FARMACOLOGIA CLINICA
Meccanismo di azione
Raloxifene è un agonista/antagonista dell’estrogeno, commonlyreferred a come modulatore selettivo del ricevitore dell’estrogeno (SERM). Le biologicalactions di raloxifene sono in gran parte mediate attraverso il legame ai recettori degli estrogeni.Questo legame provoca l’attivazione delle vie estrogeniche in alcuni tessuti(agonismo) e il blocco delle vie estrogeniche in altri (antagonismo)., L’azione antagonista o antagonista di raloxifene dipende dal ofrecruitment di misura dei coactivators e dei corepressors ai promotori del targetgene del ricevitore dell’estrogeno (ER).
Il raloxifene sembra agire come un agonista dell’estrogeno dentro bone.It diminuisce il riassorbimento osseo e il turnover osseo, aumenta la densità minerale ossea (BMD) e diminuisce l’incidenza delle fratture. I dati preclinici lo dimostranoraloxifene è un antagonista degli estrogeni nei tessuti uterini e mammari. Theseresults sono coerenti con i risultati in studi clinici, che suggeriscono thatEVISTA manca di effetti estrogeno-simili sul tessuto del seno e dell’utero.,
Farmacodinamica
Le diminuzioni dei livelli di estrogeni dopo ooforectomia o menopausa portano ad un aumento del riassorbimento osseo e ad una perdita ossea accelerata. L’osso è inizialmente perso rapidamente perché l’aumento compensativo della formazione ossea è inadeguato a compensare le perdite di riassorbimento. Oltre alla perdita di estrogeni, questo squilibrio tra riassorbimento e formazione può essere dovuto all’età relatedimpairment degli osteoblasti o dei loro precursori. In alcune donne, questi changeswill finalmente conducono a massa di osso diminuita, osteoporosi ed a fratture di riskfor aumentate, particolarmente della colonna vertebrale, dell’anca e del polso., Fratture vertebralisono il tipo più comune di frattura osteoporotica nelle donne in postmenopausa.
In entrambi gli studi di trattamento e prevenzione dell’osteoporosi,la terapia con EVISTA ha determinato una soppressione coerente e statisticamente significativa del riassorbimento osseo e della formazione ossea, come evidenziato dai cambiamenti nei marcatori sierici e urinari del turnover osseo (ad es. fosfatasi alcalina specifica per l’osso, osteocalcina e prodotti di degradazione del collagene). La soppressione dei marcatori del turnover osseo è stata evidente di 3 mesi e si è protratta per tutto il periodo di osservazione di 36 mesi e 24 mesi.,
In uno studio di cinetica radiocalcica di 31 settimane, in aperto, 33 donne in postmenopausa sono state randomizzate al trattamento con EVISTA60 mg una volta al giorno, estrogeno/progestinico ciclico (0,625 mg di estrogeni coniugati al giorno con 5 mgmedroxiprogesterone acetato al giorno per le prime 2 settimane di ogni mese) o senza trattamento. Il trattamento con EVISTA o terapia ormonale è statoassociato a un ridotto riassorbimento osseo e a uno spostamento positivo dell’equilibrio del calcio(-82 mg Ca/die e +60 mg Ca/die, rispettivamente, per EVISTA e -162 mg Ca/die e +91 mg Ca/die, rispettivamente, per la terapia ormonale).,
Vi sono state piccole diminuzioni del calcio totale sierico,del fosfato inorganico, delle proteine totali e dell’albumina, che erano generalmente di minore magnitudine rispetto alle diminuzioni osservate durante la terapia con estrogeni o ormoni. Anche la conta piastrinica era leggermente diminuita e non era diversa dalla terapia con estrogeni.
Farmacocinetica
La disposizione del raloxifene è stata valutata in più di 3000 donne in postmenopausa in studi clinici selezionati per il trattamento e la prevenzione dell’osteoporosi con raloxifene, utilizzando un approccio di popolazione., I dati farmacocinetici sono stati ottenuti anche in studi di farmacologia convenzionali in 292 donne postmenopausali. Il raloxifene presenta un’elevata variabilità all’interno del soggetto(coefficiente di variazione di circa il 30%) della maggior parte dei parametri farmacocinetici. La tabella 3 riassume i parametri farmacocinetici del raloxifene.
