17 Aug 2018-ig

Miután évekig megszakításokkal, anti-amiloid immunotherapies végre eltalálja a célt hatékonyan. Legalább négy gyógyszer bizonyította a plakkok tisztításának képességét az agyból: aducanumab, gantenerumab, Lilly LY3002813 és BAN2401 (Jul 2018 konferencia hírek). Az Alzheimer ‘ s Association nemzetközi konferenciáján, amelyet július 22-26-án Chicagóban tartottak, a kutatók új adatokat mutattak be a gantenerumabról és a LY3002813-ról, más néven N3pG / donanemabról., Azt állította, hogy ezek az antitestek felmoshatják az agy amiloidját, így sok korai tünetekkel járó Alzheimer-kórban szenvedő ember az amiloid pozitivitás küszöbértéke alatt van. Egy – két év alatt ez a clearance hosszú időt vett igénybe. De mégis: Gregory Klein a Roche-ban azt állította, hogy a nagy dózisú gantenerumabbal végzett kétéves kezelés lényegében visszaállítja az ember amiloid felhalmozódásának pályáját. “15 évvel visszaállítjuk az órát” – mondta Klein a közönségnek.

  • két év elteltével a gantenerumabot szedő ad-betegek fele amiloid-negatívvá válik.,
  • egyharmadában ARIA-E alakul ki, általában tünetek nélkül.
  • a Pyroglutamate aß ellen irányított N3pg hat hónap alatt törli a plakkokat.

ezeknek a clearance-nek a eléréséhez a kutatóknak nagymértékben növelniük kellett az antitest dózisát, sok esetben a korábbi, sikertelen vizsgálatokban alkalmazott összegek megnégyszereződését. Ugyanez történt két további anti-amiloid antitest esetében is, amelyek nem számoltak be az amiloid eltávolításáról az AAIC-nál., A Crenezumab adagját a kolumbiai ADAD-vizsgálatban megemelték, és a folyamatban lévő CREAD Phase 3 programban nagy a terhelés; a solanezumab adagját a DIAN-ban és az A4-ben, két folyamatban lévő másodlagos prevenciós vizsgálatban (2017.június hírek).

Ezek a nagy adagok nagyobb kockázatot jelentenek az infúzió beadásának helyén fellépő reakciókra és az ARIA-E-re, az agyi ödémát okozó szivárgó erek előfordulására. Chicagóban a tudósok azzal érveltek, hogy ezek a mellékhatások a betegek gondos monitorozásával kezelhetők. Ezenkívül az ARIA-E csökkenthető az antitest adag fokozatos titrálásával – mondták.,

más kutatók biztatónak találták az adatokat. “Lenyűgöző, hogy most négy gyógyszer képes eltávolítani az amiloid plakkokat az agyból” – írta Randall Bateman a St. Louis-i washingtoni egyetemen az Alzforumnak. A klinikusok azonban megjegyezték, hogy a zsűri még mindig arról szól, hogy ez mennyire segít a hirdetési betegeknek. “Számos antitest jól néz ki az amiloid eltávolításában, de a klinikai hatékonyságot még bizonyítani kell” – mondta Ron Petersen, a Minnesotai Rochesteri Mayo Klinika.

agyelszívás.,

amiloid vizsgálatok három gantenerumab-kezelésben részesülő betegtől a vizsgálat megkezdésekor (felső sor), egy év (középső) és két év (alsó sor). Csökkentés látható centiloids.

korábban a 2017 – es CTAD konferencián a Roche tudósai hat-kilenc hónapos gantenerumab adatokat mutattak be két fázis 3 vizsgálat folyamatban lévő nyílt kiterjesztéseiből., A résztvevőket 105 vagy 225 mg szubkután gantenerumabról 1200 mg-ra titrálták, kilenc hónap elteltével amiloidjuk 15% – kal csökkent, a résztvevők egyharmada az agy széles amiloid-pozitivitás küszöbértéke alá esett (Dec 2017 conference news).

