il Nostro studio ha esplorato cambiamenti strutturali del cervello associate con l’uso di tipico o antipsicotici atipici in un epidemiologicamente campione di pazienti al primo episodio psicotico., I nostri risultati suggeriscono che, in confronto con un drug-free gruppo di trattamento con antipsicotici tipici possono essere associati con i cambiamenti del cervello in entrambi i gangli della base e aree corticali (lobulus paracentralis, giro cingolato anteriore, superiore e frontale mediale circonvoluzioni, superiore e media circonvoluzioni temporali, insula, e precuneus), mentre il trattamento con antipsicotici atipici possono essere associati con l’allargamento del talamo., Tuttavia, la limitata differenze nel confronto diretto tra piatti tipici e atipici gruppi di suggerire che le due classi di farmaci antipsicotici possono condividere alcuni comuni effetti sulla struttura del cervello, e che le differenze tra gli effetti tipici e atipici farmaci possono essere in gran parte quantitativa, non qualitativa; pertanto, tali effetti sarebbero solo apparire come significativo quando ogni tipo di antipsicotici è rispetto ad una terapia di gruppo gratuite. Di tutti questi risultati, solo la riduzione delle aree temporali sembra essere distintamente associata al trattamento con i tipici., A nostra conoscenza, questo è uno studio MRI strutturale unico delle psicosi del primo episodio, che ha esplorato l’effetto di diversi antipsicotici su tutto il cervello usando un’analisi basata su voxel.

Questioni metodologiche

Il nostro studio ha tre punti di forza principali., Innanzitutto, è stato condotto su un epidemiologicamente a base di bacino-area di primo episodio di psicosi campione; questo riduce la probabilità di bias di selezione, in quanto i pazienti sono stati reclutati in base all’ordine cronologico di presentazione (anche se il significato di questa forza potrebbe essere stato ridotto dal fatto che i campioni di dimensioni relativamente piccole, e dal fatto che i fattori sconosciuti possono aver influito la volontà dei soggetti di sottoporsi a risonanza magnetica (RM)., In secondo luogo, poiché i pazienti erano al loro primo episodio psicotico, erano stati trattati per un tempo relativamente breve e raccogliere una storia completa di farmaci antipsicotici non era difficile. In terzo luogo, abbiamo utilizzato l’analisi basata su voxel, che non solo consente la valutazione dell’intero cervello, ma è anche automatizzata e quindi priva dei problemi di affidabilità intra/interoperabilità associati ai tracciamenti manuali., La validità statistica del metodo basato su voxel che abbiamo usato è stata ampiamente testata e il processo di validazione è stato descritto in dettaglio (Bullmore et al, 1999; Suckling et al, 1999a, 1999b). Anche se c’è stata qualche discussione su voxel-based metodologia (Bookstein, 2001), gli studi che utilizzano questo approccio, tra cui il metodo che abbiamo usato qui, hanno prodotto risultati coerenti nella valutazione di pazienti con psicosi (Ashburner e Friston, 2000; il Lavoro et al, 2002, 2003; Pantelis et al, 2003; Shapleske et al, 2002; Sigmundsson et al, 2001; Watkins et al, 2002)., Naturalmente, le analisi VBM sono di natura esplorativa e riteniamo che i risultati ottenuti in questo studio debbano essere corroborati da futuri studi basati su ipotesi.

