Ciò che ogni medico deve sapere:

L’eritrocitosi, nota anche come policitemia secondaria o eritrocitosi secondaria per distinguerla dalla malattia mieloproliferativa cronica, la policitemia vera, è un aumento del numero di globuli rossi circolanti al di sopra del livello normale specifico per genere.

L’eritrocitosi può essere relativa (pseudoeritrocitosi) o assoluta.,

L’eritrocitosi relativa si verifica quando vi è una contrazione del volume plasmatico senza alcun cambiamento nel numero di eritrociti circolanti; l’eritrocitosi assoluta rappresenta un aumento del numero di globuli rossi circolanti, indipendentemente dalle dimensioni del volume plasmatico. Poiché non esiste un semplice test clinico per la dimensione del volume plasmatico, i due tipi di eritrocitosi, sia definiti da un aumento del numero di globuli rossi, dell’ematocrito o del livello di emoglobina, non possono essere distinti l’uno dall’altro.,

Inoltre, poiché il numero di globuli rossi, l’ematocrito o l’emoglobina misurano diverse proprietà della massa totale circolante dei globuli rossi, potrebbero non indicare congruentemente la presenza di eritrocitosi e poiché la dimensione della massa dei globuli rossi e il volume plasmatico possono variare indipendentemente l’uno dall’altro, le misurazioni del numero di globuli rossi, dell’ematocrito o dell’emoglobina possono solo suggerire la presenza di eritrocitosi ma non il suo tipo o estensione.,

È importante sottolineare che, sebbene le norme specifiche di genere per il numero di globuli rossi, l’ematocrito o l’emoglobina siano diminuite negli ultimi decenni, presumibilmente poiché l’uso del tabacco è diminuito, questi cambiamenti non sono stati ampiamente incorporati negli standard clinici di laboratorio. Pertanto, gli attuali criteri per l’eritrocitosi sottovalutano la sua prevalenza.

Una singola elevazione del numero di globuli rossi, ematocrito o emoglobina, a meno che estremo (conta dei globuli rossi maggiore di 6 x 106 / µL; ematocrito maggiore del 60%; emoglobina maggiore di 18.,0gm%), non è una prova sufficiente per la presenza di una eritrocitosi assoluta, perché la contrazione del volume plasmatico può fare anche questo. Pertanto, per definizione, la presenza di eritrocitosi richiede un aumento persistente del numero di globuli rossi, dell’ematocrito o del livello di emoglobina. A questo proposito, le precedenti misurazioni del numero di globuli rossi, dell’ematocrito o dell’emoglobina sono estremamente utili per valutare non solo la persistenza ma la durata dell’eritrocitosi.,

Una volta stabilita la presenza di eritrocitosi, la distinzione tra relativo e assoluto deve essere fatta sia a scopo diagnostico che terapeutico, e ciò può essere fatto solo misurando direttamente sia la massa dei globuli rossi che il volume plasmatico.,

Quali caratteristiche della presentazione mi guideranno verso possibili cause e prossime fasi del trattamento:

I sintomi e i segni associati all’eritrocitosi in parte riflettono la sua causa e in parte sono una conseguenza dell’aumento della viscosità del sangue associato all’aumento della massa dei globuli rossi o alla diminuzione del volume plasmatico. Se l’insorgenza di eritrocitosi è graduale o non è grave, potrebbero non esserci sintomi.

I sintomi più comuni includono mal di testa, visione offuscata, tinnito, vertigini, vertigini, scotomata, anoressia, debolezza e ridotta acuità mentale., Tosse o dispnea indicano una causa respiratoria o cardiaca; insonnia, russare e sonnolenza diurna suggeriscono apnea del sonno. Parestesie, dolore alle estremità, angoscia epigastrica o pienezza addominale e prurito aquagenico accompagnano frequentemente la policitemia vera. La cianosi o il clubbing suggeriscono l’ipossia dovuta a shunt cardiaci o polmonari da destra a sinistra come causa dell’eritrocitosi; la splenomegalia suggerisce la policitemia vera anche se una massa del quadrante superiore sinistro potrebbe essere dovuta a un ipernefroma.,

L’ipertensione è comune a tutte le forme di eritrocitosi se l’espansione della massa dei globuli rossi è estrema ma può anche indicare una causa renale. La pletora della membrana facciale, congiuntivale e mucosa e l’eritema palmare sono altre conseguenze non specifiche dell’eritrocitosi. Spider angiomata suggerisce che l’eritrocitosi è dovuta alla sindrome epatopolmonare.,

Se l’eritrocitosi è estrema, un incidente cerebrovascolare, un infarto miocardico o un tromboembolismo venoso possono essere la sua manifestazione presentante; la trombosi venosa intra-addominale, in particolare, è una manifestazione presentante della policitemia vera nelle donne.