Assorbimento
Il raloxifene viene assorbito rapidamente dopo somministrazione orale.Circa il 60% di una dose orale viene assorbito, ma la glucuronideconiugazione presistemica è ampia. La biodisponibilità assoluta di raloxifene è del 2%., Il tempo per raggiungere la concentrazione plasmatica massima media e la biodisponibilità sono funzioni di interconversione sistemica e di ciclo enteroepatico del raloxifene e dei suoi metaboliti glucuronidici.
La somministrazione di raloxifene HCl con un pasto standardizzato ad alto contenuto di grassi aumenta l’assorbimento di raloxifene (Cmax 28% e AUC 16%),ma non porta a cambiamenti clinicamente significativi nell’esposizione sistemica. Evistac può essere somministrato indipendentemente dai pasti.,
Distribuzione
Dopo somministrazione orale di dosi singole comprese tra 30 e 150 mg di raloxifene HCl, il volume apparente di distribuzione è di 2348 L / kg e non è dose-dipendente.
Il raloxifene e i coniugati monoglucuronidi sono altamente(95%) legati alle proteine plasmatiche. Il raloxifene si lega sia all’albumina che alla glicoproteina acida a1, ma non alla globulina legante sesso-steroide.
Metabolismo
La biotrasformazione e la disposizione del raloxifene nell’uomo sono state determinate dopo somministrazione orale di 14C-labeledraloxifene., Raloxifene subisce un ampio metabolismo di primo passaggio ai coniugati glucuronide: raloxifene-4′-glucuronide,raloxifene-6-glucuronide e raloxifene-6, 4 ‘ – diglucuronide. Nessun altrometaboliti è stato rilevato, fornendo una forte evidenza che il raloxifene non è metabolizzato dalle vie del citocromo P450. Il raloxifene non coniugato comprende meno dell ‘ 1% del materiale radiomarcato totale nel plasma. Le relazioni log-lineari terminali delle curve di concentrazione plasmatica del raloxifene e dei glucuronidi sono generalmente parallele., Ciò è coerente con l’interconversione del raloxifene e dei metaboliti del glucuronide.
In seguito a somministrazione endovenosa, il raloxifene è pulito ad una velocità che si avvicina al flusso ematico epatico. La clearance orale apparente è44. 1 L / kg * hr. Raloxifene e i suoi coniugati glucuronidi sono interconvertiti dal metabolismo sistemico reversibile e dal ciclo enteroepatico, prolungando così l’emivita di eliminazione plasmatica a 27,7 ore dopo la somministrazione orale.
Risultati di singole dosi orali di raloxifene predictmultiple-dose farmacocinetica. Dopo somministrazione cronica, la clearance varia da40 a 60 L / kg * ora., Dosi crescenti di raloxifene HCl (che vanno da 30 a 150 mg) provocano un aumento leggermente inferiore a quello proporzionale nell’area sotto la curva di concentrazione del tempo del plasma (AUC).
Escrezione
Il raloxifene viene escreto principalmente nelle feci e meno dello 0,2% viene escreto immodificato nelle urine. Meno del 6% della dose di raloxifene è eliminato nelle urine come glucuronidi coniugati.,
Tabella 3: Riassunto dei parametri farmacocinetici del Raloxifene nella donna sana in postmenopausa
Popolazioni speciali
Pediatrica – La farmacocinetica del raloxifene non è stata valutata in una popolazione pediatrica .
Geriatrica-Non sono state rilevate differenze nella farmacocinetica del raloxifene per quanto riguarda l’età (intervallo da 42 a 84 anni) .