La limitazione principale di questo studio è il suo design non randomizzato. Poiché il nostro studio è stato condotto in gruppi intatti, vogliamo sottolineare che le differenze di base tra i tre gruppi potrebbero aver influenzato i risultati. Ad esempio, poiché la decisione di trattare con un antipsicotico specifico, o addirittura di non trattare, era basata clinicamente, alcune caratteristiche della malattia potrebbero aver influenzato la decisione del trattamento., Le differenze cerebrali osservate potrebbero riflettere diversi processi patologici alla base di diversi tipi di psicosi nei tre gruppi, piuttosto che l’effetto di diversi trattamenti. Ad esempio, il fatto che la schizofrenia si sia verificata più spesso nel gruppo antipsicotico atipico può riflettere un pregiudizio per l’uso di antipsicotici atipici in quei pazienti i cui sintomi psicotici indicano una diagnosi di schizofrenia., Inoltre, i punteggi IQ premorbosi del gruppo antipsicotico atipico erano significativamente inferiori rispetto agli altri due gruppi, suggerendo che forse i pazienti con una funzione cognitiva peggiore avevano maggiori probabilità di essere prescritti antipsicotici atipici. È possibile che quei pazienti che potevano essere mantenuti privi di droga avessero maggiori probabilità di avere sintomi tollerabili, meno dirompenti o debilitanti e che questi fossero associati a una differenza nella struttura cerebrale., Pertanto, le differenze che abbiamo osservato potrebbero essere dovute alla fisiopatologia della psicosi e ai suoi deficit cognitivi associati, piuttosto che agli effetti di farmaci antipsicotici tipici o atipici di per sé. Tuttavia, riteniamo che i nostri risultati supportino l’idea che i cambiamenti cerebrali descritti siano collegati, almeno in parte, ai diversi trattamenti antipsicotici. Infatti, la maggior parte delle differenze cliniche sono presenti tra i pazienti su atipici e pazienti senza droga, ma i soggetti su atipici mostrano solo un allargamento del talami rispetto al farmaco-free., La maggior parte, se non tutte, le differenze che abbiamo osservato sono tra il gruppo sui tipici e il drug-free, che sono simili in termini di diagnosi e funzione cognitiva. Inoltre, quando abbiamo controllato per l’effetto di fattori che differivano tra i gruppi, come il QI premorboso e anni di istruzione, i risultati non sono stati influenzati., Infine, i gruppi non differivano significativamente nel profilo dei domini dei sintomi, e questo rende improbabile che le anomalie cerebrali strutturali associate a ciascun gruppo possano essere dovute a differenze nei distinti domini dei sintomi clinici associati a neurocircuiti specifici.

Infine, abbiamo scelto di non utilizzare un gruppo di controlli sani, perché il confronto tra pazienti e controlli introdurrebbe un importante potenziale confondente: il fatto che i pazienti soffrono di psicosi, mentre i controlli non lo fanno., Questo tipo di confronto potrebbe informarci sulle differenze nella struttura cerebrale tra gruppi di soggetti con una psicosi e una popolazione sana. D’altra parte, renderebbe difficile distinguere quali cambiamenti cerebrali sono correlati all’uso di un particolare antipsicotico e quali sono correlati alla psicosi. Il nostro approccio è stato utilizzato in precedenza in una serie di studi che hanno esaminato l’effetto degli antipsicotici sulla struttura del cervello (Braus et al, 2001, 2002; Corson et al, 1999; Miller et al, 1997a)., Tuttavia, al fine di stabilire se i nostri tre gruppi di pazienti fossero rappresentativi di una popolazione di psicosi del primo episodio, abbiamo eseguito una serie parallela di confronti VBM di ciascuno di questi tre gruppi di pazienti con controlli sani abbinati (dati non pubblicati). Rispetto ai controlli, tutti e tre i gruppi di pazienti hanno mostrato una riduzione della materia grigia in aree precedentemente segnalate come affette da schizofrenia (lobo frontale, giro temporale superiore, insula), insieme ad un aumento del volume dei gangli della base (e nel caso degli atipici, anche del talamo)., Siamo quindi fiduciosi che il nostro gruppo di pazienti sia rappresentativo dei pazienti con psicosi del primo episodio.

