Lo scopo del presente contributo è quello di fornire una revisione sistematica di indagini pubblicate in peer-reviewed riviste che confrontare i rischi per i diversi post-operatorio risultati con perioperatoria misure di vitamina D è stato basato su una ricerca progettata per includere qualsiasi tipo di intervento chirurgico sia in adulti e pazienti pediatrici., Sorprendentemente, nessuna pubblicazione che soddisfi i criteri di inclusione è stata pubblicata prima del 2008, sebbene gli indici convalidati dello stato della vitamina D e le misure quantificabili dei risultati postoperatori siano disponibili da decenni. L’assenza di manoscritti precedenti molto probabilmente riflette il fallimento dei medici e degli investigatori nel riconoscere il potenziale di conseguenze avverse, extra-scheletriche dello stato di bassa vitamina D nelle impostazioni di cura acuta come una questione di ricerca di interesse., La correlazione dello stato della vitamina D con il rischio e la gravità di oltre 130 condizioni croniche non scheletriche, compresa la morte dovuta a malattie cardiovascolari, cancro e altre cause, è controversa . Rispetto alle suscettibilità che possono richiedere decenni per evolversi, un primo punto di forza dei rapporti incorporati nella presente revisione è che gli esiti avversi sono collegati nel tempo a un intervento chirurgico condiviso tra i partecipanti con uno stato di vitamina D inferiore e superiore., Un secondo punto di forza è che le registrazioni mediche e chirurgiche nell’intervallo che circonda la chirurgia sono ricche di dati oggettivi tra cui esami fisici, valori di laboratorio, storie mediche passate e simili, in modo che le variabili di fondo tra cui co-morbidità, farmaci inter-correnti e indici di massa corporea che influenzano i marcatori dello stato della vitamina D e gli esiti chirurgici possano essere strettamente abbinati e risultati che possono derivare da causalità inversa altrimenti controllata., Un ulteriore punto di forza è che le prove che sono equamente divise tra progetti di studio prospettici e retrospettivi indicano osservazioni condivise. Correlazioni statisticamente significative e clinicamente importanti di esiti avversi dopo l’intervento chirurgico con basso stato di vitamina D in 26 di 31 manoscritti suggeriscono che lo stato di vitamina D è un predittore di disturbi extra-scheletrici per i quali possono essere diagnosticate predisposizioni e carenze corrette prima delle procedure chirurgiche., A sua volta, la pubblicazione di 5 rapporti che non identificano correlazioni statisticamente significative e la mancanza di significatività statistica di una o più associazioni tra lo stato della vitamina D e una diversità di risultati secondari in 17 di 31 manoscritti, implica che il bias di pubblicazione positiva da solo non è sufficiente a tenere conto di un’associazione complessiva.,
Un’altra caratteristica sorprendente della presente recensione è la diversità, la gravità e l’entità dei maggiori rischi per esiti dannosi che abbracciano esiti chirurgici non ottimali a gravi complicanze postoperatorie tra cui infezioni del sito chirurgico e acquisite in ospedale, insufficienza del trapianto, cancro, infarto miocardico, sindrome da bassa gittata cardiaca, ictus, terapia intensiva e durata del soggiorno ospedaliero, e mortalità in ospedale, Pur non essendo l’obiettivo delle pubblicazioni recensite, praticamente tutte le richieste confermano un’altissima prevalenza di carenza di vitamina D al momento dell’intervento chirurgico in vista dei livelli di 25(OH)D raccomandati dall’Istituto di Medicina (20 ng/mL) e dalla Endocrine Society (30 ng/mL) per mantenere la salute scheletrica . Diversi studi suggeriscono che lo stato della vitamina D al momento dell’intervento chirurgico è il predittore più rilevante dei risultati a lungo termine rispetto allo stato della vitamina D in giorni o settimane dopo l’intervento chirurgico e che i benefici minimi possono essere ottenuti con l’integrazione al momento dell’intervento chirurgico o successivamente ., L’indagine sulle pubblicazioni riassunte nella Tabella 1 nel suo complesso dimostra che la maggior parte dei pazienti che arrivano per un intervento chirurgico sono malnutriti e rivela che la sicurezza del paziente e le conseguenze sulla salute pubblica della malnutrizione possono essere gravi.
