ESAMINARE DOCUMENTI
Laboratorial la diagnosi di meningite linfocitaria
Sérgio Monteiro de Almeida; Meri Bordignon Nogueira; Sonia Mara Raboni; Luine Rosele Vidal
Università Federale del Paraná; Curitiba, PR, Brasile
Indirizzo per la corrispondenza:
ABSTRACT
la Meningite è il principale infettive del sistema nervoso centrale (SNC), sindrome di. Virus o batteri possono causare meningite acuta di eziologia infettiva., Il termine “Meningite asettica” indica una sindrome clinica con una predominanza di linfociti nel liquido cerebrospinale (CSF), senza agenti batterici comuni identificati nel CSF. La meningite virale è considerata la causa principale della meningite linfocitaria. Ci sono altre eziologie di natura infettiva. L’esame del CSF è essenziale per stabilire la diagnosi e identificare l’agente eziologico della meningite linfocitica. Abbiamo esaminato le caratteristiche del CSF e la diagnosi differenziale dei principali tipi di meningite.,
Parole chiave: Liquido cerebrospinale, meningite linfocitica, meningite virale, meningite.
Le infezioni del sistema nervoso centrale (SNC) classicamente sono classificate come meningite ed encefalite . La meningite è la sindrome infettiva più comune del SNC, definita come un’infiammazione delle meningi. I sintomi clinici sono febbre, malessere, vomito e, in alcuni casi, eruzioni petecchiali., I segni di irritazione meningea includono la rigidità del collo, il segno di Kernig (un’inflessione del ginocchio quando l’arto è posto ad un certo grado di inflessione relativa al tronco) e il segno di Brudzinski (un’inflessione involontaria dell’arto dopo un’inflessione della testa). Questi segni sono scarsamente percepiti negli adulti. In uno studio sugli adulti, sia i segni Kernig che Brudzinski avevano una sensibilità di solo il 5%, mentre la sensibilità della rigidità nucale era del 30%. La natura non specifica dei sintomi e dei segni clinici significa che spesso trattiamo eccessivamente e guardiamo ad altri esami per confermare la diagnosi .,
I segni di irritazione meningea sono rari tra i bambini più piccoli. I bambini piccoli possono presentare altri segni, come l’incapacità di nutrirsi, vomito, sonnolenza, convulsioni e una fontanella sporgente. La tabella 1 presenta la classificazione della meningite in base alla durata.
L’encefalite comprende segni clinici di coinvolgimento del parenchima cerebrale, febbre, cefalea cronica, alterazione della coscienza, che possono essere seguiti da segnali neurologici focali o convulsioni di recente insorgenza., La meningoencefalite si verifica quando la meningite è seguita dal coinvolgimento del parenchima cerebrale.
La meningite acuta con eziologia infettiva è virale o batterica. Dal primo mese di vita, i batteri H. influenzae, N. meningitidis e S. pneumoniae sono responsabili del 70-90% dei casi di meningite batterica acuta in tutte le regioni del mondo . Le infezioni da H. influenzae sono state significativamente ridotte a causa della vaccinazione sistematica. I metodi utilizzati per la diagnosi eziologica per la meningite batterica acuta sono indicati nella Tabella 2 .,
La meningite cronica di cause infettive è causata da tubercolosi, sifilide, funghi (principalmente Cryptococcus neoformans), cisticercosi e istoplasmosi, tra le altre cause .
Asettico significa, secondo l’Oxford Dictionary, privo di putrefazione o avvelenamento del sangue e assenza di germi patogeni. Il termine “Meningite asettica” è correlato alla sindrome clinica dell’infiammazione delle meningi, con predominanza di linfociti nel liquido cerebrospinale (CSF) e nessun agente batterico comune nel CSF., L’assenza di segni di coinvolgimento del parenchima encefalico è implicita (encefalite). Molti autori considerano il termine meningite asettica come sinonimo di meningite virale, anche se la meningite linfocitaria sarebbe più appropriata. Sebbene la meningite virale sia la causa principale dell’aumento dei linfociti nel CSF, ci sono altre eziologie di natura infettiva (Tabella 3) .