Chicagóban Klein az egy – és kétéves időszak adatait adta hozzá. A kutatók átalakították a SUVR PET-adatokat a centiloid skálára, egy új egyezményt követően, amely megkönnyíti a különböző jelölőanyagokkal kapott adatok összehasonlítását (2013.február konferencia hírek; November 2014 Hírek)., Az egyéves jelnél 61 résztvevőnek volt amiloid PET-vizsgálata; 43 közülük legalább hat 900 vagy 1200 mg-os adagot kapott. Összességében az amiloid csökkentésük még mindig hasonló volt a kilenc hónaphoz-mutatott Klein. A Scarlet RoAD extension 15 résztvevője kilenc hónap alatt 24 centiloidot, egy év alatt pedig 29-et vágott. A Marguerite RoAD 46 résztvevője mindkét alkalommal körülbelül 45 centiloid csökkenést mutatott. (Miért a különbség? Scarlet RoAD beiratkozott prodromális AD kiindulási képest enyhe vagy közepes AD Marguerite RoAD., Az előbbinek a vizsgálat megkezdésekor kevesebb amiloidja volt, és egy évvel kevesebb nagy dózisú gantenerumabot kapott-magyarázta Klein.)

két évvel azonban a dolgok drámaian megváltoztak. A 28 résztvevő, akik ebben az időben PET-t kaptakpont átlagosan 18-20 adag 900 mg vagy annál nagyobb adagot kapott. A Scarlet RoAD résztvevői 46 centiloid értékű amiloidot vesztettek el, míg a Marguerite RoAD résztvevői, akik placebóval kezdtek, és gantenerumabra váltottak, óriási 78 centiloidot vesztettek el., A Marguerite RoAD aktív karjában korábban résztvevők 48-ra zsugorodtak, mert ennek a csoportnak kevés amiloidja maradt, hogy elveszítse-jegyezte meg Klein. Lilly Adam Fleisher megerősítette, hogy a cég új antitest is, minél magasabb egy személy kiindulási SUVR, annál amiloid csökkenés hajlamosak post (lásd alább).

minden csoport esetében a kiindulási centiloid átlaga 80 volt, a csökkenés két év után 59. Az 24 centiloidja, amely megfelel az 1.4 SUVR-nek, az amiloid pozitivitás küszöbértéke ezeken a florbetapir vizsgálatokon, – mondta Klein., A kétéves jel szerint a kohorsz fele alá esett, a fennmaradó rész pedig a negatív 50 centiloidok amiloid padlója felé haladt-mondta Klein. Az amiloid a leggyorsabban csökkent a nehéz terhelésű embereknél, és lassabban, ahogy az emberek közeledtek a padlóhoz-tette hozzá.

de vajon ez segít-e az embereknek megismerésükben és funkciójukban? “Nagyon optimisták vagyunk, hogy ezek a nagy csökkentések megfelelnek a klinikai előnyöknek” – mondta Klein.

és mennyire biztonságosak ezek a nagy adagok?, Chicagóban a Roche-I Danielle Abi-Saab bemutatta a 219 résztvevős Marguerite RoAD meghosszabbítás biztonsági megállapításait, Mirjana Andjelkovicot pedig a Scarlet RoAD kiterjesztéséről, 154 résztvevővel. Mindkét esetben a magasabb dózisok több ARIA-E. A Marguerite RoAD extension résztvevőinek egyharmada fejlesztette ki, szemben az eredeti tanulmány 12 százalékával. A Scarlet RoAD kiterjesztésében 28 százalék volt. Az APOE4-es fuvarozók voltak a legmagasabbak, a Marguerite RoAD extension 38 százalékon állt., Titrálás nélkül az APOE4 hordozók 58%-ánál várható volt az ARIA-E kialakulása ezekben az adagokban-jegyezte meg az Abi-Saab, ami arra utal, hogy a titrálás alacsonyabb incidenciát eredményezett.

az ARIA-E esetek többsége csak MRI-vizsgálatokon volt kimutatható. Hogy az említett, egynegyede a résztvevők ARIA-E mindkét kohorsz nem jelentett tüneteket, jellemzően fejfájás. A Marguerite RoAD meghosszabbításának négy résztvevője, három pedig a Scarlet RoAD-Ban súlyosabb reakciókat váltott ki, beleértve a görcsöket, zavartságot, ischaemiás stroke-ot és neurológiai tüneteket a testük egyik oldalán., A gyógyszer abbahagyása után mindezek a feltételek megszűntek-mondta a hangszórók. Az ARIA-E-vel rendelkezők havonta MRI-vizsgálatot végeztek, és átlagosan az ARIA-E teljes mértékben megoldódott három hónap alatt. Az ARIA-E résztvevőinek többsége képes volt folytatni a tanulmányt.