Quali studi di laboratorio dovresti ordinare per aiutare a fare la diagnosi e come dovresti interpretare i risultati?,

Una volta stabilita l’elevazione persistente del numero di globuli rossi, dell’ematocrito o del livello di emoglobina, il passo successivo è determinare se l’eritrocitosi è relativa e dovuta alla contrazione del volume plasmatico o assoluta.

Le cause acute di contrazione del volume plasmatico come diarrea, vomito, diuretici, diaforesi, ipodipsia, abuso di etanolo o una sindrome da perdita capillare sono solitamente clinicamente evidenti. Tuttavia, cause croniche come l’ipertensione, l’uso del tabacco, l’apnea notturna o la terapia con androgeni spesso non sono considerate., Inoltre, né un normale livello di eritropoietina sierica né una normale saturazione arteriosa di ossigeno, escludono la presenza di eritrocitosi assoluta.

Un ulteriore ostacolo recentemente alla diagnosi differenziale di eritrocitosi, è stata l’ipotesi che questo dovrebbe iniziare con l’esclusione della policitemia vera, quando infatti, a differenza di ogni altra causa di eritrocitosi assoluta, la policitemia vera non è solo un disturbo intrinseco del midollo osseo, ma comporta anche più comunemente cambiamenti nella produzione di globuli bianchi e piastrine., Infine, recentemente la distinzione tra eritrocitosi relativa e assoluta è stata resa più complicata dalla diminuzione del numero di laboratori di medicina nucleare che offrono queste misurazioni essenziali.

In alcuni casi, la misurazione del volume plasmatico o della massa eritrocitaria da sola è stata impiegata con l’estrapolazione dell’altro valore; questi approcci hanno dimostrato di essere imprecisi perché il volume plasmatico e la massa eritrocitaria possono variare indipendentemente l’uno dall’altro., Nel caso in cui non sia possibile ottenere una misurazione della massa eritrocitaria e del volume plasmatico, un semplice espediente è la flebotomia diagnostica.

Un innalzamento assoluto della massa degli eritrociti è definito come presente quando la massa degli eritrociti è superiore al 125% della norma. Pertanto, un’eritrocitosi assoluta implica un aumento della massa dei globuli rossi di almeno 600 ml in un uomo di 80 kg. Pertanto, una singola flebotomia dopo l’equilibrio dovrebbe ridurre l’ematocrito di almeno il 10%. Se il decremento nell’ematocrito è uguale o inferiore a questo, è presente l’eritrocitosi assoluta., Se, tuttavia, l’ematocrito scende al di sotto della linea di base del paziente, l’eritrocitosi assoluta non è presente.

Quali condizioni possono essere alla base dell’eritrocitosi:

L’eritrocitosi può essere causata da quanto segue:

  • Ipossia cronica

– Sia a causa della bassa tensione di ossigeno ambientale che si verifica ad alta quota, ventilazione compromessa a causa di malattie neurologiche o malattie polmonari anatomiche.,

  • Incapacità dell’emoglobina di rilasciare in modo appropriato il suo ossigeno al tessuto ambientale pO2

  • Da destra a sinistra shunt cardiaco e vascolare

– Compresa la sindrome epatopolmonare associata a malattia epatica.,

  • l’apnea del Sonno

  • Alterato trasporto di ossigeno con intossicazione da monossido di carbonio

  • Inappropriata produzione di eritropoietina

– Come può accadere con poliposi VHL mutazioni (Chuvash policitemia) o avvelenamento da cobalto, tumori, in particolare quelli associati con la sindrome di von Hippel-Lindau sindrome cerebellare, renale, fegato, surrene e feocromocitoma) nonché di meningioma e uterina fibromyoma.,

  • la stenosi dell’arteria Renale, cisti renali, focale sclerosante o glomerulonefrite membranosa e post trapianto renale

  • Familiare mutazioni nel recettore dell’eritropoietina o 2,3-bisphosphoglycerate (2,3-BPG)

  • Alcuni farmaci come il testosterone e i suoi congeneri e ricombinante erythropoietins

Il tipo di eritrocitosi dettami del processo diagnostico., Per l’eritrocitosi relativa, la diagnosi si basa principalmente su un’attenta storia rispetto all’uso di diuretici, tabacco o androgeni, apnea del sonno e possibilità di un feocromocitoma, e per quest’ultimo, un’urina di 24 ore per catecolamine frazionate e metanefrine è il test diagnostico di scelta.

