MS 4 különböző altípusa van: klinikailag izolált szindróma( CIS), relapszáló–remittáló MS (RRMS), másodlagos progresszív MS (SPMS) és primer progresszív MS (PPMS).5 ezeknek az altípusoknak a szabványosított és következetes definíciói számos okból kritikusak-többek között a demográfiai vizsgálatok és klinikai vizsgálatok csoportokba való felvételének betegparamétereinek meghatározása, valamint az MS-ben szenvedő betegeket kezelő klinikusok közötti kommunikáció tisztázása.,6 A legfrissebb felülvizsgálata a meghatározások MS altípusa, 2013-ban ki CIS, ami elismerten az első klinikai bemutatása MS igazoló jellegzetes gyulladásos demielinizáció, hogy van még, hogy teljesítsd a diagnosztikai kritériumok MS 6 Ha CIS válik klinikailag aktív, illetve teljesíti a diagnosztikai kritériumok, a beteg, akkor diagnosztizált RRMS, amelyet az jellemez, neurológiai deficit ismert visszaesések, hogy utolsó nap vagy hét.,4 az RRMS-ben szenvedő betegeknél gyakran a klinikai fogyatékosság progressziója 10-15 év alatt válik kiemelkedővé, és végül SPMS-ként diagnosztizálják.4,7 az SM-ben szenvedő betegek körülbelül 5-15% – át PPMS-nek, az SM kezdetben progresszív formájának kell besorolni.a különálló neurológiai relapszusok helyett a PPMS a neurológiai fogyatékosság fokozatos progresszióját mutatja be, amely gyakran 1 domináns neuronális rendszert foglal magában.7
bár a korai és pontos diagnózis kritikus,nincs egyetlen diagnosztikai teszt MS.,2 a diagnózis ehelyett számtalan klinikai információn alapul, beleértve a klinikai kórtörténetet és a bemutatást, az MRI-t, valamint a vér-és cerebrális gerincvelői folyadék (CSF) elemzését.1,2 mivel az SM A központi idegrendszer betegsége, a tünetek nem egységesek, és a betegek között igen eltérőek. A tünetek neurológiai alapúak, és a sérülés helyétől függően érinthetik az érzékszervi, motoros, vizuális és agytörzsi utakat.3,4 ha a beteg SM-re utaló tünetekkel jelentkezik, teljes MRI-értékelés ajánlott, mivel az MRI a korai MS-diagnózis legfontosabb eszközei közé tartozik., Nem csak az MRI segíthet a diagnózis megerősítésében, hanem segíthet abban is, hogy megkülönböztesse a hasonló klinikai bemutatókkal rendelkező egyéb betegségeket.2,8
az SM terhe: társbetegségek, életminőség és gazdasági megfontolások
a társbetegségek gyakoribbak az SM-ben szenvedő betegek körében az általános populációhoz képest.9 egyre több szakirodalom szerint velejáró jelentősen befolyásolja a betegek MS, hatással van az általános életminőség, diagnosztikai késedelem kockázatát kórházi, többek között a nehézségeket.,10 a leggyakoribb társbetegségek közé tartozik a pajzsmirigy betegség, rheumatoid arthritis, psoriasis, kardiovaszkuláris rendellenességek, magas vérnyomás, depresszió, szorongás, diabetes mellitus, krónikus tüdőbetegség, irritábilis bél szindróma.9 egyes társbetegségek autoimmun jellegűek lehetnek, míg mások nem immunisak.