Diagnosi di meningite linfocitica
Quando vi è sospetto clinico di meningite, l’analisi del CSF è obbligatoria., L’esame del CSF è essenziale per stabilire la diagnosi e identificare l’agente eziologico. Le caratteristiche del CSF dei principali tipi di meningite sono indicate nella Tabella 4 .
Il sito preferenziale per la raccolta del CSF è lombare, a livello del sacco durale . Una puntura cisternale, a livello della cisterna magna, ha oggi indicazioni limitate . L’unica indicazione assoluta per la puntura cisternale è l’ipertensione intracranica o l’infezione dermica/epidermica nella regione lombare., La puntura lombare deve obbligatoriamente essere eseguita quando si sospetta un processo midollare; in questi casi, se la puntura viene eseguita a livello subocciptale, il CSF può rimanere senza alterazioni. Un’altra posizione per la raccolta del CSF è ventricolare. La puntura ventricolare è sempre una procedura neurochirurgica; non è il luogo di scelta per la raccolta del CSF. Viene effettuato principalmente nei bambini con una fontanella aperta, nei pazienti neurochirurgici o in quelli con problemi di shunt ventricolare .
Il miglior test per differenziare la meningite batterica da quella virale è il test del lattato CSF., I livelli del lattato sono particolarmente importanti quando la colorazione di gram del CSF è negativa e c’è una predominanza delle cellule polimorfonucleate (PMN), con glucosio basso nel CSF . Concentrazioni di lattato di CSF superiori a 3,5 mmol / L sono caratteristiche della meningite batterica acuta. Poiché la concentrazione di lattato nel liquido cerebrospinale è indipendente da quella del siero, non è necessario raccogliere il siero abbinato. I livelli di lattato di CSF sono anche utili per la diagnosi di meningite acuta-batterica post-chirurgica, quando non vi è alcun aumento specifico di cellule e proteine .,
La ripetizione della puntura lombare è raccomandata per un paziente con febbre e mal di testa cronico che non scompare dopo alcuni giorni, per i pazienti con predominanza di leucociti polimorfonucleati, o bassi livelli di glucosio nel liquido cerebrospinale, o in caso di dubbio nella diagnosi iniziale. Man mano che gli studi di biologia molecolare del CSF continuano a migliorare e nuove tecniche diagnostiche diventano più facilmente disponibili, gli agenti eziologici della meningite virale saranno identificati più frequentemente .,
La predominanza di PMN (50%) può verificarsi entro le prime sei ore dall’inizio della meningite virale; dopo questo tempo c’è un cambiamento nelle caratteristiche del CSF al modello tipico della meningite virale .
Quantità di QCS raccolto
Per determinare la quantità di QCS da raccogliere, devono essere prese in considerazione le analisi del QCS che saranno richieste (Tabella 5). In generale, vengono raccolti da 10 a 15 ml di CSF per scopi diagnostici; 500 ml di CSF (0,4 mL/min) vengono prodotti al giorno. Il tempo medio per il rinnovo totale del QCS è da quattro a quattro ore., I 10-15 ml rimossi saranno rinnovati in circa 30 minuti.
Per cercare bacilli resistenti all’alcool-acido (BAAR), funghi o cellule neoplasiche, sono necessari 5 ml per ogni analisi. Inoltre, più di tre punture CSF seriali aumentano la sensibilità di tali campionamenti.
Il numero totale di cellule del CSF deve essere analizzato il prima possibile, entro almeno due ore dalla puntura lombare. La distruzione cellulare, la precipitazione e la formazione di fibrina iniziano immediatamente. Questi possono interferire significativamente con la conta cellulare., Se il CSF non sarà analizzato immediatamente, il campione deve essere tenuto sotto refrigerazione . Quasi il 40% dei globuli bianchi viene distrutto dopo due ore a temperatura ambiente e a 4ºC il 15% viene distrutto. Un’ora dopo la raccolta c’è una riduzione del 32% dei conteggi iniziali dei neutrofili e, dopo due ore, il 50% viene perso. Non vi è alcuna riduzione significativa di linfociti o monociti fino a tre ore dopo la raccolta.
