FARMACOLOGIA CLINICA
Meccanismo d’azione
L’enoxaparina è un’eparina a basso peso molecolare che ha proprietà antitrombotiche.
Farmacodinamica
Nell’uomo, l’enoxaparina somministrata alla dose ata di 1,5 mg / kg per via sottocutanea è caratterizzata da un rapporto più elevato tra attività anti-fattore Xa e attività anti-fattore IIa (media ±SD, 14,0±3,1) (in base alle aree sotto le curve di attività anti-fattore rispetto al tempo) rispetto ai rapporti osservati per l’eparina (media ±SD, 1,22±0,13). Aumenti fino a 1.,8 volte i valori di controllo sono stati osservati nel tempo di trombina (TT) e nel tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT). L’enoxaparina alla dose di 1 mg/kg (concentrazione di 100 mg/ml), somministrata per via sottocutanea ogni 12 ore ai pazienti in un ampio studio clinico, ha determinato valori di aPTT pari o inferiori a 45 secondi nella maggioranza dei pazienti (n=1607). Un bolo endovenoso di 30 mg immediatamente seguito da una somministrazione sottocutanea di 1 mg / kg ha prodotto valori di APTT postiniezione di 50 secondi. Il valore medio di prolungamento dell’aPTT al giorno 1 era superiore di circa il 16% rispetto al giorno 4.,
Farmacocinetica
Assorbimento
Studi di farmacocinetica sono stati condotti utilizzando la formulazione da 100 mg / ml. Le massime attività anti-fattore Xa e anti-trombina (anti-fattore IIa)si verificano da 3 a 5 ore dopo l’iniezione sottocutanea di enoxaparina. L’attività anti-fattore Xa di Meanpeak è stata di 0,16 UI / mL (1,58 mcg/mL) e di 0,38 UI/mL (3,83 mcg/mL) dopo le dosi sottocutanee testate clinicamente da 20 mg e da 40 mg,rispettivamente. Il picco medio (n=46) di attività anti-fattore Xa è stato di 1,1 UI/mL a steadystate in pazienti con angina instabile trattati con 1 mg/kg per via sottocutanea ogni 12 ore per 14 giorni., La biodisponibilità assoluta media di enoxaparina, dopo somministrazione sottocutanea di 1,5 mg/kg, basata sull’attività anti-fattore Xa, è di circa il 100% nei soggetti sani.
Un bolo endovenoso di 30 mg immediatamente seguito da 1 mg/kg per via sottocutanea ogni 12 ore ha fornito livelli iniziali di picco anti-Fattore Xa di 1,16 UI / mL (n=16) ed esposizione media corrispondente all ‘ 84% dei livelli allo stato stazionario. Lo stato stazionario viene raggiunto il secondo giorno di trattamento.
La farmacocinetica dell’enoxaparina sembra essere lineare rispetto agli intervalli di dosaggio raccomandati . Doposomministrazione sottocutanea ripetuta di 40 mg una volta al giorno e 1.,5 mg/kguna volta-regimi giornalieri in volontari sani, lo stato stazionario viene raggiunto il giorno 2con un rapporto di esposizione medio di circa il 15% superiore a quello dopo una singola dose.I livelli di attività di enoxaparina allo steady-state sono ben previsti dalla farmacocinetica a dose singola. Dopo somministrazione sottocutanea ripetuta del regime 1 mg/kgdue volte al giorno, lo stato stazionario viene raggiunto dal giorno 4 con esposizione mediacirca il 65% in più rispetto a dopo una singola dose e livelli medi di picco e di valle di circa 1,2 e 0,52 UI/mL, rispettivamente., Sulla base di enoxaparina sodiumpharmacokinetics, questa differenza nello steady state è attesa e all’interno dell’intervallo terapeutico.
