Case:

Ein 65-jähriger Mann wird gebracht, um die ED in Schock. Zu seinen Vitalfunktionen gehören Temperatur 102 F, Herzfrequenz 132 Schläge/Minute, Atemfrequenz 36 Atemzüge/Minute, Blutdruck 80/50 mm Hg und Sauerstoffsättigung 91%. Sein Bauch ist deutlich zart. Nach anfänglicher Stabilisierung wird er zur Notfall-Laparotomie bei Verdacht auf Peritonitis nach perforierter Appendizitis in den Operationssaal gebracht., Welches Antibiotikum sollte verabreicht werden?

Notärzte stehen vor dem Dilemma der Antibiotika-Selektion bei Patienten mit mutmaßlicher Sepsis oder schwerer bakterieller Infektion. Verdacht auf Sepsis ist eine der häufigsten Ursachen für ED-Beurteilung und Krankenhauseinweisung. Breitspektrum-Mittel wie Piperacillin-Tazobactam (Zosyn) und Vancomycin werden üblicherweise zur empirischen Antibiotikabehandlung bei Verdacht auf frühe Sepsis und kritisch kranke Patienten verwendet. Mehrere Studien zeigen einen beunruhigenden Trend zum zunehmenden Einsatz von Breitbandantibiotika., Es wurde geschätzt, dass 55% aller Antibiotika-Verschreibungen unnötig. Die breite Verabreichung von Vancomycin ist von besonderer Bedeutung, da es zur Entstehung von Vancomycin-resistenten grampositiven Kokken führen kann. Geeignete Verabreichung von Antibiotika bedeutet, dass die Indikation für die Verwendung von Antibiotika, die Wahl des Arzneimittels, der Zeitpunkt der Verabreichung, der Weg, die Dosierung, die Häufigkeit und die Dauer der Verabreichung sorgfältig geprüft und für gerechtfertigt befunden wurden., In diesem Artikel werden Fälle erörtert, in denen die klassische Kombination von Vancomycin und Zosyn angezeigt sein kann und deren Verwendung möglicherweise nicht gerechtfertigt ist.

Medikationshintergrund

Bevor wir beginnen, gehen wir einige der Grundlagen für Zosyn und Vancomycin durch.

Piperacillin/tazobactam (Zosyn)

Piperacillin/tazobactam (Zosyn) ist eine Kombination von Antibiotika mit dem Breitspektrum-penicillin-Antibiotikum piperacillin und den β-lactamase-inhibitor tazobactam. Dieses Antibiotikum wirkt gegen viele grampositive, gramnegative und anaerobe Erreger., Es umfasst Streptokokken, Staphylokokken (aber nicht methicillinresistente S. aureus), Hämophilus, Moraxella, Enterobacteriaceae und Pseudomonas aeruginosa., Es ist ein ausgezeichnetes anti-anaerobes Mittel, behandelt aber keine Clostridium difficile-Infektionen. Als anti-pseudomonales Penicillin plus Beta-Lactamase-Inhibitor (der verhindert, dass es von Organismen abgebaut wird, die Resistenz besitzen, indem sie eine Beta-Lactamase produzieren), hemmt Piperacillin/Tazobactam die Zellwand-Mucopeptidsynthese durch Bindung an eines oder mehrere der Penicillin-bindenden Proteine in der Zellwand., Es ist daher nicht wirksam gegen Organismen, die keine Zellwand wie Viren, Chlamydien, Mykoplasmen und Rickettsien haben, oder solche mit einer atypischen Zellwand wie Legionellen.

Die empfohlene Dosierung für schwere Infektionen außer nosokomialer Pneumonie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beträgt 3,375 g IV Q6h(eine tägliche Gesamtdosis von 13,5 g, was einer täglichen Gesamtdosis von 12 g Piperacillin und 1,5 g Tazobactam entspricht) für 7-10 Tage. Bei Patienten mit schwerer nosokomialer Pneumonie können jedoch 4,5 g IV bei Patienten mit normaler Nierenfunktion verabreicht werden., Die Dosis sollte bei Patienten mit signifikanter Nierenfunktionsstörung angepasst werden.

Für Patienten mit einer Kreatinin-clearance zwischen 20-40 mL/minute, die Dosierung von Zosyn sollte 2.25 g IV Q6h für die üblichen Indikationen und 3 g IV Q6h IV für nosokomiale Pneumonie.