Il numero normale di globuli bianchi nel liquido cerebrospinale negli adulti varia da 0 a 3 cellule/mm3, o secondo alcuni autori, un massimo di 5 cellule/mm3 ., Nei bambini di età inferiore a un anno, varia da 0 a 30 cellule/mm3; tuttavia, non esiste un consenso assoluto sui valori normali delle cellule CSF nei bambini . Il normale CSF contiene un piccolo numero di linfociti e monociti. I valori di riferimento sono indicati nella tabella 6. I linfociti presenti nel CSF sono simili a quelli del sangue periferico. Predominano i piccoli linfociti e dal 75 al 95% sono linfociti T.,
Meningite linfocitica con eziologia infettiva
Meningite virale
La meningite virale è una malattia mondiale, che può essere sporadica o epidemica. Nonostante i bassi tassi di mortalità, può esserci un’alta morbilità . I principali virus che causano la meningite sono indicati nella tabella 7.
Gli enterovirus non polio sono responsabili della maggior parte dei casi di meningite virale (dal 50% all ‘ 80%), specialmente durante l’estate., All’interno del gruppo enterovirus, vi è un’ulteriore importante divisione nella famiglia Picornaviridae: Echovirus, Poliovirus e Coxsackievirus dei gruppi A e B 1,2. I numeri di enterovirus 70 e 71 mostrano un forte neurotropismo, che è associato a meningoencefalite, sindromi paralitiche simili alla poliomielite, sindrome di Guillain Barré, come insieme alla meningite. Il sottogruppo B del virus Coxsackie è responsabile del 60% dei casi di meningite tra i bambini di età inferiore ai tre anni .
I virus della famiglia dell’herpes sono collettivamente responsabili del 4% dei casi di meningite., La meningite più frequentemente è causata da HSV-2; HSV-1, 2 e EBV sono associati a meningite linfocitica ricorrente .
Quasi il 5% al 10% dei sieropositivi ha meningite in qualsiasi fase dell’infezione; tuttavia, è più frequente durante il periodo di sieroconversione. Il test ELISA per gli anticorpi anti-HIV nel liquido cerebrospinale e nel siero è generalmente negativo in questa fase. Per la diagnosi, i pazienti con sospetto di meningite a causa dell’HIV devono essere seguiti e l’ELISA anti-HIV del siero ripetuto, o la carica virale CSF-HIV può essere determinata.,
La malattia parotidea può essere associata a meningite nel 10% al 20% dei casi; è più frequente durante i mesi invernali e nei pazienti di sesso maschile in un rapporto di 3/1.
Lo studio laboratoriale della meningite linfocitica è mostrato nella Tabella 8. Le tecniche di laboratorio per la detenzione virale sono: isolamento virale in coltura cellulare (fatto in laboratori di riferimento) e rilevamento del genoma virale utilizzando RT-PCR o PCR.,
Il rilevamento specifico di anticorpi anti-virus, che può essere utile, viene in generale gradualmente sostituito da tecniche molecolari di amplificazione del genoma (RT-PCR / PCR). Altri materiali clinici, come feci, urina e sangue, possono essere analizzati in associazione con il CSF. Tuttavia la positività della reazione non conferma l’infezione del SNC .