Sesso – L’estensione totale dell’esposizione e la chiarezza orale, normalizzata per il peso corporeo magro, non sono significativamente diverse tra i volontari di sesso femminile e maschile.,
Razza – Differenze farmacocinetiche dovute alla razza sono state studiate in 1712 donne, tra cui 97,5% bianche, 1,0% asiatiche, 0,7% ispaniche e 0,5% nere nello studio per il trattamento dell’osteoporosi e in 1053 donne, tra cui 93,5% bianche,4,3% ispaniche, 1,2% asiatiche e 0,5% Nere negli studi per la prevenzione dell’osteoporosi. Non sono state riscontrate differenze nelle concentrazioni plasmatiche di raloxifene tra questi gruppi; tuttavia, l ‘ influenza di race non può essere determinata in modo conclusivo.,
Insufficienza renale – Negli studi di trattamento e prevenzione dell’osteoporosi, le concentrazioni di raloxifene nelle donne con lieve compromissione renale sono simili a quelle delle donne con clearance della creatinina normale. Quando una dose singola di 120 mg di raloxifene HCl è stata somministrata a 10 maschi con compromissione renale e a 10 maschi sani (CrCl > 80 mL / min), le concentrazioni plasmatiche di raloxifene sono risultate superiori del 122% (AUC0 -∞) nei pazienti con compromissione renale rispetto a quelle dei volontari sani. Raloxifene deve essere usato con cautela in pazienti con insufficienza renale moderata o grave .,
Compromissione epatica – La disposizione di raloxifene è stata confrontata in 9 pazienti con compromissione epatica lieve (classe A di Child-Pugh) (bilirubina totale compresa tra 0,6 e 2 mg / dL) a 8 soggetti con funzione epatica normale dopo una dose singola di 60 mg di raloxifene HCl. La clearance apparente di raloxifene è risultata ridotta del 56% e l ‘ emivita di raloxifene non è risultata alterata nei pazienti con compromissione epatica lieve. Le concentrazioni plasmatiche di raloxifene sono risultate approssimativamente del 150% superiori a quelle dei volontari sani e correlate alle concentrazioni totali di bilirubina., La farmacocinetica del raloxifene non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica moderata o grave. Raloxifenedeve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica .
Interazioni farmacologiche
Colestiramina – colestiramina, uno scambio di anioni, provoca una riduzione del 60% dell’assorbimento e del ciclo enteroepatico diraloxifene dopo una singola dose. Sebbene non specificamente studiato, è anticipatoche altre resine a scambio anionico avrebbero un effetto simile .
Warfarin-In vitro, il raloxifene non ha interagito con il legame del warfarin., La somministrazione concomitante di EVISTA ewarfarin, un derivato cumarinico, è stata valutata in uno studio a dose singola. In questo studio, il raloxifene non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica del warfarin.Tuttavia, è stata osservata una diminuzione del 10% del tempo di protrombina nello studio a dose singola. Nello studio di trattamento dell’osteoporosi, non sono stati riscontrati effetti clinicamente rilevanti della co-somministrazione di warfarin sulle concentrazioni plasmatiche di raloxifene .,
Altri farmaci altamente legati alle proteine-Nello studio di trattamento dell’osteoporosi, non sono stati riscontrati effetti clinicamente rilevanti della co – somministrazione di altri farmaci altamente legati alle proteine (ad esempio, gemfibrozil) sulle concentrazioni di plasma di raloxifene. In vitro, il raloxifene non ha interagito conil legame di fenitoina, tamoxifene o warfarin (vedi sopra) .
Ampicillina e amoxicillina – Concentrazioni di picco di raloxifene e l’estensione complessiva dell’assorbimento sono ridotti del 28% e del 14%,rispettivamente, con la co-somministrazione di ampicillina., Queste riduzioni sono coerenti con una diminuzione del ciclo enteroepatico associato alla riduzione antibiotica dei batteri enderici. Tuttavia, l’esposizione sistemica e il tasso di eliminazione diraloxifene non sono stati influenzati. Nello studio per il trattamento dell’osteoporosi, la co-somministrazione di amoxicillina non ha evidenziato differenze nelle concentrazioni plasmatiche di raloxifeneconcentrazione .
Antiacidi – La somministrazione concomitante di calcio carbonato o antiacidi contenenti idrossido di alluminio e magnesio non influisce sull’esposizione sistemica del raloxifene .,
Corticosteroidi-La somministrazione cronica diraloxifene nelle donne in postmenopausa non ha alcun effetto sulla farmacocinetica dimetilprednisolone somministrato in una singola dose orale .
La digossina – raloxifene non ha alcun effetto sulla farmacocinetica della digossina .
Ciclosporina-La somministrazione concomitante di Evista con ciclosporina non è stata studiata.
Agenti ipolipemizzanti-La somministrazione concomitante di EVISTA con agenti ipolipemizzanti non è stata studiata.,
Tossicologia e/o Farmacologia animale
Gli effetti scheletrici del trattamento con raloxifene sono stati valutati in ratti e scimmie ovariectomizzati. Nei ratti, il raloxifene ha prevenitoaumento del riassorbimento osseo e della perdita ossea dopo ovariectomia. C’erano effetti positivi del raloxifene sulla resistenza ossea, ma gli effetti variavano nel tempo. Cynomolgusmonkeys sono stati trattati con raloxifene o estrogeni coniugati per 2 anni. Intermini di cicli ossei, questo è equivalente a circa 6 anni negli esseri umani.,Il raloxifene e l’estrogeno hanno soppresso il turnover osseo e aumentato la BMD nella colonna vertebrale lombare e nell’osso spongioso centrale della tibia prossimale. In questomodello animale, c’era una correlazione positiva tra la forza di compressione vertebrale e la BMD della colonna lombare.