Sebbene non sia stato studiato clinicamente, si prevede che la concentrazione di 150 mg/ml di enoxaparina sodica produca attività anticoagulanti simili a quelle delle concentrazioni di 100 mg/mL e 200 mg / mL alla stessa dose di enoxaparina. Quando un ‘ iniezione sottocutanea giornaliera di enoxaparina sodica di 1,5 mg/kg è stata somministrata a 25 soggetti sani di sesso maschile e femminile utilizzando una concentrazione di 100 mg/mL o 200 mg/mL, sono stati ottenuti i seguenti profili farmacocinetici (vedere Tabella 13).,
Tabella 13: Parametri farmacocinetici * Dopo 5 giorni di dosi sottocutanee di 1,5 mg/kg una volta al giorno Dienoxaparina sodica utilizzando concentrazioni di 100 mg/mL o 200 mg/mL
Distribuzione
Il volume di distribuzione dell’attività dell’anti-fattore Xa è di circa 4,3 L.
Eliminazione
Dopo somministrazione endovenosa, la clearance totale/min. Dopo somministrazione endovenosa di enoxaparina marcata con emettitore gamma, 99mTc, il 40% della radioattività e l ‘ 8-20% dell’anti-fattore Xaattività sono stati recuperati nelle urine in 24 ore., L ‘emivita di eliminazione basata sull’ attività dell ‘ anti-fattore Xa è stata di 4,5 ore dopo una singola dose sottocutanea fino a circa 7 ore dopo la somministrazione ripetuta. L’attività anti-fattore Xa significativa persiste inplasma per circa 12 ore dopo una dose sottocutanea di 40 mg una volta al giorno.
Dopo somministrazione sottocutanea, la clearance apparente (CL/F) di enoxaparina è di circa 15 ml/min.
Metabolismo
L’enoxaparina sodica viene primarilimetabolizzata nel fegato mediante desolfatazione e / o depolimerizzazione a specie di peso molecolare inferiore con potenza biologica molto ridotta., Clearanceof renale frammenti attivi rappresenta circa il 10% della dose somministrata e totalerenale escrezione di frammenti attivi e non attivi 40% della dose.
Popolazioni speciali
Sesso
Clearance apparente e Amax derivati da valori anti-Fattore Xa dopo somministrazione sottocutanea singola (40 mg e 60 mg) sono stati leggermente più alti nei maschi che nelle femmine. La fonte della differenza di genere in questi parametri non è stata identificata in modo conclusivo; tuttavia,il peso corporeo può essere un fattore che contribuisce.,
Geriatrica
La clearance apparente e l’Amax derivati da Xavalues anti-fattore dopo somministrazione sottocutanea singola e multipla in soggetti geriatricisono stati vicini a quelli osservati nei soggetti giovani. Dopo una somministrazione sottocutanea di 40 mg di enoxaparina una volta al giorno, l’area media del giorno 10 sotto la curva anti-FactorXa activity versus time (AUC) è stata di circa il 15% superiore al valore dell’AUC di meanDay 1 .,
Compromissione renale
È stata osservata una relazione lineare tra clearance plasmatica anti-fattore Xa e clearance della creatinina allo steady state, che indica una clearance ridotta di enoxaparina sodica in pazienti con ridotta funzione renale. L ‘esposizione all’ anti-fattore Xa rappresentata dall ‘ AUC, allo steady state, èmarginalmente aumentata in pazienti con clearance della creatinina da 50 a 80 ml/min e pazienti con clearance della creatinina da 30 a <50 ml/min compromissione renale dopo la ripetizione di dosi sottocutanee di 40 mg una volta al giorno., Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min), l’AUC allo steady state è aumentata in media del 65% dopo ripetute dosi sottocutanee di 40 mg una volta al giorno .
Emodialisi
In un singolo studio, il tasso di eliminazione è apparso simile, ma è risultato due volte superiore rispetto alla popolazione di controllo, dopo una singola dose endovenosa di 0,25 o 0,5 mg / kg.
Insufficienza epatica
Non sono stati condotti studi con Lovenox in pazienti con insufficienza epaticanon sono stati condotti e l’impatto della compromissione epatica sull’esposizione all’enoxaparina non è noto.,
Peso
Dopo ripetute somministrazioni sottocutanee di 1,5 mg/kg una volta al giorno,l ‘AUC media dell’ attività anti-fattore Xa è marginalmente più alta allo steady state in volontari sani obesi (BMI 30-48 kg / m2) rispetto ai soggetti di controllo non obesi, mentre l ‘ Amax non è aumentato.