Für Patienten mit einer Kreatinin-clearance weniger als 20 mL/minute, sollte die Dosis von 2,25 g IV Q8h für die üblichen Indikationen, und 2,25 g IV Q6h für nosokomiale Pneumonie. Zosyn sollte IV nicht schneller als über 30 Minuten verabreicht werden.,

Indikationen für die Verabreichung von Piperacillin/Tazobactam:

Intraabdominale Infektionen

Schwere Sepsis (ohne Quelle)

Bakteriämie im Zusammenhang mit intravaskulärer Linie

Haut-und Hautstrukturinfektion

Postpartale/ puerperale Endometritis oder entzündliche Erkrankungen des Beckens

Knochen-und Gelenkinfektion

erworbene Lungenentzündung (schwer, Sepsis)

Nosokomiale Pneumonie

Zosyn ist besonders nützlich, wenn eine lebensbedrohliche Infektion mit einem resistenten gramnegativen Organismus, insbesondere Pseudomonas, vermutet wird.,

Vancomycin

Vancomycin ist ein Glykopeptid, das die Zellwandbiosynthese hemmt. Intravenöses Vancomycin ist indiziert bei schweren Infektionen mit grampositiven Organismen wie Staphylokokken (insbesondere MRSA), Streptokokken und den meisten Enterokokkenstämmen. Intravenöses Vancomycin bleibt das Medikament der Wahl für schwere tiefsitzende MRSA-Infektionen. Es ist auch für mögliche Meningitis bei Kindern und Erwachsenen indiziert, bis die Ergebnisse von CSF-Kulturen vorliegen, da es eine ausgezeichnete Abdeckung gegen Pneumokokken aufweist, einschließlich Formen, die gegen Penicilline und Cephalosporine resistent sind., Vancomycin wird im GI-Trakt schlecht resorbiert und kann nicht oral angewendet werden, außer zur Behandlung schwerer oder resistenter Clostridium difficile-Infektionen. Es kann auch in die Peritonealhöhle als Teil des Dialysats bei Patienten mit Peritonitis durch Peritonealdialyse eingeträufelt werden.

Die empfohlene Dosis umfasst 15-20 mg/kg (tatsächliches Körpergewicht) alle 8-12 Stunden bei Patienten mit normaler Nierenfunktion mit maximal 2 g IV. Bei kritisch kranken Patienten kann eine Belastungsdosis von 25-30 mg / kg verabreicht werden (obwohl die maximale Dosis gleich bleibt)., Vancomycin sollte niemals schneller als über eine Stunde bei Kindern und Erwachsenen verabreicht werden. Bei Erwachsenen sollte es nicht schneller als 10 mg pro Minute verabreicht werden. Die zu schnelle Verabreichung von Vancomycin kann zu einem „Red-Man-Syndrom“ mit Spülung, Erythem, Pruritis und sogar Hypotonie führen.

Vancomycin / Piperacillin-Tazobactam-Therapie Indikationen

Vancomycin und Piperacillin-Tazobactam ist eine gute Antibiotikakombination bei kritisch kranken Patienten mit einer unklaren Infektionsquelle, Sepsis oder septischem Schock., Die empirische Antibiotikatherapie sollte so früh wie möglich begonnen werden und alle wahrscheinlichen Krankheitserreger abdecken. Wenn möglich, besorgen Sie sich vor Beginn der Medikamente Blutkulturen und andere geeignete Kulturen, aber wenn der Patient krank ist, sorgen Sie zuerst für eine breite Spektrumabdeckung. Das Regime kann basierend auf dem spezifischen Erreger modifiziert werden, der in Kultur-und Empfindlichkeitsberichten gezeigt wird, sofern verfügbar (dies gilt mehr für die Intensivstation/den Boden). Entscheidungen zur Fortsetzung der empirischen antimikrobiellen Therapie sollten sowohl auf der klinischen Bewertung als auch auf den Kulturergebnissen basieren., Wenn möglich, sollten Antibiotika mit sehr breiter Spektrumabdeckung, wie die Kombination von Zosyn und Vancomycin, auf ein Antibiotikum mit einem engeren Spektrum umgestellt werden, um das Auftreten resistenter Organismen gegen diese sehr wichtigen Medikamente zu verhindern.,

Erwägen Sie eine Kombinationstherapie mit den folgenden Bedingungen:

  1. Schwere intraabdominale Infektionen: Bei Patienten mit komplizierten Infektionen, insbesondere bei Patienten, die kürzlich eine intraabdominale Operation hatten, da es wahrscheinlicher ist, dass eine MRSA-Infektion vorliegt, die Vancomycin erfordert, und nicht nur eine gramnegative und anaerobe Infektion, die normalerweise allein mit Zosyn behandelt werden könnte.
  2. Bakteriämie im Zusammenhang mit dem Vorhandensein einer intravaskulären Linie: Wenn der Patient extrem krank ist, neutropenisch, besitzt eine Linie im Femurbereich oder im Bereich der resistenten Mikrobe., Wenn der Patient nicht zu krank ist, können einige Experten Vancomycin zunächst allein verwenden.
  3. Krankenhaus Erworbene Lungenentzündung: Die meisten Experten würden sich auf eine Kombinationstherapie einigen, insbesondere wenn der Patient schwer krank ist.
  4. Neutropenisches Fieber: Wenn der Patient sehr krank ist und die Quelle von einer Linie oder Hautquelle stammen kann, sollte Vancomycin einem gramnegativen Medikament wie Zosyn oder Cefepim zugesetzt werden, um MRSA abzudecken. Wenn der Patient nicht schwer krank ist und keine Linien-oder Hautquelle vermutet wird, verwenden einige Experten einfach Zosyn oder Cefepim, ohne Vancomycin hinzuzufügen.,

Vancomycin/piperacillin-tazobactam coverage

Vancomycin /piperacillin-tazobactam regimen spectrum of activity includes:

–Gram positives: MRSA, strep viridans, strep pneumoniae, beta-hemolytic streptococci, coagulase negative staphylococcus, MSSA, E. Faecalis

–Gram negatives: pseudomonas, Enterobacter spp, serratia spp, proteus spp., klebsiella spp, E. coli, H., Influenzae

– Anaerobier-oral und abdominal

– Dieses Regime hat eine große Penetration an den folgenden Stellen: Lunge, Bauch, Haut, Weichteile und Urin

Wann ist Vancomycin/Piperacillin-Tazobactam nicht die Antwort?

Die Begründung für die Kombinationstherapie umfasst die Prävention von Resistenzen gegen einen einzelnen Wirkstoff, die Behandlung einer polymikrobiellen Infektion, die empirische Therapie bei immungeschwächten und kritisch kranken Patienten und die Verwendung synergistischer Antibiotika zur Behandlung einer schweren, schwer zu behandelnden Infektion aufgrund relativ resistenter Organismen wie Endokarditis., Eine doppelte Beta-Lactam-Therapie ist in den meisten Situationen nicht erforderlich. Wenn es als notwendig erachtet wird, einem Beta-Lactam-Medikament ein zweites Antibiotikum hinzuzufügen, wird normalerweise empfohlen, ein Antibiotikum aus einer anderen Arzneimittelklasse hinzuzufügen.

Laut dem antimikrobiellen Stewardship-Programm macht die Praxis, zwei Mittel zur Deckung von Anaerobiern (doppelte Abdeckung) zu verabreichen, 20% der Interventionen aus, obwohl diese Praxis nicht durch Anfälligkeitsprofile unterstützt wird. Ein häufiger Fall davon ist bei intraabdominalen Infektionen., Gemäß den Richtlinien der Infectious Disease Society of America (IDSA) ist Piperacillin-Tazobactam als Monotherapie geeignet, da es eine ausgezeichnete gramnegative und anaerobe Abdeckung aufweist. Die Ausnahme davon wären intraabdominale Infektionen sekundär zu einer Gallenätiologie (z. B. Cholangitis), in diesem Fall wird empfohlen, Metronidazol hinzuzufügen.

Für gramnegative Organismen bietet ein Carbapenem selbst normalerweise eine sehr effektive Abdeckung, einschließlich einer Abdeckung gegen Organismen, die eine Beta-Lactamase mit erweitertem Spektrum (ESBL) produzieren., Carbapeneme haben auch eine ausgezeichnete Abdeckung für die meisten Anaerobier und grampositiven Organismen. Cephalosporine der dritten und vierten Generation haben eine ausgezeichnete gramnegative Abdeckung, ebenso wie Aztreonam. Für lebensbedrohliche Infektionen mit grampositiven Organismen, die möglicherweise gegen Beta-Lactam-Antibiotika resistent sind, einschließlich MRSA und resistenten Pneumokokken, ist Vancomycin jedoch normalerweise erforderlich. Andere Antibiotika, die zur Behandlung lebensbedrohlicher Infektionen durch MRSA eingesetzt werden können, sind Linezolid und Daptomycin., Bactrim, Doxycyclin und Clindamycin können oral zur Behandlung weniger schwerwiegender, in der Gemeinschaft erworbener MRSA-Infektionen angewendet werden. IV Clindamycin kann als Zusatz zu anderen Antibiotika (wie Vancomycin/Pipercillin-Tazobactam) zur Behandlung nekrotisierender Weichteilinfektionen verwendet werden, indem die Toxinproduktion blockiert wird.