Per l’eritrocitosi assoluta, la misurazione diretta della saturazione dell’ossigenazione arteriosa è il passo successivo. Un valore superiore al 93% esclude una causa ipossica ad eccezione delle emoglobine ad alta affinità di ossigeno e dell’intossicazione da monossido di carbonio., Se si sospetta quest’ultimo, a causa della breve emivita della carbossiemoglobina, la sua misurazione può essere fuorviante se eseguita a distanza rispetto al tempo di esposizione.

Se la saturazione arteriosa di ossigeno è superiore al 93%, i test JAK2 V617F e JAK2 Exon 12 sono appropriati, poiché un test positivo per entrambi implica l’eritropoiesi midollare autonoma come causa dell’eritrocitosi., È importante a questo proposito, sottolineare che un test positivo non è la prova che il paziente abbia policitemia vera, poiché è ben documentato che queste mutazioni possono essere associate alla sola eritrocitosi, senza mai evolversi in policitemia vera.,

Inoltre, un esame del midollo osseo è di alcuna assistenza diagnostica in questo caso e non può essere raccomandato, nonostante l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), le raccomandazioni, perché queste raccomandazioni non sono mai stati prospetticamente convalidato, mentre è stato anche stabilito che non ci sono del midollo osseo anomalie specifiche per la policitemia vera.,

Un test di eritropoietina sierica è utile solo se elevato, poiché ciò esclude la policitemia vera come causa di eritrocitosi; un livello normale di eritropoietina non esclude l’ipossia o la policitemia vera come causa di eritrocitosi. Se i test di mutazione JAK2 sono negativi, la polcitemia vera è improbabile e si deve prendere in considerazione lesioni renali, tumori solidi, emoglobine ad alta affinità e mutazioni nel recettore dell ‘ eritropoietina o nei geni coinvolti nella produzione di eritropoietina, inclusi VHL e HIF.,

Il P50 è il miglior test per un’emoglobina ad alta affinità di ossigeno, poiché molte delle mutazioni coinvolte a causa della loro posizione non riescono a influenzare il comportamento elettroforetico dell’emoglobina; un P50 basso è diagnostico per un’emoglobina ad alta affinità di ossigeno.

L’ecografia renale e l’analisi delle urine sono buoni test di screening per le lesioni renali associate all’eritrocitosi.,

Quando è necessario ottenere test più aggressivi:

Come indicato sopra, la valutazione di laboratorio della sospetta eritrocitosi si basa solo su un minimo di test di laboratorio, oltre a un’attenta anamnesi per scoprire la maggior parte delle sue cause. I test invasivi non sono quasi mai necessari a meno che non si sospetti un tumore. Certamente, contrariamente ai dettami dell’OMS, un esame del midollo osseo non è mai indicato, poiché questo test non può distinguere una forma di eritrocitosi da un’altra o dalla policitemia vera.

Quali studi di imaging (se presenti) saranno utili?,

Gli studi di imaging, di solito tomografia assiale computerizzata della testa, del torace e dell’addome o angiografia polmonare, sono necessari solo se vi è un’indicazione che l’eritrocitosi è causata da un tumore o da uno shunt vascolare da destra a sinistra.

Quali terapie dovresti iniziare immediatamente e in quali circostanze, anche se la causa principale non è identificata?

Il trattamento dell’eritrocitosi secondaria dipende in parte dalla sua causa e in parte dal fatto che l’eritrocitosi stia causando sintomi dovuti all’aumento della viscosità del sangue. A questo proposito, la necessità di flebotomia varia., Ad esempio, molti pazienti con eritrocitosi per tutta la vita a causa di un’elevata affinità di ossigeno emoglobina saranno asintomatici a causa del lieve grado di eritrocitosi, ma alcuni non lo faranno.