L’ispezione della Tabella 1 evidenzia ulteriori notevoli lacune nella qualità e nella quantità di prove di potenziale utilità nella guida delle decisioni cliniche. La standardizzazione delle misure scelte per determinare lo status della vitamina D come variabile indipendente deve essere una priorità assoluta delle future indagini alla ricerca di dati con validità analitica accettabile., Le linee guida della Endocrine Society Task Force raccomandano la misurazione di 25(OH)D circolante piuttosto che 1,25(OH)2D per valutare lo stato della vitamina D, o entrambi, ma denigrano l’analisi di 1,25(OH)2D da solo . I saggi 25 (OH)D che utilizzano metodi LC-MS/MS calibrati con gli standard del National Institutes of Standards and Technology(NIST) sono da preferire rispetto alle tecnologie basate su RIA ed ELISA che possono sovrastimare le vere concentrazioni di 25 (OH)D., Poiché la precisione e la potenza predittiva differiscono tra kit e produttori, quando vengono scelti metodi basati su RIA ed ELISA, gli investigatori devono fornire la fonte, assicurare la calibrazione con standard di consenso e citare riferimenti di accuratezza comparativa. L’incorporazione di misure plasmatiche e urinarie di vitamina D binding protein (VDP)e 25(OH)D libero è incoraggiata al fine di interpretare le fluttuazioni nei livelli di 25(OH) D che possono derivare dalla gestione dei fluidi preoperatori e postoperatori, dalla nutrizione, dallo stato di salute e da altri fattori noti per spostarsi nell’impostazione perioperatoria ., L’emivita plasmatica di 25 (OH)D è di circa 3 settimane. 25 (OH)D è 80% -90% legato a VDP, con la sua emivita misurata in giorni. Per questi motivi, un rapporto molare di 25 (OH)D alle concentrazioni di VDP può fornire un indice utile dell’attività biologica della vitamina D di valore nei disegni di studio longitudinali. Data la cinetica di 25 (OH)D e VDP, la determinazione dello stato della vitamina D nell’intervallo perioperatorio deve essere ulteriormente standardizzata per includere almeno una misura nel periodo di tempo 2 settimane prima dell’intervento chirurgico all’incisione., Inoltre, le fonti di finanziamento e gli editori di riviste devono aspettarsi forti giustificazioni per non acquisire saggi seriali di vitamina D al momento delle misure di esito post-operatorio programmate al fine di colmare le lacune nei dati pubblicati.
Sono disponibili molteplici opportunità per migliorare la validità clinica delle correlazioni presuntive tra lo stato perioperatorio della vitamina D e gli esiti postoperatori. Una minoranza di indagini nella presente revisione riporta e analizza correttamente lo stato della vitamina D come variabile continua., Soglie e tagli che comprimono lo stato della vitamina D in 2 o 3 categorie basate sui risultati scheletrici sono molto dibattuti tra gli esperti . Non sono stati convalidati livelli di soglia per esiti extra-scheletrici. Mentre il fabbisogno giornaliero minimo e i livelli di vitamina D per evitare i tratti di carenza muscoloscheletrica rientrano più ragionevolmente nell’intervallo da 20 a 30 ng/mL, le concentrazioni di 25(OH)D necessarie per una salute ottimale e le concentrazioni di 25(OH)D necessarie per una salute ottimale durante il recupero dalla chirurgia e dalle cure critiche sono conoscibili ma sconosciute ., Chiaramente, i livelli ottimali di siero 25 (OH)D che possono differire tra pazienti, interventi chirurgici e risultati devono essere ricercati, convalidati e replicati. Un percorso chiave verso la risoluzione delle soglie con validità clinica sarà quello di correlare prima 25 (OH)D come variabile continua ai risultati di interesse. L’analisi e la segnalazione dello stato della vitamina D come variabile categoriale possono essere considerate come un supplemento all’analisi della concentrazione di 25 (OH)D come variabile continua di potenziale utilizzo per inquadrare le relazioni con set di dati collaterali e definizioni arbitrarie (ad es.,, “carente”, “inadeguato”, “sufficiente”, “normale”), ma le variabili categoriali non devono essere considerate un sostituto di metodi più rigorosi e completi. Metodi statistici descrittivi e inferenziali uniformi e report appropriati per l’analisi di variabili continue consentiranno di confrontare le indagini tra loro senza perdita di dati che è inevitabile quando le variabili categoriali sopra e sotto una soglia arbitraria vengono testate e descritte da sole., Alti livelli di validità clinica si basano ulteriormente sulla standardizzazione delle definizioni e delle misure dei risultati come variabili dipendenti all’interno e tra specialità chirurgiche e sotto-specialità accoppiate a tempi di valutazione standardizzati.