L’encefalite da herpes, insieme all’infezione per HSV-1, è diagnosticamente diversa dalla meningite. Il QCS è alterato nel 97% dei casi. Tuttavia, non ci sono alterazioni patognomoniche., C’è un aumento dei globuli bianchi, da 5 a 500 cellule/mm3, con una predominanza di linfociti, moderato aumento delle proteine totali del CSF e glucosio normale o leggermente ridotto . La presenza di globuli rossi, in assenza di puntura lombare traumatica, si verifica nel 40% dei casi e il CSF xantocromico si verifica nell ‘ 11% dei casi. Queste due caratteristiche del CSF aiutano a distinguere la diagnosi da altri tipi di encefalite . L’aumento dei livelli di IgG si verifica dopo la seconda settimana di malattia. Livelli specifici di CSF anti-HSV IgG sono elevati e corrispondono all’aumento del siero., Possono rimanere alti da tre mesi a tre anni dopo la malattia acuta . La maggior parte dei pazienti ha precedentemente sviluppato anticorpi sierici contro HSV; pertanto i test sierologici non hanno un valore diagnostico. Un aumento di quattro volte degli anticorpi sierici non rappresenta sensibilità o specificità. Esiste una sintesi intratecale di anticorpi anti-HSV contro HSV; un aumento di quattro volte in questi anticorpi o un aumento della relazione di anticorpi anti-HSV nel CSF/siero hanno valore diagnostico; tuttavia, questo aumento si verifica lentamente e viene utilizzato come conferma diagnostica retrospettivamente ., Il rilevamento di anticorpi specifici anti-HSV può essere calcolato attraverso la relazione (indice anticorpi – AI) tra i quozienti CSF/siero per gli anticorpi specifici (Q spec) e il quoziente IgG (Q IgG), AI = Q spec/Q IgG. Valori superiori a 1,5 indicano la sintesi locale di anticorpi specifici . La reazione a catena della polimerasi (PCR) nel CSF, per amplificare il DNA HSV, è il metodo di scelta per la diagnosi HSV . La PCR è positiva da 24 a 48 ore dopo l’inizio dei sintomi neurologici e rimane positiva durante due o cinque giorni dopo l’inizio del trattamento con antivirali.,
La sensibilità della reazione PCR dipende da una serie di fattori. La sensibilità della PCR per HSV è del 94%, la specificità è del 98%, il valore predittivo positivo è del 95% e il valore predittivo negativo è del 98%.
Esiste una relazione tra il rilevamento del virus mediante PCR nel CSF e l’insorgenza di sintomi neurologici. La più alta positività della PCR per enterovrrus si verifica tra il 3 ° e il 14 ° giorno .
Neurosifilide
CSF VDRL è il gold standard per la diagnosi di neurosifilide; ha una sensibilità dal 30% al 70% ., I risultati falsi positivi sono descritti solo nei casi di puntura lombare traumatica. Un VDRL CSF positivo stabilisce la diagnosi; tuttavia, se negativo, il VDRL CSF non esclude la diagnosi. Il CSF FTA-ABS è positivo al 100% nei casi di neurosifilide e negativo nel 100% dei casi senza sifilide; il 23% dei casi con sifilide sistemica è positivo. La percentuale di risultati falsi positivi è alta quanto il siero FTA-ABS . La sensibilità del CSF FTA ABS è del 100% e la specificità varia dal 39% all ‘ 89%.,
Devono essere sospettate altre cause di meningite linfocitica, a seconda della regione di origine del paziente o del suo stato immunologico .
Meningite linfocitica ad eziologia non infettiva
Meningite chimica
Alcuni medicinali intratecali, come antibiotici, tra cui metrotexato, anestetici, aracitina, baclofene, corticoidi o prodotti chimici di contrasto, possono causare meningite chimica. La presenza di sangue nel liquido cerebrospinale a causa di emorragia subaracnoidea può anche causare un aumento delle cellule del liquido cerebrospinale e un basso livello di glucosio. Il normale CSF non ha globuli rossi., Quando ci sono globuli rossi nel CSF, è importante separare l’emorragia subaracnoidea dalla puntura lombare traumatica (Tabella 10).