L’esame istologico dell’osso di ratti e scimmie trattati con raloxifene non ha mostrato evidenza di tessuto osseo, fibrosi midollare, difetti di ormineralizzazione.,
Questi risultati sono coerenti con i dati provenienti da studi umani di cinetica radiocalcica e marcatori del metabolismo osseo, e sono coerenti con l’azione di EVISTA come agente antiresorptivo scheletrico.
Studi Clinici
Trattamento Dell’Osteoporosi Postmenopausale
Effetto Sull’Incidenza di Fratture
Gli effetti di EVISTA sull’incidenza di frattura e BMD inpostmenopausal donne con osteoporosi sono stati esaminati a 3 anni in un largerandomized, placebo-controllato, in doppio cieco, multinazionale osteoporosistreatment di prova (di PIÙ)., Tutte le fratture vertebrali sono state diagnosticate radiograficamente; alcune di queste fratture sono state anche associate a sintomi (cioè fratture cliniche). La popolazione dello studio era composta da 7705 donne in postmenopausa conosteoporosi come definita da: a) BMD bassa (BMD vertebrale o dell’anca con almeno 2,5 deviazioni standard al di sotto del valore medio per le giovani donne sane) senza fratture vertebrali baseline o b) una o più fratture vertebrali basali. Le donne iscritte in questo studio avevano un’età media di 67 anni (intervallo da 31 a 80) e un tempo amediano dalla menopausa di 19 anni.,
Effetto sulla densità minerale ossea
EVISTA, 60 mg somministrati una volta al giorno, ha aumentato la colonna vertebrale e la BMD dell’anca del 2-3%. EVISTA ha ridotto l’incidenza della prima frattura vertebrale dal 4,3% per il placebo all ‘ 1,9% per EVISTA (riduzione del rischio relativo =55%) e le successive fratture vertebrali dal 20,2% per il placebo al 14,1% per forEVISTA (riduzione del rischio relativo = 30%) (vedere Tabella 4). Tutte le donne nello studioricevuto calcio (500 mg / die) e vitamina D (da 400 a 600 UI/die). EVISTA ha ridottol’incidenza di fratture vertebrali indipendentemente dal fatto che i pazienti presentassero o meno una frattura vertebrale all’ingresso nello studio., La diminuzione dell’incidenza di fratture vertebrali è stata maggiore di quella che poteva essere spiegata dall’aumento della BMD da sola.
Tabella 4: Effetto di EVISTA sul rischio di fratture vertebrali
La variazione percentuale media della BMD rispetto al basale di forEVISTA è stata statisticamente significativamente maggiore rispetto al placebo in ciascuna sede scheletrica (vedere Tabella 5).
Tabella 5: Aumenti correlati a EVISTA- (60 mg una volta al giorno) nella BMD per lo studio sul trattamento dell’osteoporosi Espressi come percentuale media di aumento vs., Placebob,c
| Site | Time | ||
| 12 Months % | 24 Months % | 36 Months % | |
| Lumbar Spine | 2.0 | 2.6 | 2.6 |
| Femoral Neck | 1.3 | 1.9 | 2.1 |
| Ultradistal Radius | NDd | 2.2 | NDd |
| Distal Radius | NDd | 0.,9 | NDd |
| Total Body | NDd | 1.1 | NDd |
| aNote: tutti gli aumenti della BMD sono stati significativi(p< 0.001). Analisi bIntent-to-treat; ultima osservazione portata avanti. Chiamare i pazienti hanno ricevuto calcio e vitamina D. dND = non fatto ( BMD totale del corpo e del raggio sono stati misurati solo a 24 mesi). |
|||
La sospensione dallo studio è stata necessaria quando si sono verificate perdite ossee eccessive o fratture vertebrali multiple., Tale continuazione era statisticamente significativamente più frequente nel gruppo placebo(3,7%) rispetto al gruppo EVISTA (1,1%).