Quando è stata somministrata una dose non aggiustata per il peso, dopo una singola dose sottocutanea di 40 mg, è stato riscontrato che l’esposizione all’anti–fattore Xa è del 52% più alta nelle donne con basso peso (<45 kg) e del 27% più alta negli uomini con basso peso (<57 kg) rispetto ai soggetti normali di controllo del peso .,
Interazione farmacocinetica
Non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica tra Lenovenox e trombolitici quando somministrati in concomitanza.
Tossicologia e/o Farmacologia animale
Nel ratto è stata somministrata una singola dose sottocutanea di 46,4 mg / kg di enoxaparina. I sintomi di tossicità acuta erano atassia,diminuzione della motilità, dispnea, cianosi e coma.,
Tossicologia riproduttiva e dello sviluppo
Sono stati condotti studi di teratologia in ratti gravidi e conigli a dosi sottocutanee di enoxaparina fino a 30 mg/kg/die, corrispondenti a 211 mg/m2/die e 410 mg/m2 / die in ratti e rabbitrispettivamente. Non c’è stata evidenza di effetti teratogeni o fetotossicità dovuti all’enoxaparina.,
Studi Clinici
la Profilassi Della Trombosi Venosa Profonda (a Seguito di Chirurgia Addominale In Pazienti A Rischio Di Complicanze Tromboemboliche
chirurgia Addominale pazienti a rischio sono coloro che areover 40 anni di età, obesi, sottoposti ad intervento chirurgico in generale anesthesialasting più di 30 minuti o che hanno fattori di rischio aggiuntivi, quali asmalignancy o una storia di trombosi venosa profonda (TVP) o embolia polmonare(PE).,
In uno studio a gruppi paralleli in doppio cieco su pazientiin corso di chirurgia oncologica elettiva del tratto gastrointestinale, urologico, orginecologico, sono stati arruolati nello studio un totale di 1116 pazienti e1115 pazienti sono stati trattati. I pazienti avevano un’età compresa tra 32 e 97 anni (età media 67 anni) con il 52,7% di uomini e il 47,3% di donne. I pazienti erano 98% caucasici, 1,1% neri, 0,4% asiatici e 0,4% altri., Lovenox 40 mg per via sottocutanea, somministrato una volta al giorno, iniziando 2 ore prima dell’intervento e continuando per un massimo di12 giorni dopo l’intervento, è stato paragonabile a eparina 5000 U ogni 8 ore per via sottocutanea nel ridurre il rischio di TVP. I dati di efficacia sono forniti di seguito (vedere Tabella 14).,
Tabella 14: Efficacia diLovenox nella profilassi della trombosi venosa profonda dopo chirurgia addominale
In un secondo studio a gruppi paralleli in doppio cieco,Lovenox 40 mg per via sottocutanea una volta al giorno è stato confrontato con eparina 5000 U ogni 8 ore per via sottocutanea in pazienti sottoposti a colorettochirurgia (un terzo con cancro). Un totale di 1347 pazienti sono stati randomizzati inlo studio e tutti i pazienti sono stati trattati. I pazienti avevano un’età compresa tra 18 e 92 anni (età media 50,1 anni) con il 54,2% di uomini e il 45,8% di donne., Il trattamento è iniziato circa 2 ore prima dell’intervento e ha continuato per circa 7-10 giorni dopo l’intervento. I dati di efficacia sono riportati di seguito (vedere Tabella 15).
