Abstract
L’insufficienza surrenalica può derivare da un’ampia varietà di disturbi congeniti o acquisiti dell’ipotalamo, dell’ipofisi o della corteccia surrenale. La distruzione o la disfunzione della corteccia surrenale è la causa dell’insufficienza surrenalica primaria, mentre l’insufficienza surrenalica secondaria è il risultato della malattia ipofisaria o ipotalamica. La diagnosi tempestiva e la gestione clinica dell’insufficienza surrenalica sono fondamentali per prevenire la morbilità e la mortalità., Questa recensione riassume le eziologie, la presentazione e la diagnosi di insufficienza surrenalica utilizzando diversi test ormonali dinamici e descrive le attuali raccomandazioni di trattamento e nuove terapie.
1. Introduzione
L’insufficienza surrenalica (AI) può essere causata dalla distruzione o dalla disfunzione della ghiandola surrenale (AI primaria, malattia di Addison), dalla secrezione ipofisaria carente dell’ormone adrenocorticotrofico (ACTH) (AI secondaria) o dalla secrezione ipotalamica carente dell’ormone di rilascio corticotropico (CRH) (AI terziaria). L’IA secondaria e terziaria può anche essere chiamata IA centrale., L’IA primaria è rara con una prevalenza di circa 93-140 per 1.000.000 . La causa più comune di AI primaria nei bambini è l’iperplasia surrenalica congenita (CAH) che rappresenta il 70% dei pazienti pediatrici con AI primaria, mentre l’adrenalite autoimmune (malattia di Addison) rappresenta fino al 15% dei casi . La causa più comune di CAH è la carenza di 21-idrossilasi, che rappresenta ~ 90% di tutti i casi di CAH, con un’incidenza di 1 in 14.000 nati vivi ., Secondaria AI secondaria alla patologia intracranica è anche rara e può essere isolata carenza di ACTH o CRH, o può essere parte di altre carenze ormonali ipofisarie, chiamate ipopituitarismo. AI terziaria iatrogena causata dalla soppressione dell’asse surrenale ipotalamo-ipofisario (HPA) secondario alla somministrazione di glucocorticoidi è la causa più comune di AI centrale, con una prevalenza stimata di 150 – 280 per 1.000.000 ., L’IA è associata a una notevole morbilità e mortalità , spesso associata a mancanza di consapevolezza o educazione riguardo alla gestione dell’IA, specialmente al momento dello stress fisico che richiede un aumento della dose di GC. Questa recensione riassume le eziologie, la presentazione, la diagnosi e il trattamento dell’IA e mette in evidenza nuove terapie.
2. Eziologia e presentazione dell’insufficienza surrenalica
2.1. AI primaria
La causa più comune di AI primaria nei bambini è CAH, che è dovuta a una carenza di uno dei numerosi enzimi necessari per la sintesi surrenalica del cortisolo., CAH può essere associato a carenza di aldosterone o eccesso, a seconda del tipo di carenza enzimatica. Più comunemente, CAH può anche essere associato con eccesso di androgeni, ma può anche essere in combinazione con carenza di androgeni. Per tutte le altre cause dell’IA primaria, tutte e 3 le zone della corteccia surrenale sono solitamente coinvolte da un processo patologico., Il processo può essere locale o una manifestazione di disturbi sistemici, come la malattia autoimmune (isolata o come parte della sindrome autoimmune poliglandulare), malattie granulomatose come la tubercolosi e l’istoplasmosi ed emorragia associata a meningococcemia. L’IA primaria può anche essere dovuta a malattie genetiche rare, che includono disturbi della steroidogenesi, difetti perossisomiali e sviluppo anormale della ghiandola surrenale a causa di mutazioni (Tabella 1). Il risultato è una secrezione inadeguata di glucocorticoidi, mineralcorticoidi e androgeni.,
PRIMARIA
(i) iperplasia surrenale Congenita
(ii) ipoplasia surrenalica Congenita dovuta a mutazioni del gene (ad esempio DAX-1, SF1 mutazioni)
(iii) Peroxisome difetti (adrenoleucodistrofia , la sindrome di Zellweger)
(iv) emorragia surrenalica Bilaterale del neonato
(v) emorragia Surrenalica di infezione acuta (Waterhouse-Friderichsen sindrome)