I manoscritti inclusi nella presente recensione illustrano che sono necessari progetti sperimentali superiori per districare le potenziali correlazioni tra lo stato perioperatorio della vitamina D e le complicanze dopo l’intervento chirurgico. Perché testare e correggere la carenza di vitamina D è a basso costo, sicuro ed efficace, disegni inappropriati e inadeguati, vale a dire.,, gli studi “pilota” sottodimensionati, sono una tentazione da evitare. Le dimensioni dei campioni di popolazione degli attuali dati sono spesso troppo ridotte per consentire conclusioni ferree sulla base di un’unica pubblicazione. La mancata esecuzione di un’analisi di potenza per un risultato primario in 26 rapporti su 31 è un errore che deve essere evitato dagli investigatori e che non deve essere tollerato da agenzie di finanziamento, editori, revisori e lettori., L’interpretazione dei risultati tra gli studi si basa sulla fornitura esplicita di criteri di inclusione ed esclusione e sulla corrispondenza di variabili di fondo che modificano i saggi dello stato della vitamina D e le misure di esito. Nessuna indagine al momento ha arruolato partecipanti abbinati all’interno delle braccia senza chirurgia. La maggior parte degli studi sono confinati in un unico centro, nonostante le misure standardizzate a livello internazionale di stato della vitamina D e misure specifiche di esito., Per aggirare pregiudizi, cofondatori non misurati e potere insufficiente, le indagini dirette all’interrogatorio di database amministrativi o di altro tipo che utilizzano la corrispondenza del punteggio di propensione devono soddisfare requisiti che sono spesso costeggiati . I futuri progetti di studio prospettici in cui lo stato della vitamina D viene manipolato nell’intervallo perioperatorio devono misurare le concentrazioni al basale prima dell’intervento chirurgico e quindi somministrare analoghi della vitamina D guidati da concentrazioni target preimpostate piuttosto che da dosi fisse., I ricercatori dovrebbero prendere in considerazione i disegni sperimentali che sono a priori conformi alle linee guida della scala di Newcastle-Ottawa per gli studi osservazionali e con lo strumento di valutazione del rischio Cochrane per studi randomizzati controllati in modo che le prove future negli studi per risultati diversi possano essere confrontate in modo significativo .
I difetti nei metodi statistici e nella segnalazione sono prevalenti nei manoscritti della presente recensione. I ricercatori dovrebbero mirare all’arruolamento che soddisfi le distribuzioni normali sia dello stato della vitamina D che delle misure di risultato., Quando vengono impiegati metodi inferenziali non parametrici e trasformazioni di dati, le pubblicazioni dovrebbero dichiarare quali ipotesi per l’analisi parametrica sono state violate. Se odds ratio e hazard ratio sono riportati, gli autori devono rendere semplice per il lettore di individuare il numero e la percentuale di pazienti con un dato risultato che possono aver contribuito a un’associazione statisticamente significativa, e fornire intervalli di confidenza per supportare i confronti con i dati presenti e futuri di altri., Negli articoli della presente recensione, gli autori sono incoerenti nell’utilizzare analisi multivariate per correggere i confondenti (ad esempio, età, sesso, indice di massa corporea) e nella correzione di confronti multipli che invadono il potere statistico disponibile. I metodi statistici che testano le dimensioni relative degli effetti di più risultati dovrebbero essere impiegati se del caso .,
La presente revisione sistematica sottolinea la necessità di replicazione ed estensione dei risultati pubblicati, nonché la necessità di future indagini sullo stato della vitamina D come predittore di altri risultati dopo altri tipi di chirurgia e anestesia. Ad esempio, la carenza di vitamina D aumenta il rischio di declino cognitivo e demenza negli adulti più anziani, ma gli effetti acuti e cronici dello stato di bassa vitamina D al momento dell’intervento sul delirio postoperatorio, la disfunzione cognitiva e l’insorgenza e la progressione della demenza dopo l’intervento chirurgico sono sconosciuti ., L “iscrizione di una diversità molto più ampia di gruppi di età dall” infanzia alla senescenza, co-morbidità, ed etnie insieme a coorti abbinati per genere e la gravidità è convincente in vista dei dati attualmente disponibili. Le vie sintetiche e metaboliche della vitamina D sono altamente polimorfiche. Livelli sierici condivisi di 25(OH)D liberi possono quindi portare implicazioni distinte per la salute in popolazioni con background genetico farmacocinetico e farmacodinamico divergenti. A tal fine, aggiunta di biomarcatori molecolari tra cui genomica, epigenomica, e saggi di danni espressi modelli associati (DAMPs) (e.,g., mediante spettrometria di massa di campioni di siero) ai protocolli perioperatori di vitamina D è clinicamente e scientificamente giustificato e molto probabilmente informativo nei confronti di fenotipi estremi, ad esempio, di quintili inferiori rispetto ai quintili superiori dello stato di vitamina D e risultati specifici. Da notare, l’ipovitaminosi D può essere essa stessa un marker per carenze di altre vitamine, sostanze nutritive e co-fattori nell’intervallo perioperatorio, con conseguenze che possono anche essere state trascurate dopo l’intervento chirurgico., Poiché la conoscenza degli effetti della malnutrizione al momento dell’intervento chirurgico si espande, la presentazione e la pubblicazione di studi ben progettati e condotti con risultati negativi saranno particolarmente cruciali come contrappeso al pregiudizio positivo della pubblicazione.