Tabella 15: Efficacia di Lovenox nella profilassi della trombosi venosa profonda dopo chirurgia colorettale
Profilassi della trombosi venosa profonda dopo chirurgia sostitutiva dell’anca o del ginocchio
Lovenox ha dimostrato di ridurre il rischio di trombosi venosa profonda postoperatoria (TVP) dopo chirurgia sostitutiva dell’anca o del ginocchio.,
In uno studio in doppio cieco,Lovenox 30 mg ogni 12 ore per via sottocutanea è stato confrontato con placebo in pazienti con sostituzione dell ‘ anca. Un totale di 100 pazienti sono stati randomizzati nello studio etutti i pazienti sono stati trattati. I pazienti avevano un’età compresa tra 41 e 84 anni (età media67, 1 anni) con il 45% degli uomini e il 55% delle donne. Dopo che l’emostasi è stata stabilita, il trattamento è stato iniziato da 12 a 24 ore dopo l’intervento e continuato per 10 a 14 giorni dopo l’intervento. I dati di efficacia sono riportati di seguito (vedere Tabella 16).,
Tabella 16: Efficacia diLovenox nella profilassi della trombosi venosa profonda dopo la sostituzione dell’hipochirurgia
Uno studio multicentrico in doppio cieco ha confrontato tre regimi di dosaggio di Lovenox in pazienti con sostituzione dell’anca. Un totale di 572 pazienti sono stati randomizzati nello studio e 568 pazienti sono stati trattati. I pazienti avevano un’età compresa tra 31 e 88 anni (età media64, 7 anni) con il 63% degli uomini e il 37% delle donne. I pazienti erano 93% caucasici, 6% neri,<1% asiatici e 1% altri. Il trattamento è stato iniziato entro due giorni dopochirurgia ed è stato continuato per 7-11 giorni dopo l’intervento chirurgico., I dati di efficacia sono forniti di seguito (vedere Tabella 17).
Tabella 17: Efficacia diLovenox nella profilassi della trombosi venosa profonda a seguito di intervento chirurgico di sostituzione dell’anca
Non vi è stata alcuna differenza significativa tra i regimi di 30 mg ogni 12 ore e 40 mg una volta al giorno. In uno studio in doppio cieco, Lovenox 30 mg ogni 12 ore per via sottocutanea è stato confrontato con lacebo in pazienti sottoposti a intervento chirurgico di sostituzione del ginocchio., Nello studio sono stati randomizzati un totale di 132 pazienti e sono stati trattati 131 pazienti, di cui 99 hanno avuto la sostituzione totale del ginocchio e 32 hanno avuto la sostituzione unicompartimentale del ginocchio o l’osteotomia tibiale. I 99 pazienti con sostituzione totale del ginocchio avevano un’età compresa tra 42 e 85 anni (età media 70,2 anni) con il 36,4% di uomini e il 63,6% di donne. Dopo che l’emostasi è stata stabilita, il trattamento è stato iniziato da 12 a 24 ore dopo la chirurgia e continuato fino a 15 giorni dopo l’intervento. L’incidenza di TVP proximale e totale dopo l’intervento chirurgico è stata significativamente inferiore per Lovenox rispetto al placebo., I dati di efficacia sono riportati di seguito (vedere Tabella 18).
Tabella 18: Efficacia di Lovenox nella profilassi della trombosi venosa profonda a seguito di Intervento chirurgico di sostituzione totale del ginocchio
Inoltre, in uno studio clinico randomizzato a gruppo parallelo in aperto,Lovenox 30 mg ogni 12 oresottocutanea in pazienti sottoposti a intervento elettivo di sostituzione del ginocchio è stato confrontato con eparina 5000 U ogni 8 ore per via sottocutanea. Un totale di 453 pazienti sono stati randomizzati nello studio e tutti sono stati trattati. I pazienti avevano un’età compresa tra 38 e 90 anni (età media 68,5 anni) con il 43,7% degli uomini e il 56,3% delle donne., I pazienti erano 92,5% caucasici, 5,3% neri e 0,6% altri. Il trattamento è stato iniziatodopo l’intervento chirurgico e continuato fino a 14 giorni. L’incidenza di veintrombosi profonda è stata inferiore per Lovenox rispetto all’eparina.