azt javasolták, hogy ezek a különböző társbetegségek segíthetnek megmagyarázni az MS-ben szenvedő betegek klinikai lefolyásának változékonyságát.,11,12 például egy vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a társbetegségben szenvedő SM-ben szenvedő betegek súlyosabb agykárosodást mutattak, különösen a psoriasisban, a 2-es típusú diabetes mellitusban és a pajzsmirigybetegségben szenvedő betegeknél.9 Egyéb eredmények arra utalnak, hogy a betegek 1 érrendszeri comorbidity egy 50% – kal magasabb a kockázat korai járás fogyatékosság, míg a betegek 2 érrendszeri velejáró voltak, 228% – kal nagyobb a kockázat.12 ha a betegek legalább 1 érrendszeri komorbiditást mutatnak, fokozott a lézióterhelés és a fejlettebb agyi atrófia kockázata.,13 A vaszkuláris feltételek, hogy tegye betegek MS a legnagyobb kockázat a fogyatékosság előrehaladásának közé tartozik a cukorbetegség, a magas vérnyomás, hypercholesterinaemia, valamint a perifériás érbetegség.12 a komorbiditásoknak a relapszus arányára gyakorolt hatását is vizsgálták; a relapszus aránya általában növekszik a társbetegségek számával. Magasabb relapszus arányokat figyeltek meg azoknál a betegeknél is, akik migrénben vagy hiperlipidémiában szenvednek, mint mások, akik nem.11
a Pszichiátriai kórképek SM-ben jelentős hatással vannak a betegek életminőségére, de a klinikai gyakorlatban figyelmen kívül hagyhatók., Az MS-ben szenvedő betegek nagy felmérésének eredményei azt mutatták, hogy a betegek 60% – a jelentett mentális egészségügyi problémákat, de ezeknek a betegeknek kevesebb mint a fele kapott kezelést.10 az MS-ben szenvedő betegek körében a depresszió jelentett aránya változó; általában 20-40% között van, de a meghatározástól függően akár 50% is lehet.14 bár a depresszió jelentett aránya nagyon változó, következetesen körülbelül 2-3-szor magasabb az általános populációhoz képest.,15 ezenkívül az SM-ben szenvedő betegek depressziójának diagnosztizálása kihívást jelent, mivel a depresszió számos tünete, mint például a fáradtság és a megváltozott alvási szokások, szintén igazodik az SM tüneteihez.10 a depresszió számos módon befolyásolhatja a betegeket, beleértve a csökkent energiát, a megismerést és az egészség általános észlelését. Ezenkívül a depresszióban szenvedő betegeknek rosszabb hosszú távú kimenetele lehet az előírt terápiák csökkent betartása miatt.,10 a fizikai változások és a funkcionális korlátozások miatt az SM-hez kapcsolódó identitás vagy “én” elvesztése is előfordulhat, ami különösen akkor fordulhat elő, ha a beteg már nem végezhet értékes tevékenységeket vagy foglalkozást.16 Egy tanulmány eredményei azt találták, hogy az MS-ben szenvedő betegek munkanélküliségi rátája a diagnózistól számított 10 éven belül 75% volt.16
az MS gazdasági terhe is meglehetősen jelentős, mivel a pangásos szívelégtelenség mögött a második legdrágább krónikus állapotnak tekintik. Ez nagyjából 7,5-szer drágább, mint a krónikus állapot hiánya.,17 az MS-ben szenvedő betegek becsült átlagos költsége meglehetősen változó,de egy becslés szerint évente 8528-52 244 dollár között vannak.17 továbbá a PPMS-ben szenvedő betegek költségnövekedése, valamint a fogyatékosság súlyosbodása a betegség folyamán.17
kezelési táj
Az MS jelenlegi kezelései a betegség lefolyásának módosítására, a relapszusok kezelésére és a folyamatban lévő tünetek kezelésére irányulnak. A betegségmódosító terápiák (DMTs) célja a központi idegrendszeri gyulladás elnyomása és a súlyosbodási arány csökkentése; a legtöbb ezért elsősorban az RRMS kezelésében javallt.,18 az 1993-ban jóváhagyott első DMTs 3 különböző interferon-béta (IFNß) készítmény volt. Röviddel ezután a glatiramer-acetátot (GA) is jóváhagyták. Ezek a jóváhagyások később intenzív gyógyszerkutatást váltottak ki, ami a ma elérhető számos olyan lehetőséghez vezetett, amelyek különböző hatásmechanizmusokkal rendelkeznek.19