I pazienti con cardiopatia congenita cianotica o broncopneumopatia cronica ostruttiva possono beneficiare di una flebotomia limitata, ma questa deve essere valutata su base individuale. Per altre cause, con la rimozione dello stimolo per l’eritrocitosi, come l’uso di tabacco o androgeni, apnea del sonno, stenosi dell’arteria renale o resezione tumorale, la necessità di flebotomia sarà limitata., Allo stesso tempo, la presenza di comorbidità come ipertensione o insufficienza cardiaca può dettare un approccio flebotomico più aggressivo fino a quando la causa sottostante non viene corretta.

In alcuni pazienti, come quelli con policitemia vera o con una forma non correggibile di eritrocitosi, la terapia con flebotomia dovrà essere cronica, con l’obiettivo di indurre e mantenere una carenza di ferro sufficiente per prevenire un aumento significativo della massa dei globuli rossi. A questo proposito, va sottolineato che nell’adulto, la carenza di ferro in assenza di anemia non compromette le prestazioni aerobiche.,

Il trattamento della contrazione del volume plasmatico che causa una pseudoeritrocitosi è lo stesso di un eritrocitosi assoluto poiché condividono in comune la stessa anomalia, aumento della viscosità del sangue. La flebotomia provoca una rapida espansione del volume plasmatico, alleviando i sintomi associati al volume plasmatico contratto e, come nel caso dell’eritrocitosi non correggibile, anche in questa situazione può essere necessaria una terapia flebotomica periodica.

Quali altre terapie sono utili per ridurre le complicanze?,

Deve essere riconosciuto che l’ipossiemia cronica può portare a ipertensione sistemica e polmonare, compromissione della funzionalità renale, proteinuria e iperuricemia indipendentemente dalla sua causa. Pertanto, la correzione dell’ipossia dovrebbe essere una preoccupazione principale in quelle situazioni in cui è la causa dell’eritrocitosi. La flebotomia aiuta con questo, poiché allevia l’ipertensione, migliora l’emodinamica cardiaca, polmonare e cerebrale e la funzione renale espandendo il volume plasmatico e riducendo la viscosità del sangue. Migliora anche l’emostasi.,

Il trapianto di fegato è l’unico rimedio per la sindrome epatopolmonare. Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II sono utili per correggere l’eritrocitosi post trapianto renale. I pazienti con eritrocitosi familiare possono raramente sviluppare splenomegalia eccessivamente dolorosa a causa di emopoiesi extramidollare per la quale può essere necessaria la splenectomia.

Cosa dovresti dire al paziente e alla famiglia sulla prognosi?,

Ad eccezione dell’eritrocitosi associata al tumore, per la quale la prognosi dipenderà dal tipo di tumore e dai disturbi strutturali del cuore, dei polmoni, del fegato e dei reni, la prognosi per i pazienti con eritrocitosi è buona, purché si presti attenzione a garantire che la viscosità del sangue sia controllata dalla flebotomia, poiché ciò elimina il rischio di malattia tromboembolica. Come accennato in precedenza, raramente emopoiesi extramidollare può richiedere splenectomia, ma per il resto, la maggior parte dei pazienti fanno bene.

scenari”Cosa succede se”.,

L’uso della chemioterapia per controllare l’eritropoiesi quando una forma secondaria di eritrocitosi è stata confusa con la policitemia vera, ha portato allo sviluppo della leucemia acuta. Poiché la chemioterapia è un metodo inefficiente e lento per il controllo dell’eritrocitosi nella policitemia vera, mentre l’eritrocitosi associata a JAK2 V617F o JAK2 exon 12 non può mai evolvere in policitemia vera, l’uso di idrossiurea o di qualsiasi altro agente chemioterapico in un paziente con eritrocitosi al posto della flebotomia non può essere tollerato., È un mito che la flebotomia stimola il midollo osseo nella policitemia vera, perché la funzione midollare in questa malattia è autonoma e indipendente dagli stimoli fisiologici.

Fisiopatologia

L’eritropoiesi è strettamente regolata perché la produzione di globuli rossi è un processo esponenziale, che lasciato incontrollato può produrre un pericoloso aumento della viscosità del sangue., L ‘eritropoiesi è regolata dall’ ormone eritropoietina, che agisce come un mitogeno per innescare precursori eritroidi immaturi dormienti nel ciclo cellulare e un fattore di vitalità per mantenere questi precursori man mano che si sviluppano in eritrociti maturi.