Istologia ossea
Biopsie ossee per l’istomorfometria qualitativa e quantitativa sono state ottenute al basale e dopo 2 anni di trattamento.C’erano 56 biopsie accoppiate valutabili per tutti gli indici. Nei pazienti trattati con EVISTA, sono state riscontrate diminuzioni statisticamente significative della velocità di formazione ossea del volume del tessuto osseo, coerenti con una riduzione del turnover osseo., È stata mantenuta la normale bonequalità; in particolare,non vi è stata evidenza di osteomalacia, fibrosi midollare, tossicità cellulare o tessuto osseo dopo 2 anni di trattamento.
Effetto sull’endometrio
Lo spessore dell’endometrio è stato valutato annualmente in un sottoinsieme della popolazione in studio (1781 pazienti) per 3 anni. Le donne trattate con Placebo avevano una diminuzione media di 0,27 mm rispetto al basale dello spessore endometriale in 3 anni,mentre le donne trattate con EVISTA avevano un aumento medio di 0,06 mm., I pazienti nello studio di osteoporosistreatment non sono stati sottoposti a screening al basale o esclusi per preesistente malattia endometriale o uterina. Questo studio non è stato specificamente progettato per rilevarepolipi endometriali. Nel corso dei 36 mesi dello studio, polipi endometriali clinicamente o istologicamente benigni sono stati riportati in 17 donne del 1999 trattate con placebo, 37 donne del 1948 trattate con EVISTA e in 31 donne del 2010 trattate con raloxifene HCl 120 mg/die. Non vi è stata alcuna differenza tra le donne trattate con EVISTA e quelle trattate con placebo nell’incidenza di carcinoma endometriale, sanguinamento vaginale o perdite vaginali.,
Prevenzione dell’osteoporosi postmenopausale
Gli effetti di EVISTA sulla BMD nelle donne in postmenopausa sono stati esaminati in tre studi randomizzati, controllati con placebo, in doppio cieco sull’osteoporosisprevenzione: (1) uno studio nordamericano ha arruolato 544 donne; (2) uno studio europeo, 601 donne; e (3) uno studio internazionale, 619 donne sottoposte a isterectomia. In questi studi, tutte le donne hanno ricevuto supplementazione di calcio (400 a 600 mg/die). Le donne arruolate in questi studi avevano un’età mediana di 54 anni e un tempo mediano dalla menopausa di 5 anni (meno di 1 anno fino a 15 anni di postmenopausa)., La maggioranza delle donne era bianca (93,5%). Le donne sono state incluse se avevano BMD della colonna vertebrale tra 2,5 deviazioni standard al di sotto e 2 deviazioni standard al di sopra del valore medio per le giovani donne sane. I Tscores medi (numero di deviazioni standard al di sopra o al di sotto della media nelle giovani donne sane) per i tre studi variavano da -1,01 a -0,74 per la BMD della colonna vertebrale e includevano donne sia con BMD normale che bassa., EVISTA, 60 mg somministrati una volta al giorno, ha prodotto aumenti della massa ossea rispetto alla sola supplementazione di calcio, come evidenziato dalle misurazioni assorbimetriche a raggi X a doppia energia (DXA) della BMD dell’anca,della colonna vertebrale e del corpo totale.