Entscheidungen zur Verwendung von breitbandantimikrobiellen Mitteln sollten eine klinische Bewertung mit einer Reihe diagnostischer Informationen umfassen, die, sofern verfügbar, kulturbasierte Mikrobiologie umfassen, aber nicht darauf beschränkt sind.,

In einer aktuellen Studie hätten bis zu 12% der gesamten Antibiotikakosten vermieden werden können, wenn alle Verschreibungen optimal gewesen wären. In dieser Studie bewerteten die Berater für Infektionskrankheiten die Angemessenheit der Antibiotikaauswahl unter Verwendung einer Modifikation der Kunin-Kriterien, bei der es sich um eine Reihe validierter Kriterien für die Verwendung von Antibiotika handelt. Diese Studie untersuchte die Antibiotikaauswahl sowohl für aufgenommene als auch für entlassene Patienten aus der Notaufnahme. In einer anderen Studie waren 29% der empirischen Verabreichung von Antibiotika bei chirurgischen und Traumapatienten ungeeignet., In Bezug auf die Indikationen haben Studien einen erhöhten Zusammenhang zwischen unangemessener Antibiotikaauswahl und peritonealen Infektionen, Harnwegen, katheterassoziierten Infektionen und Blutkreislaufinfektionen festgestellt.

Schließlich sollte es selbstverständlich sein, dass nicht alle Ursachen für Sepsis und septischen Schock bakteriell sind: Der Arzt sollte gegebenenfalls auch die Zugabe von antiviralen und antimykotischen antimikrobiellen Mitteln in Betracht ziehen.

Vancomycin/piperacillin-tazobactam: was heißt es, nicht Abdeckung?,

– Vancomycin-resistenter Enterococcus

– Pilz -, Virus-und Parasiteninfektionen

– Atypische Infektionen einschließlich Krankheiten, die durch Chlamydien, Mykoplasmen, Legionellen verursacht werden

– Organismen, die Beta-Lactamasen mit erweitertem Spektrum (ESBLs) produzieren – einige Stämme von Escherichia coli (E. coli) und Klebsiella. Die Risikofaktoren für eine Infektion mit einem ESBL-produzierenden Organismus sind wiederkehrende UTIs, Krankenhausaufenthalte, Harnwegsinstrumente, ältere Menschen und Männlichkeit.

– Infektion, die durch einen Abszess oder eine infizierte Linie verursacht wird, wenn sie nicht abgelassen bzw. entfernt wird.,

Es sollte noch einmal betont werden, dass Zosyn ein Breitbandantibiotikum ist, das viele grampositive, gramnegative (einschließlich Pseudomonas) und anaerobe Organismen abdeckt. Wenn keine anaerobe und pseudomonale Abdeckung erforderlich ist, ist es möglicherweise besser, ein Medikament wie Ceftriaxon zu verwenden, das eine ausgezeichnete gramnegative Abdeckung aufweist, jedoch keine signifikante antianaerobe oder anti-pseudomonale Aktivität aufweist. Wenn angenommen wird, dass eine Infektion mit Pseudomonas vorliegt, aber keine anaerobe Abdeckung erforderlich ist, ist Cefepim möglicherweise eine geeignetere Wahl., Diese Art von Entscheidungen sollten auf der Grundlage des klinischen Status des Patienten, des möglichen Infektionsortes, des Risikos des Patienten für nosokomial erworbene Infektionen und der Antibiogramme der Einrichtung getroffen werden. Vancomycin hat eine große gram-positive Abdeckung und ist besonders nützlich bei der Behandlung schwerer Infektionen mit MRSA. Wenn angenommen wird, dass eine Infektion mit MRSA unwahrscheinlich ist, kann ein anderes Antibiotikum mit ausgezeichneter grampositiver Abdeckung wie Penicillin, Cephalosporin oder Clindamycin verwendet werden. Auch dies sollte auf den oben genannten Überlegungen beruhen.,

Was sind die Folgen einer unangemessenen Verabreichung von Antibiotika?

– Erhöhte Dauer der Antibiotikabehandlung

– Entwicklung von multiresistenten (MDR) Organismen

– Erhöhte Krankenhausaufenthaltsdauer

– Erhöhte Kosten

– Nebenwirkungen: Übelkeit/Erbrechen, Durchfall, Hautausschlag (SJS, TENS usw.), Nierentoxizität und viele andere

Ist Piperacillin-Tazobactam nephrotoxisch?