I macrofagi con globuli rossi al loro interno non hanno alcun valore per differenziare HA dalla puntura lombare traumatica, perché i macrofagi persistono con attività fagocitaria in vitro più di sei ore. Anche i globuli rossi Crenati non sono importanti nella diagnosi differenziale. I primi tre criteri forniscono la diagnosi differenziale in quasi l ‘ 80% dei casi., Un CSF con puntura traumatica ha un aumento di cellule e proteine, a causa della perdita di questi elementi dal sangue. La correzione del numero totale di cellule CSF viene eseguita seguendo la relazione:
Praticamente, si considera che ogni 700-1000 globuli rossi/mm3 aumenta 1 cella/mm3 nel CSF e 1 mg / dL di proteina CSF totale. Questa correzione è valida solo per la puntura lombare traumatica; nel caso di HSA vi è un aumento delle cellule CSF totali a causa di meningite chimica causata dalla presenza di sangue nello spazio subaracnoideo.,
Meningite medicamentosa
L’uso sistemico di alcuni farmaci, come farmaci antinfiammatori non steroidei, antibiotici con sulfamidici, immunoglobuline endovenose, isoniazide e Muromonab-CD3, può causare un aumento del WBC nel CSF, con predominanza di linfociti .
Meningite carcinomatosa
L’ipotesi di coinvolgimento del SNC da neoplasie maligne deve essere esaminata in un paziente con neoplasie maligne note e sintomi neurologici. Le cellule maligne di una varietà di tumori, metastatici o primari, possono essere rilevate nel CSF., Qualsiasi tipo di neoplasia può diffondersi alle leptomeningi. Questa diffusione si verifica più frequentemente nelle malattie ematologiche acute, come leucemia e linfomi. Tra i tumori solidi, la diffusione è più frequente con melanomi e cancro al seno o ai polmoni. Tra i tumori primari del SNC, le cellule tumorali si trovano più comunemente nel CSF nei gliomi e nei medulloblastomi, a causa della loro maggiore incidenza e tendenza a diffondersi nello spazio subaracnoideo. La frequenza dei linfomi primari del SNC è aumentata nel tempo ed è particolarmente elevata nei pazienti con alterazioni dell’immunità cellulare, come l’HIV .,
Il tasso di positività per rilevare le cellule maligne nel CSF varia in letteratura, ma è intorno al 24% e si presume dipenda da diversi fattori, come la conferma istologica, la localizzazione della raccolta del CSF e la metodologia di elaborazione del CSF . La sensibilità di rilevare le cellule maligne nel CSF cambia in base al tipo di neoplasia e alla posizione anatomica, nonché al coinvolgimento meningeo e alla sua estensione e al numero di cellule maligne nel CSF ., I tumori cerebrali primari che hanno esfoliato le cellule al CSF erano tutti situati adiacenti al ventricolo. Al contrario, le cellule di tumori profondamente localizzati nel parenchima cerebrale sono più difficili da trovare nel CSF .
Nel caso specifico dei linfomi, alcuni marcatori possono aiutare a differenziare l’aumento del numero totale di cellule da una reazione infiammatoria o da un’infiltrazione del SNC. Ad esempio, l’interleuchina-10 (IL-10), un fattore di crescita e differenziazione delle cellule B, non è normalmente rilevabile nel CSF. Le cellule del linfoma sistemico producono IL-10., Livelli elevati di interleuchina – 6 (IL-6), una citochina infiammatoria prodotta dai linfociti B e T, sono stati trovati in disturbi infiammatori non maligni infettivi e non infettivi. IL-10 elevato con un rapporto IL-10 a IL-6 superiore a 1,0 è un forte predittore della presenza di cellule di linfoma nel liquido cerebrospinale. In alternativa, un rapporto IL-10 a IL-6 inferiore a 1,0 è caratteristico di un disturbo infiammatorio non maligno infettivo o non infettivo .