(vi) Autoimmune adrenalitis (isolato o parte delle malattie autoimmuni polyglandular sindrome di tipo 1 e 2)
(vii) Infezioni (ad es.,br>
(a) Septo-optic dysplasia
(b) Pituitary aplasia/hypoplasia
(c) Agenesis of corticotrophs
(d) POMC
(ii) Acquired
(a) Trauma
(b) Brain tumor (craniopharyngioma)
(c) Lymphocytic hypophysitis
(d) Surgery
(e) Cranial irradiation
(f) Infiltrative disease (hemochromatosis, sarcoidosis, Langerhans cell histiocytosis)
(g) Steroid withdrawal after prolonged administration
La presentazione clinica dell’IA può essere graduale e non specifica all’ipotensione o allo shock, la cosiddetta crisi surrenalica, a seconda del grado di insufficienza e degli eventi di stress precipitanti. I sintomi includono affaticamento, nausea, debolezza muscolare e mal di testa. I neonati con sale sprecare CAH spesso presenti nella seconda settimana di vita con segni di acuta primaria AI che includono disidratazione, perdita di peso, letargia, iponatriemia, iperkaliemia, e ipoglicemia., Nei bambini più grandi e negli adolescenti, i sintomi possono includere affaticamento, nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, perdita di peso, crescita lenta e desiderio di sale. La mancanza di feedback negativo del cortisolo aumenta il CRH ipotalamico, portando ad un aumento dell’ACTH ipofisario e dell’ormone stimolante i melanociti (MSH), entrambi derivati da un precursore, proopiomelanocortina (POMC). Quando CRH viene scisso da POMC, MSH viene contemporaneamente rilasciato. ACTH e MSH elevati causano iperpigmentazione della pelle (Figura 1) e delle mucose, coinvolgendo pieghe cutanee, ascelle, inguine, gengivali e cicatrici.,
La carenza di aldosterone causa la perdita di sodio, che porta ad anomalie elettrolitiche tra cui iponatriemia, iperkaliemia e acidosi metabolica. I sintomi della carenza di aldosterone includono desiderio di sale, anoressia, vertigini, ipotensione, disidratazione e perdita di peso.
2.2. AI secondaria
AI secondaria o AI centrale è causata da carenza di ACTH ipofisario o secrezione di CRH ipotalamico e conseguente insufficiente secrezione di cortisolo surrenale (Tabella 1)., La presentazione clinica dell’IA centrale è simile a quella dell’IA primaria ma senza spreco di sale, perché la secrezione di aldosterone è normale nell’IA centrale, essendo regolata dalla via renina-aldosterone. Pertanto, la disidratazione, l’ipotensione, l’iponatriemia e l’iperkaliemia di solito non sono presenti. Con l’assenza di una maggiore produzione di ACTH, i pazienti con AI secondaria non hanno iperpigmentazione. In carenza isolata di ACTH o in combinazione con deficit di ormone della crescita come parte dell’ipopituitarismo, può verificarsi ipoglicemia che può portare a convulsioni e coma se grave .
3., Diagnosi di AI
Poiché i segni e i sintomi dell’IA non sono specifici, i medici devono avere un alto indice di sospetto. Gli elettroliti sierici spesso forniscono un indizio per la diagnosi, poiché l’iponatriemia con o senza iperkaliemia è comune nei pazienti con AI primaria. L’iponatriemia con assenza di iperkaliemia nell’IA primaria può essere spiegata da vomito prolungato, un sintomo comune alla presentazione . L’iponatriemia è molto comune nell’IA primaria a causa della carenza di aldosterone. Tuttavia, l’iponatriemia può anche essere osservata in pazienti con IA centrale., La spiegazione di ciò è l’ipersecrezione di vasopressina con conseguente ritenzione idrica . La mancanza di feedback negativo del cortisolo non solo aumenta il CRH ipotalamico ma aumenta anche la sintesi e la secrezione di vasopressina. L’ipoglicemia può essere vista sia nell’IA primaria che secondaria e può essere più pronunciata nell’IA secondaria in combinazione con carenza di ormone della crescita. L’ipoglicemia può essere un sintomo presentante; pertanto, le indagini di laboratorio per l’ipoglicemia dovrebbero includere il cortisolo sierico, disegnato al momento dell’ipoglicemia., I pazienti con AI hanno alterato la gluconeogenesi e la glicogenesi epatica; pertanto, l’ipoglicemia può essere associata a chetosi.