Effetto sulla densità minerale ossea
Rispetto al placebo, gli aumenti della BMD per ciascuno dei tre studi erano statisticamente significativi a 12 mesi e si mantenevano a 24 mesi (cfr.Tabella 6). I gruppi placebo hanno perso circa l ‘ 1% della BMD in 24 mesi.,
Tabella 6: Aumenti correlati a EVISTA- (60 mg una volta al giorno) nella BMD per i tre studi di prevenzione dell’osteoporosi Espressi come Aumento medio di percentuale rispetto al placebo a 24 Mesic
EVISTA ha anche aumentato la BMD rispetto al placebo nell ‘organismo totale dell’ 1,3% -2,0% e nel Triangolo di Ward (anca) del 3,1% -4,0%. Gli effetti di EVISTA sulla BMD dell’avambraccio erano incoerenti tra gli studi. Nello studio EU, EVISTAprevented la perdita ossea al raggio ultradistale, mentre nello studio NA, non lo ha fatto (vedere Figura 1).,
Figura 1: Totale d’anca, la densità minerale ossea meanpercentage cambiamento dal basale
Effetto Sull’Endometrio
In studi placebo-controllati prevenzione dell’osteoporosi prove,spessore dell’endometrio è stata valutata ogni 6 mesi (24 mesi) bytransvaginal ecografia (TVU). Un totale di 2978 misurazioni di TVU sono state raccolte da 831 donne in tutti i gruppi di dosaggio. Le donne trattate con placebo avevano uno 0.,aumento medio di 04 mm rispetto al basale dello spessore endometriale in 2 anni, mentre le donne trattate con EVISTA hanno avuto un aumento medio di 0,09 mm. Le misure di spessore endometriale nelle donne trattate con raloxifene erano indistinguibili dal placebo.Non ci sono state differenze tra i gruppi raloxifene e placebo rispetto all’incidenza di sanguinamento vaginale riportato.,
Riduzione del rischio di carcinoma mammario invasivo nelle donne in postmenopausa con osteoporosi
ALTRO Studio
L’effetto di EVISTA sull’incidenza del carcinoma mammarioè stato valutato come endpoint secondario di sicurezza in uno studio randomizzato,controllato con placebo, in doppio cieco, multinazionale per il trattamento dell’osteoporosi nelle donne in postmenopausa . Dopo 4 anni, EVISTA, 60 mg somministrati una volta al giorno, ha ridotto l’incidenza di tutti i tumori al seno del 62%,rispetto al placebo (HR 0,38, IC 95% 0,22-0,67). EVISTA ha ridotto l’incidenza di carcinoma mammario invasivo del 71%, rispetto al placebo (ARR 3.,1 per 1000 donne-anni); ciò era dovuto principalmente a una riduzione dell ‘ 80% dell’incidenza dicancro al seno invasivo positivo nel gruppo EVISTA rispetto al placebo.La tabella 7 presenta i risultati di efficacia e sicurezza selezionati.
Studio PRINCIPALE
L’effetto di EVISTA sull’incidenza del carcinoma mammario invasivo è stato valutato per altri 4 anni in uno studio di follow-up condotto in un sottoinsieme di donne in postmenopausa originariamente arruolate nello studio MORE osteoporosistreatment. Le donne non sono state ri-randomizzate; l’assegnazione del trattamento dallo studio di trattamento dell’osteoporosi è stata portata avanti a questo studio., EVISTA, 60 mg somministrati una volta al giorno, ha ridotto l’incidenza del carcinoma mammario invasivo del 56% rispetto al placebo (ARR 3,0 per 1000 donne-anni); ciò è stato principalmente dovuto a una riduzione del 63% dell’incidenza del carcinoma mammario invasivo ER-positivo nel gruppo EVISTA rispetto al placebo. Non c’è stata alcuna riduzione delincidenza del cancro al seno ER-negativo. Nello studio di trattamento dell’osteoporosi e nello studio di follow-up, non vi è stata alcuna differenza nell’incidenza di cancro al seno non invasivo tra i gruppi EVISTA e placebo. La tabella 7 presenta risultati di efficacia e sicurezza selezionati.,
In un sottogruppo di donne in post-menopausa seguita fino a 8years dalla randomizzazione in PIÙ alla fine del CORE, EVISTA, 60 mg administeredonce giorno, ha ridotto l’incidenza di cancro al seno invasivo dal 60% in womenassigned EVISTA (N=1355) rispetto a placebo (N=1286) (ORE 0.40, 95% CI 0.21,0.77; ARR 1.95 per 1000 anni-donna); questo è dovuto al 65% reductionin l’incidenza di ER-positivo il cancro al seno invasivo in EVISTA groupcompared con placebo.
Tabella 7: EVISTA (60 mg una volta al giorno) vs., Placebo onOutcomes in donne postmenopausali con Osteoporosis
RUTH Trial
L’effetto di EVISTA sull’incidenza di breastcancer invasivo è stato valutato in uno studio randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco,multinazionale in 10.101 donne postmenopausali ad aumentato rischio di eventi coronarici. Le donne in questo studio avevano un’età mediana di 67,6 anni (range 55-92) e sono state seguite per una mediana di 5,6 anni (range 0,01-7,1).L’ottantaquattro per cento era bianco, il 9,8% delle donne ha riportato un parente di primo gradocon una storia di cancro al seno e 41.,il 4% delle donne aveva un rischio di carcinoma mammario invasivo ≥ 1,66% a 5 anni, basato sul modello Gail modificato.