Effetti proposti di antipsicotici tipici e atipici sulla struttura cerebrale

Abbiamo scoperto che i soggetti che assumono prodotti tipici hanno un volume dei gangli della base significativamente più grande rispetto ai soggetti privi di farmaci. Questo risultato è in accordo con un gran numero di studi che hanno riportato un aumento delle dimensioni e del flusso sanguigno di queste strutture sottocorticali in pazienti che assumevano antipsicotici tipici (Chakos et al, 1994; DeLisi et al, 1991; Gur et al, 1998b; Miller et al, 2001)., Questo aumento di volume può essere ripristinato dalla sospensione del farmaco o dal passaggio alla clozapina, un antipsicotico atipico (Chakos et al, 1995; Keshavan et al, 1994). Non è chiaro quali meccanismi siano alla base dell’aumento dei gangli della base. Gli studi MRI strutturali possono evidenziare un cambiamento nel volume del cervello, ma qualsiasi spiegazione dei meccanismi fisiopatologici alla base di questi cambiamenti di volume può essere solo speculativa. In effetti, ciò che viene rilevato come un cambiamento di volume potrebbe essere ad esempio la conseguenza di cambiamenti nella perfusione tissutale, nel grasso o nel contenuto di acqua (Weinberger e McClure, 2002)., Ciò è particolarmente importante quando si utilizzano metodi di analisi delle immagini basati su voxel e quando si studia l’effetto del trattamento farmacologico, poiché una diversa durata dell’esposizione può indurre cambiamenti diversi. Riteniamo che tali questioni debbano essere prese in considerazione nell’interpretazione dei nostri risultati. Tuttavia, alcuni meccanismi sono stati provvisoriamente proposti in letteratura per cercare di spiegare l’aumento del volume dei gangli della base in associazione con l’uso tipico degli antipsicotici., Ad esempio, gli antipsicotici tipici hanno un effetto antagonistico sui recettori D2 che potrebbero spiegare i cambiamenti nelle strutture ricche di questi recettori, come i gangli della base. Il blocco cronico di D2 può portare a una proliferazione dei recettori D2 e il conseguente aumento del metabolismo e del flusso sanguigno può portare ad un aumento delle dimensioni dei gangli (Miller et al, 1997a). È anche possibile che questa proliferazione di D2 induca cambiamenti nell’albero dendritico che poi portano ad un aumento di volume (Miller et al, 1997a)., Infatti, i farmaci atipici si legano anche a D2 e la mancanza di differenze nel volume dei gangli della base tra soggetti su tipici e soggetti su atipici suggeriscono che i gangli della base possono anche essere ingranditi in associazione con l’uso di atipici, sebbene l’effetto possa essere meno marcato.

È interessante notare che i soggetti che assumevano antipsicotici atipici hanno mostrato un significativo allargamento di un’altra area sottocorticale, il talamo, rispetto ai soggetti privi di farmaci., Questa scoperta è simile a un precedente rapporto, utilizzando una tecnica di interesse regionale, di un allargamento del volume talamico associato all’uso di antipsicotici atipici (Gur et al, 1998b; Miller et al, 2001). Supporta anche la descrizione dell’allargamento talamico in associazione al miglioramento dei sintomi dopo il trattamento con antipsicotici atipici (Strungas et al, 2003). Il talamo fa parte dei circuiti cerebrali che modulano la percezione, l’emozione e il pensiero (Crosson e Hughes, 1987), e il suo volume sembra essere ridotto nei pazienti con schizofrenia (Andreasen et al, 1994)., A causa del suo ruolo nell’integrazione delle funzioni cerebrali, il talamo potrebbe essere coinvolto nella mediazione degli effetti clinici dei farmaci antipsicotici ed è stato indicato come uno dei siti di azione dei farmaci antipsicotici tipici e atipici (Cohen et al, 1998, 2003). Ancora una volta, il fatto che i volumi del talamo non fossero diversi tra i gruppi tipici e atipici sosterrebbe che entrambe le classi di farmaci possono influenzare questa regione, ma in misura diversa., Per esempio, le differenze tra gli effetti tipici e atipici farmaci sono stati descritti in talamico GABA-mediata neurale di trasmissione (Sakai et al, 2001), inibitore della monoamino metabolismo (Kikumoto et al, 1993), nel talamo volume ematico cerebrale (Cohen e Yurgelun-Todd, 2001), e l’espressione della proteina Fos, che è un marker di attivazione cellulare (Cohen et al, 2003). È possibile che la selettività limbica dell’occupazione del recettore D2/D3 di antipsicotici atipici si rifletta su diversi effetti sul talamo.,