Profilassi estesa della trombosi venosa profonda a seguito di un intervento chirurgico di sostituzione dell ‘anca: In uno studio sulla profilassi estesa per pazienti sottoposti a intervento chirurgico di sostituzione dell’ anca, i pazienti sono stati trattati, mentre erano ricoverati, con Lovenox 40 mg per via sottocutanea, iniziato fino a 12 ore prima dell ‘ intervento chirurgico per la profilassi della TVP postoperatoria., Alla finedel periodo peri-operatorio, tutti i pazienti sono stati sottoposti a venografia bilaterale. In un design a doppio cieco, i pazienti senza malattia tromboembolica venosa sono stati autorizzati ad un regime post-dimissione di Lovenox 40 mg (n=90) una volta ogni giorno per via sottocutanea o al placebo (n=89) per 3 settimane. Un totale di 179 pazienti sono stati randomizzati nella fase in doppio cieco dello studio e tutti i pazienti sono stati trattati. I pazienti avevano un’età compresa tra 47 e 87 anni (età media 69,4 anni) con il 57% degli uomini e il 43% delle donne., In questa popolazione di pazienti, l’incidenza di TVP durante la profilassi estesa è stata significativamente inferiore per Lovenox rispetto a toplacebo. I dati di efficacia sono riportati di seguito (vedere Tabella 19).
Tabella 19: Efficacia di Lovenoxin la profilassi estesa della trombosi venosa profonda a seguito di intervento chirurgico di sostituzione dell ‘anca
In un secondo studio, i pazienti sottoposti a intervento chirurgico di sostituzione dell’ anca sono stati trattati, durante il ricovero, con Lovenox 40 mg per via sottocutanea, iniziato fino a 12 ore prima dell ‘ intervento. Tutti i pazienti sono stati esaminati per i segni clinici e i sintomi della malattia tromboembolica venosa (TEV)., In un design in doppio cieco, i pazienti senza segni clinici ei sintomi della malattia da TEV sono stati randomizzati a un regime post-dimissione di oitherLovenox 40 mg (n=131) una volta al giorno per via sottocutanea o al placebo (n=131) per 3 settimane. Un totale di 262 pazienti sono stati randomizzati nello studio fase in doppio cieco e tutti i pazienti sono stati trattati. I pazienti avevano un’età compresa tra 44 e 87 anni (età media 68,5 anni) con il 43,1% di uomini e il 56,9% di donne., Similar to the first study theincidence of DVT during extended prophylaxis was significantly lower forLovenox compared to placebo, with a statistically significant difference inboth total DVT (Lovenox 21 versus placebo 45 ; p=0.001) and proximalDVT (Lovenox 8 versus placebo 28 ; p=<0.001).,
Profilassi Della Trombosi Venosa Profonda In Pazienti Gravemente Limitato la Mobilità durante la fase Acuta della Malattia
In doppio cieco, multicentrico,a gruppi paralleli di studio, Lovenox 20 mg o 40 mg una volta al giorno per via sottocutanea wascompared al placebo nella profilassi della trombosi venosa profonda (TVP) in medicalpatients gravemente limitato la mobilità durante la malattia acuta (definita aswalking distanza di <di 10 metri per ≤3 giorni)., Questo studio includevapazienti con insufficienza cardiaca (NYHA classe III o IV); insufficienza respiratoria acutao insufficienza respiratoria cronica complicata (non richiede ventilatore): infezione acuta (escluso shock settico); o disturbo reumatico acuto(dolore lombare o sciatico acuto, compressione vertebrale , episodi artritici acuti degli arti inferiori). Un totale di 1102 pazienti sono stati arruolati nello studio e 1073 pazienti sono stati trattati. Pazienti di età compresa tra 40 e 97 anni (età media 73 anni) con proporzioni uguali diuomini e donne., Il trattamento è continuato per un massimo di 14 giorni (durata mediana 7 giorni). Quando somministrato alla dose di 40 mg una volta al giorno per via sottocutanea, Lovenox ha ridotto significativamente l’incidenza di TVP rispetto al placebo. I dati di efficacia sono riportati di seguito (cfr.Tabella 20).