Nell’IA primaria con crisi di perdita di sale, l’attività della renina plasmatica è elevata, mentre la secrezione di aldosterone è bassa. L’escrezione urinaria di sodio e cloruro è aumentata e quella di potassio diminuita.
Il test più definitivo è la misurazione dei livelli sierici di cortisolo. Un cortisolo mattutino di <3 ug/dL è indicativo di insufficienza surrenalica, mentre il livello di cortisolo> 18 mcg / dL esclude l’insufficienza surrenalica., Una diagnosi di AI primaria è confermata se il livello sierico di cortisolo è < 18 mcg/dL, in presenza di ACTH marcatamente elevato e attività della renina plasmatica. È importante notare che il cutoff del livello di cortisolo può differire tra i diversi laboratori, a seconda delle analisi con cui viene misurato il cortisolo . Le condizioni che influenzano la globulina legante il cortisolo (ormone estrogeno, come in gravidanza o l’uso di contraccettivi orali o ipoproteinemia come la sindrome nefrosica) possono anche influenzare i valori di cortisolo .,
Gli autoanticorpi surrenali positivi stabiliscono l’insufficienza surrenalica autoimmune o la malattia di Addison. Tutti i maschi con diagnosi di insufficienza surrenalica primaria senza evidenza di autoimmunità dovrebbero avere acidi grassi plasmatici a catena molto lunga ottenuti per escludere l’adrenoleucodistrofia X-linked.
Quando CAH viene preso in considerazione nei neonati che presentano genitali ambigui o crisi di perdita di sale, si ottengono studi casuali di cortisolo e ormoni androgeni, in particolare 17-idrossi progesterone, per confermare o escludere la diagnosi., I pazienti con stadio lieve o precoce di AI o AI centrale spesso richiedono ulteriori test dinamici.
4. Test dinamici per valutare l’asse HPA
4.1. ACTH Stimulation Test
La somministrazione di cosyntropin (1-24 ACTH; Cortosyn) per stimolare direttamente il rilascio di cortisolo surrenale è il test diagnostico più comunemente usato per valutare la funzione surrenale., Si ottengono campioni basali di ACTH e cortisolo (con test aggiuntivi come l’attività della renina plasmatica, l’aldosterone o gli ormoni androgeni come indicato), quindi 250 µg di cosyntropin vengono somministrati per via endovenosa, seguiti da campioni di cortisolo prelevati a 30 e 60 minuti dopo. Il livello di cortisolo plasmatico ≥ 18 µg / dL, insieme a un normale livello di ACTH basale, esclude l’insufficienza surrenalica primaria. Questo test potrebbe non essere sensibile nell’identificare i pazienti con lieve AI o insufficienza surrenalica secondaria di recente insorgenza, poiché la riserva surrenalica può essere ancora adeguata con una normale risposta di cortisolo all’ACTH esogeno., Pertanto, un test di stimolazione ACTH a basse dosi con 1 µg di cosyntropin deve essere utilizzato in pazienti sospettati di AI secondaria poiché la dose di 1 µg è più sensibile per rilevare AI, prevenendo così risultati falsi positivi . Esistono difficoltà tecniche nell’esecuzione del test di stimolazione ACTH a basse dosi. Questi includono errore di diluizione di ACTH, test pomeridiani o perdita di ACTH a causa dell’aderenza a lunghi tubi di plastica attraverso i quali viene somministrato ACTH . Quindi, il clinico dovrebbe essere consapevole di questi problemi quando interpreta i risultati dei test.
Nei pazienti con AI centrale, il livello di ACTH può essere basso o basso normale., Quando viene fatta la diagnosi di carenza di ACTH, è importante escludere altre carenze ormonali ipofisarie perché la carenza di ACTH isolata è rara.
Nei neonati con ipopituitarismo congenito, il test di funzionalità surrenalica con 1 µg di ACTH stimulation test, eseguito durante il periodo postnatale per diagnosticare la carenza di ACTH, può essere falsamente normale ., I neonati con deficit di ACTH hanno una normale sovraregolazione degli enzimi steroidogeni fetali e normale maturazione surrenale fetale e steroidogenesi sotto la stimolazione CRH placentare, quindi, hanno ancora un’adeguata riserva surrenalica che consente una normale risposta temporanea al cortisolo all’iniezione sintetica di ACTH dopo la nascita. I medici devono mantenere un alto grado di sospetto per test falsi negativi e ripetere il test di stimolazione ACTH entro 3-4 settimane dopo il test iniziale, per una diagnosi tempestiva dell’IA centrale in questi neonati .
