angol szülők, és a lehetséges skót ősök, született Caroline County (Virginia), családja költözött Louisville, Kentucky, 1786-ban, de nem volt jó oktatás. Miután bátyja, George belépett a kontinentális Hadseregbe, a tizenhárom amerikai gyarmat által létrehozott haditengerészet, hogy harcoljon az angolokkal a függetlenségi háborúban, William Clark csatlakozott a helyi milíciához, és több kampányban vett részt., 1792-ben a reguláris hadsereg Hadnagyává nevezték ki, az úgynevezett Egyesült Államok légiójához, Anthony Wayne vezetésével.
Clark 1796-ban kilépett a hadseregből, és idejének nagy részét nagy barátjával, Meriwether Lewisszal töltötte Louisville-ben és utazott. 1803-ban Lewis azt javasolta, hogy ossza meg az expedíció parancsnokságát, amelyet Thomas Jefferson elnök, az úgynevezett “Discovery Corps”égisze alatt alakított ki., Az expedíció három évig tartott, és bár technikailag alárendelt és Lewis parancsnoksága alatt állt, a gyakorlatban mindkét parancsnokságot Lewis ragaszkodásával osztották meg. Clark elsősorban az őshonos növények és állatok feltérképezésére, logisztikai és ellátási irányítására, valamint azonosítására és osztályozására összpontosított.
Clark földműves és rabszolga volt.