Tabella 20: Efficacia di Lovenox nella profilassi della trombosi venosa profonda in pazienti medici con mobilità molto limitata durante la malattia acuta
A circa 3 mesiseguendo l’arruolamento, l’incidenza di tromboembolismo venoso è rimasta più bassa nel gruppo trattato con Lovenox 40 mg rispetto al gruppo trattato con placebo.,
Trattamento Della Trombosi Venosa Profonda Con O Senza Embolia Polmonare
In uno studio multicentrico, a gruppi paralleli di studio, 900 pazienti con acuta degli arti inferiori trombosi venosa profonda (TVP) con o senza embolia polmonare (PE) sono stati randomizzati ad un ricovero (ospedale) trattamento di (i) Lovenox 1,5 mg/kg una volta al giorno per via sottocutanea, (ii) Lovenox 1 mg/kg ogni 12 ore per via sottocutanea, o (iii) di eparina per via endovenosa in bolo (5000 UI) seguita da un’infusione continua (somministrato per ottenere un aPTT di 55 a 85 secondi)., Un totale di 900 pazienti sono stati randomizzati nello studio e tutti i pazienti sono stati trattati. I pazienti avevano un’età compresa tra 18 e 92 anni (età media 60,7 anni) con il 54,7% di uomini e il 45,3% di donne. Tutti i pazienti hanno anche ricevuto warfarin sodico (dose aggiustata secondo PT per ottenere un rapporto di normalizzazione internazionale di 2,0 a 3,0), iniziando entro 72 ore dall’inizio della terapia con Lovenox o eparina standard e continuando per 90 giorni. Lovenox o la terapia standard con eparina è stata somministrata per un minimo di 5 giorni e fino al raggiungimento dell’INR di warfarin sodico mirato., Entrambi i regimi di Lovenox erano equivalenti alla terapia standard con eparina nel ridurre il rischio di tromboembolia venosa ricorrente (TVP e/o EP). I dati di efficacia sono riportati di seguito (vedere Tabella 21).
Tabella 21: Efficacia diLovenox nel trattamento della trombosi venosa profonda con o senza embolia polmonare
Allo stesso modo, in uno studio multicentrico,in aperto, a gruppi paralleli, i pazienti con TVP prossimale acuta eranodomizzati a Lovenox o eparina. Pazienti che non potevano ricevere ambulatorialila terapia è stata esclusa dall’ingresso nello studio., Criteri di esclusione ambulatorialeincluso quanto segue: incapacità di ricevere una terapia ambulatoriale con eparina a causa di condizioni di comorbidità associate o potenziale di non conformità e incapacità di partecipare a visite di follow-up come ambulatoriale a causa dell’accessibilità geografica. I pazienti eleggibili hanno potuto essere trattati in ospedale, ma solo ai pazienti affetti da sindrome di Svenox è stato permesso di tornare a casa in terapia (72%). Un totale di 501 pazienti sono stati randomizzati nello studio e tutti i pazienti sono stati trattati. Pazienti di età compresa tra 19 e 96 anni (età media 57,8 anni) con 60,5% uomini e 39,5% donne., I pazienti sono stati randomizzati a Lovenox 1 mg / kg ogni 12 ore per via sottocutanea o bolo endovenoso di eparina (5000 UI) seguito da un’infusione continua somministrata per ottenere un aPTT di 60-85 secondi (trattamento in-patient). Tutti i pazienti hanno anche ricevuto warfarin sodico come descritto nelstudio precedente. Lovenox o terapia eparina standard è stato somministrato per aminimum di 5 giorni. Lovenox era equivalente alla terapia standard con eparina, riducendo il rischio di tromboembolia venosa ricorrente. I dati di efficacia sono forniti di seguito (vedere Tabella 22).,
Tabella 22: Efficacia ofLovenox nel Trattamento della Trombosi Venosa Profonda
Profilassi Delle Complicanze Ischemiche Nell’Angina Instabile E Non–Q Infarto Miocardico