4.2., Test di stimolazione del glucagone
Il test di stimolazione del glucagone è un test sensibile per valutare la funzione surrenale e non è associato all’ipoglicemia e, pertanto, fornisce un’alternativa all’ipoglicemia indotta dall’insulina nella valutazione dell’ipoadrenalismo centrale. In questo test, il glucagone a 0,03 mg / kg (massimo 1 mg) viene somministrato per via sottocutanea. I campioni di sangue per glucosio sierico e cortisolo sono ottenuti a 60, 90, 120 e 150 minuti dopo la somministrazione di glucagone., La somministrazione di glucagone provoca un aumento della glicemia che provoca una risposta insulinica endogena, con conseguente diminuzione della glicemia che stimola una risposta ormonale controregolatrice, incluso il cortisolo . Il test di stimolazione del glucagone è risultato avere un alto tasso di falsi positivi del 23,7% nei bambini (coloro che hanno fallito il test avevano un normale picco di cortisolo al test di stimolazione ACTH) . Inoltre, il picco del livello di cortisolo stimolato dal glucagone era inversamente correlato all’età e al sesso nei bambini. Pertanto, l’interpretazione del test di stimolazione del glucagone può essere problematica., Lower picco di cortisolo cutoff per il test di stimolazione del glucagone è stato suggerito negli adulti . Il cutoff del cortisolo stimolato dal glucagone non è stato stabilito in pediatria.
4.3. Ipoglicemia indotta da insulina
L’ipoglicemia provoca una risposta ormonale controregolatrice e viene utilizzata per valutare l’integrità dell’asse HPA. Questo test è stato una volta considerato il gold standard per la diagnosi di AI, ma non è più utilizzato nei bambini a causa del rischio di crisi ipoglicemiche e grave ipopotassiemia dopo il trattamento con infusione di glucosio .
4.4., Test del metirapone
Il metirapone inibisce l’attività dell’enzima 11β-idrossilasi che converte il precursore in cortisolo, con conseguente diminuzione della secrezione di cortisolo e un aumento compensatorio dei livelli di ACTH, nonché 11-deossi-cortisolo (il precursore del cortisolo) e dei suoi metaboliti urinari. Per il comodo test a dose singola, 30 mg/kg ad un massimo di 3 grammi vengono somministrati a mezzanotte con uno spuntino per ridurre la nausea associata all’ingestione di metirapone. Cortisolo, 11-deossicortisolo e ACTH sono misurati alle 8 del mattino dopo la dose., Una risposta normale è l’aumento dell ‘ 11-deossicortisolo plasmatico a > 7 µg/dL . La mancanza di aumento dei livelli di ACTH e 11-deossicortisolo dopo somministrazione di metirapone è diagnostica della carenza di ACTH. Il test del metirapone è un test eccellente per valutare l’integrità della funzione surrenale, ma raramente viene eseguito a causa della difficoltà nell’ottenere il metirapone e del rischio di precipitare una crisi surrenalica .
5. Trattamento dell’IA
5.1., Terapia di mantenimento
Nell’insufficienza surrenalica primaria, la terapia di mantenimento richiede sia la sostituzione dei glucocorticoidi che dei mineralcorticoidi. Nell’insufficienza surrenalica secondaria o centrale, è necessaria solo la sostituzione del cortisolo senza la necessità di una sostituzione dell’aldosterone che trattiene il sale.
5.1.1. Idrocortisone
Il tasso giornaliero di produzione basale di cortisolo nei bambini è di circa 6-8 mg/m2/die, inferiore a quanto stimato in precedenza . Quando si somministra per via orale, la dose di sostituzione fisiologica raccomandata di idrocortisone nei pazienti pediatrici è di circa 10-12.,5 mg/m2/giorno diviso in due o tre dosi, compensando l’assorbimento intestinale incompleto e il metabolismo epatico . Nei bambini con AI secondaria a CAH, è necessaria una dose supraphysiologic di 12-20 mg/m2/die per sopprimere gli androgeni surrenali. Obiettivo della terapia è quello di controllare i sintomi di AI con la dose più bassa possibile, senza compromettere la crescita che si vede in overtreatment., L’idrocortisone è preferito nei bambini rispetto ad altri tipi di glucocorticoidi perché è facile da titolare e ha una breve emivita con effetti meno avversi, rispetto ai glucocorticoidi più potenti ad azione prolungata.