EVISTA, 60 mg somministrati una volta al giorno, ha ridotto l’incidenza del carcinoma mammario invasivo del 44% rispetto al placebo ; ciò era dovuto principalmente a una riduzione del 55% del carcinoma mammario invasivo positivo al recettore degli estrogeni (ER) nel gruppo Evista rispetto al placebo (ARR 1,2 per 1000 donne-anni). Non c’era nessuna riduzione nel cancro al seno invasivo ER-negativo. La tabella 8 presenta risultati di efficacia e sicurezza selezionati.
Tabella 8: EVISTA (60 mg una volta al giorno) vs., Placebo onOutcomes in donne in postmenopausa ad aumentato rischio di eventi coronarici maggiori
L’effetto di EVISTA nel ridurre l’incidenza di cancro al seno invasivo è stato coerente tra le donne sopra o sotto i 65 anni di età o con un rischio di cancro al seno invasivo previsto a 5 anni, sulla base del modello Gail modificato,< 1,66% o ≥ 1,66%.,
Riduzione del Rischio Di carcinoma Mammario Invasivo nelle Donne In Postmenopausa Ad Alto Rischio Di Cancro al Seno Invasivo
STELLA di Prova
Gli effetti di EVISTA 60 mg/giorno rispetto a tamoxifene 20 mg/giorno per più di 5 anni di ridurre l’incidenza di cancro al seno invasivo wereassessed in 19,747 donne in postmenopausa in uno studio randomizzato, in doubleblind trialconducted in Nord America dal National Surgical adjuvant Breast and BowelProject e sponsorizzato dal National Cancer Institute. Le donne in questo studio avevano un’età media di 58,5 anni (intervallo 35 – 83), un rischio medio di cancro al seno invasivo previsto a 5 anni di 4.,lo 03% (intervallo 1,66-23,61%) e il 9,1% avevano una storia di carcinoma lobulare in situ (LCI). Più del 93% dei partecipanti erano bianchi. A partire dal 31 dicembre 2005, il tempo mediano di follow-up è stato di 4,3 anni (intervallo 0,07-6,50 anni).
EVISTA non era superiore al tamoxifene nel ridurre l’incidenza del cancro al seno invasivo. I tassi di incidenza osservati di cancro al seno invasivo sono stati EVISTA 4,4 e tamoxifene 4,3 per 1000 donne all’anno. Theresults da un’analisi di noninferiority sono coerenti con EVISTA potenzialmente losingup a 35% dell’effetto di tamoxifene su riduzione di cancro al seno dilagante., L’effetto di ogni trattamento sul cancro al seno invasivo era coerente quando le donne venivano confrontate per età di base, storia di LCI, storia di iperplasia atipica,rischio previsto di 5 anni di cancro al seno dal modello Gail modificato o il numero di parenti con una storia di cancro al seno. Meno tumori non invasivi del seno si sono verificati nel gruppo trattato con tamoxifene rispetto al gruppo trattato con EVISTA.La tabella 9 presenta i risultati di efficacia e sicurezza selezionati.
Tabella 9: EVISTA (60 mg una volta al giorno) vs ., Tamoxifene (20 mg una Volta al giorno) sugli Esiti nelle Donne in Postmenopausa ad Aumentato Rischio di InvasiveBreast il Cancro
Effetti Sulle Malattie Cardiovascolari
In uno studio randomizzato, placebo-controllato, in doppio cieco,trial clinico multinazionale (RUTH) 10,101 donne in post-menopausa withdocumented malattia coronarica o di un aumentato rischio di eventi coronarici, nocardiovascular beneficio è stato dimostrato dopo il trattamento con EVISTA 60 mg oncedaily per un follow-up medio di 5,6 anni., Nessun aumento o diminuzione significativaè stato osservato per eventi coronarici (morte per cause coronariche, infarto non fatale miocardico o ospedalizzazione per una sindrome coronarica acuta). È stato osservato un aumento del rischio di morte a causa di ictus dopo il trattamento con EVISTA:59 (1,2%) donne trattate con EVISTA sono decedute a causa di ictus rispetto a 39 (0,8%)donne trattate con placebo (2,2 versus 1,5 per 1000 donne-anno; hazard ratio 1,49;intervallo di confidenza del 95%, 1,00-2,24; p=0,0499). L’incidenza di ictus non differiva significativamente tra i gruppi di trattamento (249 con EVISTA versus224 con placebo; hazard ratio 1.,10; 95% intervallo di confidenza 0,92-1,32; p=0,30; 9,5 contro 8,6 per 1000 donne-anni).