Sono necessari metodi con maggiore sensibilità e specificità rispetto alla morfologia cellulare per identificare correttamente le cellule maligne nel CSF., Sebbene la citologia del CSF sia utile, le cellule maligne non vengono rilevate in un terzo dei pazienti che presentano prove cliniche o radiografiche convincenti di meningite neoplastica. Nuove procedure sono in fase di test che possono migliorare l’identificazione precoce delle cellule maligne nel liquido cerebrospinale. Attualmente, la diagnosi generalmente viene fatta dopo l’inizio delle manifestazioni neurologiche e annuncia un decorso rapidamente fatale per la maggior parte dei pazienti. Tecniche di immunocitochimica, immunofenotipizzazione e marcatori biochimici o immunologici possono aiutare in questa diagnosi ., L’analisi delle caratteristiche biochimiche e cellulari del CSF, sebbene non specifiche per la diagnosi di coinvolgimento maligno del SNC, è importante e può aiutare con la diagnosi di neoplasie del SNC, quando associate ad altre caratteristiche cliniche o biomarcatori.
3. Quagliarello V. J., Scheld W. M. Trattamento della meningite batterica. 1997; 336: 708-16.
4. Schlech W. F. L’epidemiologia della meningite batterica. Antibiotico Chemother 1992;45: 5-17.
7. Almeida S. M., Reis Filho J. B., Associazione di metodi batteriologici e immunologici tradizionali nella diagnosi eziologica della meningite batterica acuta. Archives of Neuro-Psychiatry 1994; 52 (Suppl.):048.
12. Zunt J. R., Marra C. Test del liquido cerebrospinale per la diagnosi di infezione del sistema nervoso centrale. Neurological Clinical 1999; 17: 675-90.
13. Coyle P. K. Panoramica della meningite acuta e cronica. Neurological Clinical 1999;17 (4): 711-36.
14. Fishman R. A. Liquido cerebrospinale nelle malattie del sistema nervoso. Philadelphia, Saunders, 1992; 431p.
16. Addy D. P. Quando non fare una puntura lombare., Arch Dis Bambino 1987;62:873-5.
17. Clough C., Pearce J. M. S. Puntura lombare. Br Med J 1980;2:297-300.
18. Cutler RWP, Spertell RB Liquido cerebrospinale: una revisione selettiva. Ann Neurol 1982;11:1-10.
19. Accademia Americana di Neurologia. Relazione del Sottocomitato per gli standard di qualità. Parametri di pratica: puntura lombare. Neurologia 2005; 65: 510-12.
22. Cunha B. A. L’utilità dei livelli di acido lattico del CSF nelle infezioni del sistema nervoso centrale con diminuzione del glucosio del CSF. Clin Infect Dis 2004;38:1260-61
29. Carraccio C., Blotny K., Fisher N. C., Analisi del liquido cerebrospinale in bambini malati di sistema senza malattia del sistema nervoso centrale. Pediatria 1995; 96: 48-51.
32. Matthews P. M., Arnold L. D. Test diagnostici in neurologia. New York, Churchill Livingstone, 1991. 3-38p.
33. Tyler KL Aggiornamento sull’encefalite da herpes simplex. Rev Neurol Dis 2004;1: 169-78.
36. Il suo nome deriva dal greco antico. Encefalite da herpes simplex: valutazione clinica. JAMA 1982; 247: 317-20.
39. Monteyne P., Albert F., Weissbrich B., et al., La rilevazione della sintesi intratecale di anticorpi IgG anti-Herpes simplex: confronto tra una tecnica di immunoblotting mediata dall’antigene e calcoli dell’indice anticorpale. J Med Virol 1997;53: 324-31.
40. Reiber H., Lange P. Quantificazione degli anticorpi virus-specifici nel liquido cerebrospinale e nel siero: rilevazione sensibile e specifica della sintesi anticorpale nel cervello. Clin Chem 1991; 7: 1153-60.
42. Anderson N. E., Powell K. F., Croxson MC Un test di reazione a catena della polimerasi del liquido cerebrospinale in pazienti con sospetta encefalite da herpes simples., J Neurol Neurosurg Psych 1993;56: 520-5.
43. Domingues R. B., Tsanaclis A. M. C., Pannuti C. S., et al. Valutazione della gamma di presentazioni cliniche di encefalite da herpes simplex utilizzando il test di nreazione della catena della polimerasi di campioni di liquido cerebrospinale. Clin Infettare Dis 1997;25:86-91.