Abbiamo scoperto che gli antipsicotici tipici sono associati a una riduzione del volume delle aree frontali (lobulo paracentrale, cingolato anteriore, giroscopio frontale superiore e mediale), aree temporale-insulari e precuneo. Una riduzione del volume del lobo frontale è stata descritta da Gur et al (1998a) in uno studio sulla regione di interesse, in correlazione con una dose antipsicotica tipica più elevata. A nostra conoscenza, il nostro è il primo rapporto che indica riduzioni regionali del lobo frontale nei pazienti psicotici del primo episodio che assumono antipsicotici tipici rispetto ai soggetti privi di farmaci., Questi cambiamenti corticali sono difficili da interpretare e ancora una volta potrebbero essere interpretati come riflettendo le differenze nell’idratazione o nel metabolismo dei tessuti. Infatti, l’uso di aloperidolo (un tipico antipsicotico) è stato associato a una diminuzione del flusso sanguigno cerebrale frontale (possibilmente portando una riduzione delle dimensioni) rispetto a risperidone (Bartlett et al, 1991; Miller et al, 2001)., Diversi effetti di antipsicotici tipici e atipici sul segnale N-acetilaspartato (NAA) (una misura della vitalità neuronale) nelle aree frontali sono stati riportati da studi di spettroscopia, con i tipici associati alla riduzione del segnale NAA rispetto agli atipici (En et al, 2000; Heimberg et al, 1998). È stato anche riportato un aumento dell’attivazione funzionale del lobo frontale in seguito alla sostituzione di un tipico con un antipsicotico atipico utilizzando fMRI (Honey et al, 1999)., Ancora una volta, la mancanza di differenza tra soggetti su tipici e soggetti su atipici può essere interpretata come mostrando alcuni, anche se più piccoli, effetti di atipici su queste strutture.

Nel nostro studio, una riduzione delle aree temporali sembra essere specificamente associata al trattamento con antipsicotici tipici, in quanto è presente in confronto sia al gruppo privo di farmaci che al gruppo atipico., Il lobo temporale è stato identificato come un sito ricco di recettori corticali D2 extrastriatali, che possono avere un significato fisiopatologico per la schizofrenia e quindi essere possibili siti di azione per gli antipsicotici (Okubo et al, 1999). La nostra scoperta di un deficit di materia grigia nell’insula può essere la manifestazione strutturale dell’ipometabolismo insulare in soggetti in trattamento o precedentemente trattati con aloperidolo (Desco et al, 2003; Kim et al, 2000). Inoltre, l’attività insulare è stata riportata come migliorata dopo il passaggio da aloperidolo a risperidone (Molina et al, 2003)., Tuttavia, altri studi sull’effetto dell’aloperidolo non hanno mostrato alcuna diminuzione selettiva dell’attività insulare (Bartlett et al, 1994; Holcomb et al, 1996).

Infine, abbiamo osservato una riduzione della corteccia del precuneo, ancora una volta prevalentemente associata ai tipici. Questa è un’area coinvolta con l’attenzione, le immagini e i processi di memoria, ed è stata riportata come ridotta in volume (Shapleske et al, 2002) e alterata in funzione (Kumari et al, 2002; Shapleske et al, 2002) nella schizofrenia., Il precuneus può essere coinvolto nella psicopatologia della schizofrenia e come tale potrebbe essere un potenziale sito di azione per gli antipsicotici.

Conclusione

Sulla base dei nostri risultati, vorremmo suggerire che, anche dopo un trattamento a breve termine, sia gli antipsicotici tipici che quelli atipici influenzano la struttura del cervello. Sebbene queste due classi di farmaci possano condividere alcuni effetti comuni sulla struttura del cervello, sembrano esserci importanti differenze quantitative nell’entità di questi effetti, che possono spiegare alcune delle differenze nel loro profilo clinico e negli effetti collaterali., Le ipotesi proposte in questo documento dovranno essere testate in futuri studi ad hoc utilizzando un design randomizzato.