5.1.2. Idrocortisone Dosaggio Considerazione
Quando idrocortisone viene somministrato due volte al giorno in bambini e adolescenti con ipopituitarismo, un nadir non fisiologico dei livelli di cortisolo è osservato 2-4 ore prima della dose successiva ., Pertanto, i bambini con AI centrale (secondaria a ipopituitarismo) che sono più inclini a ipoglicemia o bambini con CAH che hanno un ulteriore rischio di iperandrogenismo quando l’idrocortisone è inadeguato dovrebbero ricevere idrocortisone 3 volte al giorno. Si raccomanda di somministrare glucocorticoidi con il cibo per prolungare l’emivita dell’idrocortisone e per facilitare la produzione di un profilo di cortisolo più fisiologico .,
In pazienti con deficit di TSH e ACTH o in pazienti con sindrome poliendocrina autoimmune di tipo II (ipotiroidismo primario e morbo di Addison), il trattamento con levotiroxina può provocare una crisi surrenalica acuta perché la tiroxina aumenta il metabolismo del cortisolo . Pertanto, la sostituzione del cortisolo dovrebbe precedere la sostituzione dell’ormone tiroideo.,
anche se commerciale preparati liquidi di idrocortisone non è raccomandato a causa della distribuzione non uniforme del farmaco nel liquido, idrocortisone orale aggravato sospensione preparato estemporaneamente da idrocortisone le compresse possono essere utilizzati in modo sicuro ed efficace nei bambini
Hydrocortisone dose deve essere aumentata per garantire un’adeguata cortisolo sostituzione quando assunto con farmaci che inducono epatica cortisolo metabolismo induzione degli enzimi del citocromo P450 3A4., These medications that accelerate hepatic glucocorticoid metabolism include rifampicin, mitotane, anticonvulsants such as phenytoin, carbamazepine, oxcarbazepine, phenobarbital, and topiramate. Conversely, patient treated with drugs that inhibit CYP3A4 such as antiretroviral medication may require reduction of hydrocortisone dose .
5.1.3., Altri glucocorticoidi (desametasone e Prednisone)
Il desametasone può essere usato per trattare pazienti con sospetta IA durante un test diagnostico di stimolazione ACTH, perché i test del cortisolo possono essere eseguiti senza l’interferenza del desametasone. Tuttavia, l’uso di desametasone per questo scopo può sopprimere l’asse di HPA che può influenzare la prova di funzione surrenale. Per la terapia di mantenimento a lungo termine nei bambini in crescita, desametasone e prednisone non sono raccomandati a causa di preoccupazioni di soppressione della crescita e aumento di peso significativo., In alcune circostanze quando l’aderenza all’idrocortisone è problematica, si può usare prednisolone orale o prednisone che può essere dosato ogni 12 ore. La conversione dell’idrocortisone in prednisone è un rapporto 5:1 (prednisone o prednisolone è 5 volte più potente dell’idrocortisone).
5.1.4. Fludrocortisone
Nei bambini con AI primaria e deficit di aldosterone confermato, si raccomanda il trattamento con fludrocortisone a 0,05-0,2 mg al giorno in due dosi divise. È stato suggerito che fludrocortisone ha non solo mineralcorticoide ma anche potente attività glucocorticoide ., Questo è di particolare rilevanza nei neonati e nei neonati per evitare la sovraesposizione glucocorticoide. L ‘aggiustamento della dose di fludrocortisone per le dimensioni corporee è raramente richiesto poiché il tasso di secrezione di aldosterone non aumenta dall ‘infanzia all’ età adulta. fludrocortisone eccessivo può causare ipervolemia, ipertensione ed edema. Il monitoraggio della crescita, dell’aumento di peso, dei sintomi di desiderio di sale, della pressione sanguigna, degli elettroliti sierici e dell’attività della renina plasmatica fornisce una guida per la regolazione delle dosi di fludrocortisone.