L’ipossia è l’unico stimolo fisiologico per la produzione di eritropoietina, che è regolata a livello di trascrizione genica dai fattori di trascrizione HIF-1? e HIF-2?. Sono partner di HIF-1? per attivare il gene eritropoietina e una varietà di altri geni utili ai tessuti ipossici. HIF-1? è prodotto costitutivamente mentre HIF-1? e HIF-2?, sono rapidamente metabolizzati mediante idrossilazione del prolil e ubiquitinazione se l’ossigenazione tissutale è adeguata. Quando c’è ipossia tissutale, le proteine HIF non possono essere idrossilate sulla prolina e si legano con HIF-1? per stimolare la trascrizione genica dell ‘ eritropoietina.

L ‘ eritropoietina viene prodotta principalmente nei reni, ma in piccola parte nel fegato, e agisce sulle cellule progenitrici eritroidi del midollo osseo. Quando l ‘ ipossia tissutale viene corretta, il catabolismo della proteina HIF-1 aumenta, la produzione di eritropoietina viene ridotta e il livello plasmatico di eritropoietina scende al suo valore basale costante., Eritrocitosi, pertanto, con l’eccezione di policitemia vera, in cui le cellule progenitrici eritroidi non richiedono l’eritropoietina, può essere causato da anomalie ovunque nel eritropoietina percorso normativo, da patologie che impediscono l’accesso di ossigeno al sangue, a mutazioni nei principali proteine coinvolte nella produzione di eritropoietina o in risposta all’ormone.

Una caratteristica essenziale associata all’induzione dell’eritrocitosi, è il tentativo del corpo di mantenere costante il volume totale del sangue., Pertanto, all’aumentare del numero di globuli rossi, il volume plasmatico viene ridotto, portando infine ad un aumento della resistenza vascolare periferica. Ciò è in contrasto con l’eritropoiesi autonoma associata alla policitemia vera, dove l’eritropoietina non è coinvolta e il volume plasmatico si espande all’aumentare della massa dei globuli rossi, con conseguente riduzione della resistenza vascolare periferica e una maggiore tolleranza iniziale dell’eritrocitosi.,

Come corollario, con l’espansione del volume plasmatico, l’estensione dell’eritrocitosi sarà mascherata, motivo per cui la determinazione diretta della massa dei globuli rossi e del volume plasmatico è necessaria per documentare la presenza di eritrocitosi quando la policitemia vera è una considerazione diagnostica, un concetto non compreso dall’OMS., Al contrario, poiché molte delle cause dell’eritrocitosi secondaria possono anche contrarre il volume plasmatico, oltre a stimolare la produzione di eritropoietina, la determinazione diretta della massa dei globuli rossi e del volume plasmatico è solitamente necessaria per documentare la presenza di eritrocitosi anche in questa situazione.,

Il livello plasmatico di eritropoietina non è un indicatore sensibile della presenza di eritrocitosi ipossica a meno che l’ipossia non sia estrema, non solo a causa del suo ampio intervallo di normalità (4-24 mU/mL), ma perché l’eritropoietina è metabolizzata dalle sue cellule bersaglio nel midollo osseo, le cellule progenitrici eritroidi. Pertanto, man mano che il pool di cellule progenitrici eritroidi del midollo si espande, l’eritropoietina plasmatica viene solitamente regolata verso il basso nel range di normalità.

Quali altre manifestazioni cliniche possono aiutarmi a diagnosticare l’eritrocitosi?

N/A

Quali altri studi di laboratorio supplementari possono essere ordinati?,

N/A

Quali sono le prove?

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Cazzola, M, Guarnone, R, Cerani, P. “Massa dei precursori dei globuli rossi come determinante indipendente del livello di eritropoietina sierica”. Sangue.. vol. 91. 1998. pp. 2139-2145.

Besa, CE, Gorshein, D, Gardner, FH. “Androgeni e cambiamenti del volume del sangue umano., Confronto in stati anemici normali e vari”. Arch Stagista Med.. vol. 133. 1974. pp. 418-425.

Shalhoub, RJ, Rajan, U, Kim, VV. “Eritrocitosi in pazienti in emodialisi a lungo termine”. Ann Stagista Med.. vol. 97. 1982. pp. 686-690.

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