Diese Frage war vor allem im letzten Jahr eine der größten Debatten in der Schaumstoffwelt., Piperacillin-tazobactam wurde mit dem Risiko der Entwicklung von AKI assoziiert., Andere Studien haben auch keinen Zusammenhang mit AKI oder der Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie gezeigt. Obwohl der genaue Mechanismus für AKI aufgrund von Beta-Lactamen und Vancomycin nicht bekannt ist, ist der häufigste vorgeschlagene Mechanismus akute interstitielle Nephritis oder toxische Wirkungen auf den Nierentubulus. Vier unabhängige Risikofaktoren für AKI wurden identifiziert.

  • Grampositive Infektion
  • Sepsis (je größer der Schweregrad, desto höher das AKI-Risiko)
  • Verabreichung der Vancomycin-Beladungsdosis., In einem anderen Bericht war die Anfangsdosis von Vancomycin > 20 mg/kg jedoch nicht mit einer erhöhten Nephrotoxizitätsrate verbunden.
  • Verabreichung eines anderen nephrotoxischen Mittels

Es wird vorgeschlagen, dass Piperacillin-Tazobactam aufgrund einer Verringerung der tubulären Kreatinin-Sekretion mit einem erhöhten Kreatinin assoziiert ist. In einer retrospektiven Analyse von Jensen et. al, die Verwendung von Piperacillin-Tazobactam wurde als Ursache für eine verzögerte renale Genesung bei kritisch kranken Patienten identifiziert., Interessanterweise hatte die Untergruppe nach Absetzen des Piperacillin/Tazobactam eine schnellere Erholung der glomerulären Filtrationsraten.

Es gibt erhebliche Debatten darüber, ob Piperacillin-Tazobactam für sich genommen oder in Kombination mit Vancomycin nephrotoxisch ist oder ob es darum geht, das Serumkreatinin durch einen ähnlichen Mechanismus wie Trimethoprim oder Probenecid zu erhöhen.

Ist Vancomycin nephrotoxisch?

Viele glauben, dass Vancomycin induzierte Nephrotoxizität übertrieben ist., Eine kürzlich durchgeführte Studie hat gezeigt, dass Vancomycin minimal nephrotoxisch ist und ein ähnliches nephrotoxisches Profil aufweist, verglichen mit Linezolid, wenn eine geeignete Dosierung angewendet wird, selbst bei kritisch kranken Patienten. Die Vancomycinkonzentrationen im Trog und die Dauer der Therapie sind mit einem erhöhten Risiko für Nephrotoxizität verbunden. Andere Studien haben folgende Faktoren identifiziert, die mit Vancomycin-assoziierter Nephrotoxizität zusammenhängen.,

  • Tägliche Gesamtdosis > 4 Gramm
  • Trogspiegel > 20 mg/L
  • Therapie über 6 Tage
  • Gleichzeitige Anwendung anderer Nephrotoxika
  • Vorbestehende Nierenerkrankung
  • Fettleibigkeit
  • Hypotensive Episoden
  • li> Schwere Erkrankung

Bei kombinierter Anwendung von Vancomycin/Piperacillin-Tazobactam besteht auch ein erhöhtes Risiko für akute Nierenschäden.

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-Vancomycin / Piperacillin-Tazobactam sollte vernünftig angewendet werden, um das Auftreten resistenter Organismen zu begrenzen.,

– Vancomycin sollte bei Verdacht oder nachgewiesenen schweren MRSA-Infektionen verabreicht werden.

– Die meisten intraabdominalen Infektionen erfordern keine Abdeckung für MRSA, es sei denn, der Patient hat kürzlich Bauchoperationen oder Instrumente wie Kathetereinführung gehabt.

– Abdeckung gegen Pseudomonas und andere sehr resistente gramnegative Organismen ist oft nicht bei Patienten mit unkomplizierten intraabdominalen Infektionen erforderlich, die ansonsten gesund sind, keine jüngsten intraabdominalen Verfahren hatten, nicht vor kurzem mit Antibiotika behandelt wurden und nicht lebensbedrohlich krank.,

– Verzögern Sie die Verabreichung von Vancomycin / Piperacillin-Tazobactam nicht an schwer kranke Patienten, wenn die Infektionsquelle nicht bekannt ist.

-Geben Sie Piperacillin-Tazobactam vor Vancomycin, da Zosyn eine breitere Abdeckung besitzt und schneller verabreicht werden kann als Vancomycin.

– Die gleichzeitige Anwendung von Vancomycin und Piperacillin-Tazobactam kann die Inzidenz akuter Nierenschäden erhöhen.

– Die korrekte Dosierung von Vancomycin ist ebenfalls wichtig.

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