5.1.5., Sale la Supplementazione
a Causa del basso contenuto di sale nel latte materno e alimenti per lattanti e mineralcorticoidi resistenza immaturo infantile rene sodio, cloruro di sodio integratori a 1-2 g/giorno (17-34 mEq al giorno) distribuito in diverse poppate sono riportati nel neonato periodo e fino all’età di 8-12 mesi, quando l’assunzione di sale dalla dieta è sufficiente .
5.2. Gestione acuta di AI o crisi surrenalica
La crisi surrenalica è un’emergenza pericolosa per la vita che richiede una diagnosi e un trattamento rapidi., L’AI acuta deve essere trattata urgentemente con idrocortisone parenterale sufficiente, 100-150 mg o 100 mg per m2 per via endovenosa, soluzione salina con destrosio per ripristinare il volume intravascolare e concentrazioni di sodio e glucosio nel sangue normalizzate. Deve essere intrapreso anche il trattamento di condizioni di base come infezioni o traumi. Una soluzione salina isotonica endovenosa con infusione di destrosio a velocità di mantenimento deve essere continuata per le 24-48 ore successive fino a quando il paziente è emodinamicamente stabile., L’idrocortisone per via endovenosa alla dose da stress (100 mg per m2/die) somministrato in infusione continua o in boli endovenosi ogni 6 ore deve essere continuato nelle prime 24 ore e ridotto per 2-3 giorni (se clinicamente stabile) alla dose di mantenimento con glucocorticoidi per via orale. La sostituzione di mineralcorticoidi con fludrocortisone deve essere iniziata nei pazienti con AI primaria quando sono in grado di assumere per via orale.
5.3. Trattamento durante la malattia, infortunio o chirurgia
Il cortisolo è un importante ormone dello stress che è essenziale per la sopravvivenza umana, in particolare durante lo stress., Chirurgia, anestesia, traumi e malattie provocano un aumento dei livelli plasmatici di ACTH e cortisolo. Molti studi hanno dimostrato un aumento della secrezione giornaliera di cortisolo proporzionale al grado di stress negli adulti sani sottoposti a intervento chirurgico o in individui acutamente malati . Secondo le raccomandazioni pubblicate dal Pediatric Endocrine Society Drug and Therapeutic Committee, le dosi di idrocortisone da stress sono 30-50 mg / m2 / die per lo stress da lieve a moderato e 100 mg / m2 / die per gli stress più gravi, come un intervento chirurgico maggiore o una malattia critica ., La dose iniziale è seguita dalla stessa dose ad una velocità costante per un periodo di 24 ore. Le dosi di sforzo dell’idrocortisone sono rastremate di nuovo alla dose fisiologica basata sul ritmo di miglioramento clinico solitamente nei 2-3 giorni. I pazienti con diarrea e vomito, che non sono in grado di assumere farmaci orali per via orale, richiedono idrocortisone intramuscolare (100 mg/m2 per dose). In caso di emergenza in cui il peso o l’altezza del paziente potrebbero non essere disponibili, può essere utilizzato un dosaggio rapido e semplice basato sull’età: 25 mg IV/IM per 0-3 anni, 50 mg per 3-12 anni e 100 mg per ≥12 anni.
5.4., Nuove terapie
L’attuale terapia sostitutiva con glucocorticoidi orali per i pazienti con AI non imita veramente il normale ritmo fisiologico del cortisolo, un nadir prima di coricarsi e livelli gradualmente crescenti fino al picco mattutino tra le 3 del mattino e le 6 del mattino prima del risveglio. Molti pazienti continuano ad avere stanchezza, nausea e mal di testa sulla terapia convenzionale corrente e alcuni hanno ipoglicemia notturna a causa di livelli molto bassi di cortisolo durante la notte e la mattina presto ., Inoltre, una maggiore prevalenza di obesità, ridotta tolleranza al glucosio e dislipidemia è stata dimostrata nei pazienti con malattia di Addison, con un aumento dell’uso di farmaci antipertensivi e agenti ipolipemizzanti , nonché un aumento del rischio di morbilità cardiovascolare rispetto alla popolazione generale . I bambini con CAH, su dosi glucocorticoidi soprafisiologiche che causano un profilo alterato di cortisolo diurno, hanno un alto tasso di obesità, ipertensione, soppressione della crescita e bassa densità ossea ., È stato dimostrato che l’aumento dei livelli di cortisolo serale riduce la tolleranza al glucosio, la secrezione di insulina e la sensibilità all’insulina in giovani adulti sani . A causa di tutte queste preoccupazioni e risultati di trattamento sfavorevoli, nuove terapie sono state sviluppate negli ultimi anni.