In uno studio multicentrico, in doppio cieco,a gruppi paralleli studio, i pazienti che hanno recentemente sperimentato angina instabile o non–Q-wavemyocardial infarto sono stati randomizzati a Lovenox 1 mg/kg ogni 12 hourssubcutaneously o eparina per via endovenosa in bolo (5000 U) seguito da un continuousinfusion (regolata per ottenere un aPTT di 55 a 85 secondi)., Un totale di 3171 pazienti sono stati arruolati nello studio e 3107 pazienti sono stati trattati. Pazienti di età compresa tra 25 e 94 anni (età media 64 anni), con il 33,4% dei pazienti di sesso femminile e il 66,6% di sesso maschile. La razza è stata distribuita come segue: 89.8% caucasico, 4.8% nero, 2.0% asiatico e 3.5% altro. Tutti i pazienti sono stati trattati anche con aspirina100 a 325 mg al giorno. Il trattamento è stato iniziato entro 24 ore dall’evento econtinuato fino alla stabilizzazione clinica, alle procedure di rivascolarizzazione, o alla dimissione ospedaliera, con una durata massima di 8 giorni di terapia., L’incidenza combinata del triplo endpoint di morte, infarto miocardico o angina recidivante era inferiore per Lovenox rispetto alla terapia con eparina a 14 giorni dall’inizio del trattamento. L ‘incidenza più bassa dell’ endpoint triplo è stata mantenuta fino a 30 giorni dopo l ‘ inizio del trattamento. Questi risultati sono stati osservati in un’analisi di entrambi i pazienti randomizzati e tutti trattati. I dati di efficacia sono forniti di seguito (cfr. tabella 23).,
Tabella 23: Efficacia ofLovenox nella Profilassi delle Complicanze Ischemiche in Angina Instabile e Non–Q-WaveMyocardial Infarto (endpoint combinato di morte, infarto del miocardio, orrecurrent angina)
L’incidenza combinata di deathor infarto miocardico a tutti i punti di tempo inferiore per Lovenox rispetto tostandard terapia eparinica, ma non ha raggiunto la significatività statistica. I dati di efficacia sono forniti di seguito (cfr. tabella 24).,
Tabella 24: Efficacia ofLovenox nella Profilassi delle Complicanze Ischemiche in Angina Instabile e Non–Q-WaveMyocardial Infarto (endpoint Combinato di morte o infarto miocardico)
In un’indagine di un anno followingtreatment, con le informazioni disponibili per il 92% dei pazienti arruolati, thecombined incidenza di morte, infarto miocardico, o ricorrenti anginaremained inferiore per Lovenox versus eparina (32.0% contro il 35,7%).
Le procedure urgenti di rivascolarizzazione sono state eseguite meno frequentemente nel gruppo Lovenox rispetto al gruppo eparina, 6,3% rispetto all ‘ 8,2% a 30 giorni (p=0.,047).
Trattamento Di Acuta ST-Segment Elevation Myocardial Infarction
In uno studio multicentrico, in doppio cieco, double-dummy,parallelo-gruppo di studio, i pazienti con acuta ST-segment elevation myocardialinfarction (STEMI), che sono stati ricoverati in ospedale entro 6 ore dall’insorgenza e wereeligible per ricevere la terapia fibrinolitica sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 per ricevere sia Lovenox o eparina non frazionata.
Il farmaco in studio è stato iniziato tra 15 minuti primae 30 minuti dopo l’inizio della terapia fibrinolitica., La eparina non frazionata è stata somministrata iniziando con un bolo endovenoso di 60 U/kg (massimo 4000 U) e seguita con un’infusione di 12 U/kg all’ora (inizialmaximum 1000 U all’ora) che è stata aggiustata per mantenere un aPTT di 1,5 a 2 volte il valore di controllo. L ‘ infusione endovenosa doveva essere somministrata per almeno 48 ore. La strategia di dosaggio di Lovenox è stata aggiustata in base all’età del paziente e alla funzione renale., Per i pazienti di età inferiore ai 75 anni, Lovenox è stato somministrato in un singolo bolo endovenoso da 30 mg più una dose sottocutanea di 1 mg/kg seguita da un’iniezione sottocutanea di 1 mg/kg ogni 12 ore. Per i pazienti di almeno 75 anni di età, il bolo endovenoso non è stato somministrato e la dose sottocutanea è stata ridotta a 0,75 mg/kg ogni 12 ore. Per i pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina stimata inferiore a 30 ml al minuto), la dose doveva essere modificata a 1 mg/kg ogni 24 ore., Le iniezioni sottocutanee di Lovenox sono state somministrate fino alla dimissione ospedaliera o per un massimo di otto giorni (a seconda di quale dei due casi si è verificato per primo). La durata media del trattamento per Lovenox è stata di 6,6 giorni. La durata media del trattamento con eparina non frazionata è stata di 54 ore.