az RRMS-ben szenvedő betegek leggyakoribb kezelési stratégiája az injekciós monoterápia, például az IFNß vagy a GA.20 az IFNß-nek több gyógyszerformája van, köztük az IFNß-1a, az IFNß-1b és a nemrégiben jóváhagyott pegilált IFNß-1a., Az IFNß legújabb készítményét úgy tervezték, hogy kényelmesebb legyen a betegek számára, ha csak 2 hetente egyszer alkalmazzák, és kevesebb jelentett káros hatással jár (AEs).21 az IFNß gyulladásgátló hatást vált ki a T-sejt aktiválódásának gátlásával és a mátrix metalloproteinázok aktivitásának csökkentésével.A 22 GA gyulladáscsökkentő hatása hasonló az Ifnßéhoz, mivel gyulladásgátló T-sejteket indukál, miközben csökkenti a gyulladásos T-sejteket.,19,22 a GA kezdeti jóváhagyása óta 2 további generikus változat vált elérhetővé, beleértve a napi helyett heti 3 alkalommal alkalmazott készítményt.19
az első orális kezelést, a fingolimod-ot 2010-ben vezették be; ez az egyetlen DMT, amelyet 10 évesnél idősebb gyermekgyógyászati betegeknél engedélyeztek az SM kezelésére.A 19,22 Fingolimod a szfingozin analógja; a limfociták migrációjának és megkötésének megváltoztatására hat a nyirokcsomókban. Ezt követően más orális szfingozin modulátorokat is jóváhagytak, köztük a siponimod-ot 2019-ben és az ozanimod-ot 2020-ban.,22,23
Teriflunomide, orális gyógyszer, amely gátolja a bioszintézis a pirimidin, okoz fennakadást a kölcsönhatás T sejtek antigén-bemutató sejtek, bevezették a 2012.22 Dimetil-fumarát (DMF) vezették be 2013-ban; ez aktiválja a nukleáris faktor erythroid 2–kapcsolódó faktor 2 utak. A DMF nagy hatékonysággal rendelkezik, de a gasztrointesztinális (GI) AEs magas arányához kapcsolódik. Ez a diroximel—fumarát kifejlesztéséhez és jóváhagyásához vezetett, amelynek farmakológiailag aktív metabolitja ugyanaz, mint a DMF—monometil-fumarát (PPA) – de kevesebb kapcsolódó GI AEs., Ezután 2020-ban jóváhagyták az PPA-t, amely szintén kevesebb GI AEs-t mutat a DMF-hez képest.22,24,25
a végső orális szer, a kladribin immunszuppresszáló hatással rendelkezik a DNS-szintézis gátlásából; az FDA 2019-ben hagyta jóvá. Biztonsági profilja miatt a kladribin csak olyan betegek számára ajánlott, akik más terápiákra nem reagáltak megfelelően. Ennek ellenére a kladribint rendkívül hatékonynak tekintik, egy vizsgálat kimutatta, hogy a kezelést szedő betegek 75%-a a kezelést követő legfeljebb 2 évig relapszusmentes maradt.,19,26
a terápiás lehetőségek utolsó kategóriája az intravénás infúzió. Ezeknek a szereknek a többsége monoklonális antitestek (mAbs), amelyek a B-sejtek ellen hatva elnyomják az immunrendszert. 2005-ben jóváhagyott, az első a natalizumab volt, egy MAB, amely kötődik a limfociták sejtkomponenséhez, és nem lép át a vér-agy gáton.19,22 Natalizumab jelentős növekedést mutatott a kezelés hatékonyságát összehasonlítva injekciók; azonban itt is jelentős növekedése AEs, mint a progresszív multifokális leukoencephalopathia, egy potenciálisan halálos fertőzés.,19 egyéb jóváhagyott MAB-ok az alemtuzumab és az okrelizumab. Az Alemtuzumab CD52-expresszáló sejteket céloz meg és ürít ki, beleértve a különböző T – és B-sejteket, a természetes gyilkos sejteket és a monocitákat. Az Ocrelizumab a CD20-at, egy B-sejt markert célozza meg, ami a B-sejtek kimerüléséhez vezet.22 Mitoxantrone, egy másik intravénás kezelés működik, segítségével több mechanizmus, hogy rábírja az immunrendszer elnyomása, beleértve gátló topoizomeráz, intercalating DNS-t, majd elnyomja a citokin váladék, illetve az immunsejtek.,22 Bár rendelkezésre áll, MS, mitoxantrone csak akkor ajánlott, mint egy “last resort” kezelés miatt a nagy gyakorisággal társul, AEs, beleértve a cardiomyopathia, illetve rosszindulatú daganat.27
kezelési kihívások és jövőbeli irányok
a jelenlegi MS kezelési spektrum egyik legkifejezettebb nehézsége a megbízható biomarkerek hiánya az egyes betegek számára a legjobb terápiák azonosítására. Ennek ellenére az előzetes vizsgálatok során a CSF-ben és a vérszérumban talált új markerek ígéretesek., Például azt találták, hogy neurológiai fogyatékosság esetén számos szerkezeti sejtfehérje, beleértve a neurofilament fényláncokat (NFLs), felszabadul a CSF-be. Bebizonyosodott, hogy a szérum NFLs (sNFLs) szorosan korrelál a CSF szinttel, ami fontos, mivel a CSF mintavételét ágyéki punkcióval kell elvégezni, és az ismételt lumbális punkciók nem kivitelezhetők.28 Egy nemrégiben befejezett, 12 éves vizsgálatban kimutatták, hogy az sNFL-szint összefügg az életkorral, a betegség altípusával, a relapszusokkal, az agyi atrófiával, a betegség aktivitásával és a DMT kezelési státusszal.,28