5.4.1. Infusione sottocutanea continua dell’idrocortisone
La terapia sottocutanea continua dell’infusione dell’idrocortisone amministrata via una pompa dell’insulina è stata utilizzata per consegnare l’idrocortisone., Diversi studi hanno dimostrato che questa modalità di somministrazione del farmaco ripristina un ritmo circadiano di cortisolo e normalizza i livelli di ACTH rispetto alla terapia convenzionale e migliora la qualità della vita . Tuttavia, a causa dei costi elevati e di altri rischi associati all’uso della pompa (come guasti al sito e alla pompa), l’infusione sottocutanea continua di idrocortisone non è stata utilizzata di routine nella pratica clinica, ma può essere considerata un’opzione di trattamento nella CAH classica scarsamente controllata con la terapia convenzionale .
5.4.2., Preparazioni di idrocortisone a rilascio prolungato
Tre formulazioni di idrocortisone a rilascio modificato sono state sviluppate in Europa per imitare un normale ritmo circadiano del cortisolo. Chronocort è una preparazione di idrocortisone a rilascio ritardato somministrata due volte al giorno, con una dose maggiore somministrata la sera prima del sonno e una dose minore somministrata al mattino. La grande dose data durante la notte è di sopprimere l’impulso di ACTH durante la notte che spinge la produzione di androgeni in eccesso in CAH e di fornire un alto picco di cortisolo al mattino presto al risveglio., Gli studi negli adulti con CAH hanno portato a un profilo di cortisolo più fisiologico simile a quello osservato negli individui sani. Inoltre, i pazienti sulla preparazione modificata dell’idrocortisone del rilascio hanno avuti un migliore controllo dei livelli dell’androgeno durante il giorno .
Una preparazione a doppio rilascio di idrocortisone viene somministrata una volta al giorno al mattino, con rivestimento a rilascio immediato che viene rapidamente assorbito, seguito da un lento rilascio dal nucleo della compressa., Gli studi di questa formulazione dell’idrocortisone in adulti con la malattia di Addison hanno indicato per raggiungere il profilo fisiologico del cortisolo, per ridurre l’adiposità centrale e per migliorare i parametri metabolici come pure la qualità di vita . Una volta al giorno, il trattamento con idrocortisone a rilascio modificato in pazienti con AI ripristina un ritmo cortisolo circadiano più fisiologico, normalizza il profilo delle cellule immunitarie e riduce le infezioni ricorrenti, rispetto al trattamento con terapia sostitutiva glucocorticoide convenzionale .,
Infacort è una formulazione orale a rilascio immediato di idrocortisone che è stata progettata specificamente per neonati e bambini. Infacort è fornito in capsule contenenti granuli mascherati dal gusto o cospargere, che consente un dosaggio basso flessibile ai bambini in unità di 0,5 mg, 1 mg, 2 mg e 5 mg di idrocortisone . Infacort ha dimostrato di essere facile da somministrare a neonati, neonati e bambini con un buon assorbimento, raggiungendo livelli di cortisolo a 60 minuti dopo la somministrazione simili ai livelli fisiologici di cortisolo nei bambini sani .
6., Educazione del paziente e precauzioni di emergenza
L’educazione del paziente e della famiglia è la chiave per il successo della terapia dell’IA e la prevenzione della morbilità e della mortalità associate all’IA. Il paziente ed i loro custodi devono essere istruiti circa la logica per la terapia sostitutiva, i farmaci di mantenimento, e lo stress dosaggio per le malattie. Devono essere insegnati su come somministrare glucocorticoidi iniettabili quando il paziente vomita o non è in grado di assumere dosi di stress orali e quando consultare un medico o andare al pronto soccorso., Tutti i pazienti devono sempre indossare un’identificazione di allarme medico e portare una scheda informativa di emergenza medica che indichi la diagnosi di “insufficienza surrenalica” e farmaci quotidiani.
Conflitti di interesse
Gli autori dichiarano che non ci sono conflitti di interesse per quanto riguarda la pubblicazione di questo articolo.