44. Cinque P., Cleator G. M., Weber T., et al. Il ruolo delle indagini di laboratorio nella diagnosi e nella gestione di pazienti con sospetta encefalite da herpes simplex: un rapporto di consenso. J Neurol Neurochirurgia Psichiatria 1996;61: 339-45.
45. Il film è stato prodotto dalla Warner Bros.,, NIAID Collaborative Antiviral Study Group. Diagnosi di encefalite da herpes simplex: applicazione della reazione a catena della polimerasi al liquido cerebrospinale da pazienti sottoposti a biopsia cerebrale e correlazione con la malattia. J Infec Dis 1995;171: 857-63.
46. Monteyne P., Laterre E. C., Sindic C. J. M. Encefalite in pazienti immunocompetenti da virus herpes simplex di tipo 1 o 2: determinazione mediante reazione a catena della polimerasi e rilevazione di anticorpi oligoclonali intratecali virus-specifici. Acta Neurol Belg 1997;97: 233-9.
48. Wildemann B., Ehrhart K., Storch-Hagenlocher B., et al., Quantificazione del DNA del virus herpes simplex di tipo 1 nelle cellule del liquido cerebrospinale di pazienti con encefalite da virus herpes simplex. Neurologia 1997;48: 1341-6.
49. I nostri servizi sono a vostra disposizione. Fattori che influenzano il rilevamento PCR di virus nel liquido cerebrospinale di pazienti con sospetta infezione del SNC. J Neurol Neurochirurg 2005;76(1):82-7.
50. Test Hart G. Sifilide nel processo decisionale diagnostico e terapeutico. Ann Intern Med 1986;104: 368-76.
51. Jaffe HW, Larsen AS, Peters M., et al. Test per l’anticorpo treponemico nel CSF. Arch Intern Med 1978;138:252-5.,
57. De Luca A., Antinori A., Cingolani A., et al. Valutazione del liquido cerebrospinale EBV-DNA e IL-10 come marcatori per la diagnosi in vivo del linfoma primario del sistema nervoso centrale correlato all’AIDS. British J Haematol 1995; 90: 844-9.
63. Shah N. T. Citologia del liquido cerebrospinale. Am J Med Technol 1982; 48: 829-31.
64. Watson C. W., Hajdu S. I. Citologia della neoplasia primaria del sistema nervoso centrale. Acta Cytol 1977;21: 40-7.
66. Kline TS, Speigel IJ, Tinsley M. Cellule tumorali nel liquido cerebrospinale. Cancro 1962;15:679-84.
67. Van Oostenbrugge R. J.,, Twijnstra A. Presenta caratteristiche e valore delle procedure diagnostiche nelle metastasi leptomeningee. Neurologia 1999;53:382-5.
68. Bigner S. H., Johnston W. W. La citopatologia del liquido cerebrospinale II. Cancro metastatico, carcinosi meningea e neoplasia primaria del sistema nervoso centrale. Acta Cytol 1981;25: 461-79.
69. Faller D. V., Mentzer S. J., Perrine S. P. Induzione del gene della timidina chinasi del virus Epstein-Barr con antivirali nucleosidici concomitanti come strategia terapeutica per le neoplasie maligne associate al virus Epstein-Barr. Corrente Opin Oncol 2001;13: 360-7.
71., Dillmann E., López-Karpovitch X., Alvarez-Hernández X., et al. Ferritina ed emopatie maligne. I. Ferritina nel liquido cerebrospinale come indicatore del coinvolgimento leucemico del sistema nervoso centrale. Rev Invest Clin 1982; 34: 95-8.
74. Hug A., Storch-Hagenlocher B., Haas J., et al. Analisi PCR monocellulare della regione CDR3 a catena pesante di immunoglobuline per la diagnosi del coinvolgimento leptomeningeo di neoplasie a cellule B utilizzando citospine standard del liquido cerebrospinale. J Neurol Sc 2004;219: 83-8.