Quando è stato eseguito un intervento coronarico percutaneo durante il periodo di trattamento in studio, i pazienti hanno ricevuto supporto antitrombotico con farmaco in studio in cieco. Per i pazienti in trattamento con Lovenox, il PCI doveva essere eseguito su Lovenox (senza interruttore) utilizzando il regime stabilito negli studi precedenti, vale a dire., noadditional dosaggio, se l ‘ultima somministrazione sottocutanea era meno di 8 ore prima palloncino inflazione, bolo endovenoso di 0,3 mg/kg Lovenox se l’ ultima somministrazione sottocutanea era più di 8 ore prima ballooninflation.
Tutti i pazienti sono stati trattati con aspirina per un minimo di30 giorni. L’ottanta percento dei pazienti ha ricevuto un agente fibrin-specifico (19% tenecteplase, 5% reteplase e 55% alteplase) e il 20% ha ricevuto streptochinasi.
L’endpoint primario di efficacia era il composto di morte per qualsiasi causa o reinfarto miocardico nei primi 30 giorni dopo la randomizzazione., Il follow – up totale è stato di un anno.
Tabella 25: Efficacia ofLovenox nel Trattamento Acuto di ST-Segment Elevation Myocardial Infarction
L’effetto benefico ofLovenox sull’endpoint primario era coerente tra i principali sottogruppi includingage, di genere, di infarto posizione, storia di diabete, storia di precedenti myocardialinfarction, fibrinolitica agente somministrato, e il tempo di trattamento con studydrug (vedi Figura 1); tuttavia, è necessario interpretare tali subgroupanalyses con attenzione.,
Figura 1: Rischi relativi e Assoluti Evento Ratesfor l’Endpoint Primario a 30 Giorni in Vari Sottogruppi*
* L’endpoint primario di efficacia era il composito di deathfrom qualsiasi causa o di un infarto di re-infarto nei primi 30 giorni. L’effetto di overalltreatment di Lovenox rispetto all’eparina non frazionata è mostrato nella parte inferiore della figura., Per ogni sottogruppo, il cerchio è proporzionale al numero e rappresenta la stima puntuale dell’effetto del trattamento e le linee orizzontali rappresentano gli intervalli di confidenza del 95%. Gli agenti fibrinolitici specifici per fibrina includevano alteplase, tenecteplase e reteplase. Time totreatment indica il tempo dall’inizio dei sintomi alla somministrazione del farmaco in studio (mediana: 3,2 ore).
L’effetto benefico di Lovenox sull’endpoint primario osservato durante i primi 30 giorni è stato mantenuto in un periodo di follow-up di 12 mesi (cfr.Figura 2).,
Figura 2: diagramma Kaplan-Meier – Morte o MyocardialRe-infarto a 30 Giorni – ITT Popolazione
C’è una tendenza a favore ofLovenox durante le prime 48 ore, ma la maggior parte della differenza di trattamento è attributedto un passo aumento del tasso di eventi nel gruppo UFH a 48 ore (visto inFigure 2), un effetto che è più sorprendente quando si confrontano i tassi di eventi justprior e successive effettivi tempi di sospensione., Questi risultatiforniscono la prova che l’UFH è efficace e che sarebbe meglio se usato più a lungo di 48 ore. C’è un aumento simile nel tasso di evento dell’endpoint quando Lovenox è stato interrotto, suggerendo che anche questo è stato interrotto troppo presto in questo studio.
Le percentuali di emorragie maggiori(definite come che richiedono 5 o più unità di sangue per trasfusione, o 15% di caduta inematocrito o sanguinamento clinicamente palese, inclusa emorragia intracranica) a30 giorni sono state del 2,1% nel gruppo Lovenox e dell ‘ 1,4% nel gruppo eparingroup non frazionato. I tassi di emorragia intracranica a 30 giorni erano 0.,8% nel gruppo Lovenox e 0,7% nel gruppo eparina non frazionata. Il tasso di 30 giorni dell’endpoint composto di morte, reinfarto miocardico o ICH (una misura del beneficio clinico netto) era significativamente più basso nel gruppo Lovenox (10,1%) rispetto al gruppo eparina (12,2%).