necessari ulteriori studi che studieranno il possibile legame patofisiologico tra fegato e rene che riveleranno il meccanismo specifico con cui la NAFLD potrebbe contribuire alla patogenesi della CKD.
5., Conclusione
L’evidenza cumulativa ha mostrato un aumento dell’incidenza di CKD in soggetti con NAFLD. È ragionevole suggerire che un aumento dell’epidemia di NAFLD possa rappresentare un potenziale per un aumento dell’incidenza di CKD. Fattori comuni alla base della patogenesi di NAFLD e CKD possono essere la resistenza all’insulina, lo stress ossidativo, l’attivazione del sistema rennina-angiotensina e la secrezione inappropriata di citochine infiammatorie da parte del fegato steatotico e infiammato. Sono necessari ulteriori studi che studieranno il possibile legame tra fegato e reni., È importante notare che i pazienti con NAFLD richiedono un approccio multidisciplinare per il loro trattamento. Pertanto, i medici che gestiscono questi pazienti non dovrebbero concentrarsi solo sulla malattia del fegato, ma dovrebbero anche riconoscere le manifestazioni extra-epatiche di NAFLD. D’altra parte, i medici che gestiscono pazienti con funzionalità renale compromessa dovrebbero anche riconoscere quei pazienti con NAFLD. Ciò potrebbe di conseguenza aiutare a riconoscere i pazienti ad alto rischio che dovrebbero essere trattati in modo aggressivo al fine di ridurre la loro morbilità e mortalità.,
Conflitto di interessi
Gli autori dichiarano che non vi è alcun conflitto di interessi per quanto riguarda la pubblicazione di questo documento.