bár egyes feltörekvő biomarkerek korai eredményei kényszerítőek, az MS tájképét továbbra is a bizonyított biomarkerek hiánya jellemzi. Ezért az adott beteg kezelésére vonatkozó döntés a beteg és az orvos betegségjellemzőire és preferenciáira támaszkodik.19 Mivel a bonyolult MS, a nehézségek, a kezelés döntéshozó, ha figyelembe vesszük DMTs, az American Academy of Neurology (AAN) megjelent iránymutatás 2018-ban, amely magában foglalja 30 ajánlások segítik a klinikus, amikor a start kapcsoló, ne DMTs a betegeknek.,27 az iránymutatások szerzői azonban elismerték, hogy az ajánlások a vizsgálatok rövid távú eredményeiből merültek fel, és hogy a valós MS-populáció heterogenitása randomizált vizsgálatokban nem teljesen replikálódik a betegcsoportban.,27
az AAN javaslatokat tett a jövőbeli kutatásokra is a DMT-kiválasztás döntéshozatalának javítása érdekében; a javaslatok közé tartoznak az összehasonlító DMT-vizsgálatok, amelyek átlátható jelentést tartalmaznak a különböző MS-alpopulációkban; a DMT-előny értékelése NEMAMBULÁLÓ SPMS-ben szenvedő betegeknél; a nagyon aktív DMT-k összehasonlítása az MS-kezelés tekintetében; valamint a CIS-kezelés DMT-jeinek összehasonlítása.27
a kezelés kiválasztásának kihívásai mellett a klinikai terminológiával kapcsolatos nehézségek továbbra is fennállnak, különösen az SPMS kialakulóban lévő terápiás spektruma tekintetében., Bár a fenotípus jellemzőket széles körben használják, az ellentmondás egyre növekszik a kifejezések alkalmazásának tekintetében, különösen a szabályozó hatóságok által, beleértve a “tevékenység”, “progresszió” és “romlás” kifejezéseket.”A 29 standardizált terminológia segíti a klinikusok közötti kommunikációt, csökkenti a klinikai vizsgálatokra felvett populációk heterogenitását, és klinikai vizsgálati eredményeket alkalmaz a megfelelő betegpopulációra.,29 2020-ban a SM-ben végzett klinikai vizsgálatok Nemzetközi Tanácsadó Bizottsága tisztázta az SPMS-re vonatkozó tevékenység meghatározását, kijelentve, hogy a tevékenység teljes meghatározását kell alkalmazni, és tartalmaznia kell a gyulladásos aktivitás relapszusait vagy képalkotó jellemzőit is. Korábban számos szabályozó ügynökség, például az FDA korlátozta a “tevékenység” meghatározását a klinikai visszaesésekre, és nem említette az MRI aktivitást. Az MRI-aktivitás bevonása mellett a szabályozóknak meg kell határozniuk a betegség aktivitásának időkeretét is, amely kritikus a hatékony döntéshozatalhoz.,29 bár az SPMS eredeti meghatározásai soha nem határoztak meg meghatározott időkeretet, Az EGSZB azt javasolta, hogy évente (legalább) erősítsék meg a betegség aktivitását a változások időbeli nyomon követése érdekében.29 a “tevékenység” meghatározása mellett az EGSZB azt javasolta, hogy a klinikusok a “romlás” általános kifejezést használják a visszaesés következtében bekövetkező károsodás vagy fogyatékosság bármilyen növekedésének meghatározására, valamint az “előrehaladás” kifejezés fenntartására az MS progresszív fázisában lévő betegek számára.,29
mivel az MS-betegség lefolyásának jellemzése továbbra is tisztázásra kerül, a technológia fejlesztése segíthet az MS.diagnosztikai eszközök azonosításában és későbbi kezelésében is, és feltehetően olyan ígéretes biomarkereket fog azonosítani, amelyek segíthetnek a terápia kiválasztásában. Az MRI az MS diagnózisának, prognózisának és a kezelési válasz értékelésének alapvető képalkotó eszköze.,30 kutatás továbbra is kiterjed az MRI használatára, hogy ne csak megkülönböztesse az MS-t más neurológiai rendellenességektől, hanem azonosítsa az SPMS-ben előforduló kóros folyamatokat tükröző képalkotó biomarkereket.30
ahogy az MS betegség kialakulásáról és progressziójáról szóló ismereteink tovább bővülnek, úgy a kezelési környezet is: optimista forgatókönyv, de egyre nehezebb döntéseket hoz a szolgáltatók és a betegek az optimális terápiák kiválasztásában., Mégis, azzal, hogy folyamatosan javítsa a képalkotó diagnosztikai technológiák, valamint a standardizing klinikai definíciók, klinikai vizsgálati eljárás, pontosabb, világosabb prognoses a diagnózis alakulhatnak, segíti a fejlesztés több megbízható kezelési algoritmusok.