In attesa della pubblicazione dei dati con maggiore ampiezza, profondità e rigore, proponiamo che i contenuti della presente revisione sistematica comprendano un messaggio di attualità clinica., Non c’è dubbio che una grande percentuale di pazienti sottoposti a chirurgia e anestesia in nazioni sviluppate e in via di sviluppo con moderata a livelli profondi di carenza di vitamina D. Le pubblicazioni raccolte e recensite nel presente contributo forniscono ampie prove che molti pazienti sono a rischio sostanzialmente aumentato per esiti calamitosi in virtù del loro basso stato di vitamina D al momento dell’intervento chirurgico. Tuttavia, la pratica contemporanea non è quella di testare o integrare le concentrazioni di vitamina D prima delle procedure chirurgiche., Proponiamo, al contrario, che i manoscritti qui esaminati forniscano prove sufficienti per spostare l’onere della prova a coloro che credono che l’esecuzione di interventi chirurgici elettivi su pazienti con carenza di vitamina D comporti i più alti standard di sicurezza del paziente e salute pubblica. Fino a quando tali dati non saranno disponibili, e in considerazione del basso costo, della sicurezza e dell’efficacia della supplementazione di un nutriente (cioè non di un farmaco, di una sostanza chimica estranea o di un emoderivato), proponiamo inoltre che le prove siano sufficienti al momento per supportare i test e la supplementazione a livelli target come impostazione predefinita pratica., Sosteniamo che imparare se è sicuro deviare lontano dai livelli ancestrali di vitamina D nei pazienti che affrontano il trauma della chirurgia e le esigenze di guarigione, è una domanda generale, e che fino a quando questa risposta non è in mano la misurazione e l’integrazione come indicato è preferita all’approccio senza azione dello status quo .
Siamo a conoscenza di diverse limitazioni della presente revisione sistematica. Una prima è la possibilità che una o più pubblicazioni possano essere sfuggite al nostro esame., Una seconda limitazione è che l’eterogeneità dei pazienti, degli interventi chirurgici, dei metodi di misurazione dello stato della vitamina D e dei risultati postoperatori, dell’inferenza statistica e della segnalazione preclude l’analisi formale della qualità delle prove tra gli studi e la combinazione degli studi per la meta-analisi al momento . Una terza limitazione è che nessuno dei manoscritti è stato configurato per illuminare i meccanismi dell’interazione tra lo stato perioperatorio della vitamina D e gli esiti dopo l’intervento chirurgico., In assenza di meccanismi ben definiti, una stretta corrispondenza dello stato di salute preoperatorio e delle comorbilità al momento dell’intervento chirurgico e osservazioni fatte in fase con un intervento chirurgico specifico, controlla ma non elimina completamente la possibilità che lo stato della vitamina D sia un astante o un proxy per cattiva salute e causalità inversa., Sono necessari studi randomizzati controllati per bilanciare pregiudizi e confonditori non misurati, tuttavia le prove degli attuali manoscritti suggeriscono che l’approvazione IRB dei protocolli basati sul placebo e l’iscrizione volontaria in coorti placebo, potrebbero non essere imprese banali se la piena divulgazione dei dati attuali è fornita ai partecipanti candidati.