<a name=”instances”></a> a kutatók kevesebb Aria-h vagy microhemorrhagiát láttak. Ezek a Marguerite RoAD 9% – ában, a Scarlet RoAD extension résztvevőinek 6,5% – ában fordultak elő., A protokoll a résztvevők többségében a kezelés befejezését kényszerítette.

mindkét vizsgálatban a résztvevők körülbelül egyharmada kiütéseket okozott az infúzió helyén. Ezek jellemzően enyhe, bár egy személy esett ki, mivel ez a reakció.

nagy dózisú gantenerumab esetén a biztonságosság továbbra is kedvező, az ARIA események kezelhetők-fejezték be a felszólalók. Ezekből a kiterjesztéses vizsgálatokból származó adatokat felhasználták a subcutan gantenerumabbal végzett, legfeljebb nagy dózisig titrált fázis 3.GRADUATE 1 és 2 vizsgálatainak megtervezéséhez. Mindkét kísérlet megkezdte a beiratkozást.,

Lilly Anti-Pyroglutamate aß antitest gyorsan eltávolítja a plakkot

Gyors eltávolítás.

amiloid vizsgálatok három n3pg-t szedő betegtől. Alapvonal (felső sor), három hónap (középső) és hat hónap (alsó). A SUVR/centiloids-ban megadott értékek; a piros számok a pozitivitás csökkentése alatt vannak.

az Eli Lilly N3pG-jére vonatkozó megállapítások hasonlóak. Ez az újabb antitest az aß piroglutamát formáját célozza meg, amely különösen hajlamos az aggregációra, és főleg plakkokban található meg., A többi antitesthez hasonlóan a Lilly kezdeti adagolása is túl félénknek bizonyult. Az 1. fázisban csak a legmagasabb alkalmazott dózis, 10 mg/kg, jelentős agyi expozíciót eredményezett. Ebben az adagban az agyi amiloid körülbelül 44 centiloiddal csökkent, szinte ARIA nélkül. De volt egy fogás. A legtöbb résztvevő kábítószer-ellenes antitesteket készített, a 37-ből hat pedig infúziós reakciót kapott (Aug 2016 conference news).

Ez arra késztette Lilly-t, hogy vizsgálja meg a nagyobb dózisok biztonságosságát és immunogenitását, Chicagóban pedig a Fleisher időközi adatokat mutatott be ebből a folyamatban lévő 1b fázisú vizsgálatból., Az 58 résztvevő prodromális vagy mérsékelt AD-t mutatott, és körülbelül 73 éves, 21 MMSE-es pontszámmal. Körülbelül háromnegyedük APOE4 allélt hordoz, átlagos kiindulási centiloidjuk 104 volt.

a vizsgálat három adagolási rendet vizsgál. Az egyikben a résztvevők egyszeri 10, 20 vagy 40 mg/kg adagot kapnak. A másodikban 24 héten át minden második héten 10 mg/kg-ot kapnak. A harmadik egy krónikus adagolási rend 10 vagy 20 mg/kg havonta 16 hónapig, vagy amíg a résztvevő amiloid vizsgálata negatívvá nem válik., Minden adagolási séma kilenc – 12 résztvevőt tartalmaz, akiket 3:1-re randomizáltak gyógyszerre vagy placebóra, kivéve a 40 mg/kg-os egyszeri adagot, amelynek csak két résztvevője van. A gyógyszerellenes antitestek rendszeres értékelése mellett az amiloid és az MRI vizsgálat negyedévente, a kognitív vizsgálat pedig félévente történik.

Fleisher arról számolt be az AAIC közönségnek, hogy a plakkterhelés még az antitest egyszeri adagja után is csökken, és a nyomon követés során új szinten stabilizálódik. A magasabb dózisok nagyobb csökkenést eredményeznek, a legmagasabb eddig 70 centiloid átlagos csökkenése hat hónapos 20 mg/kg-mal., Ebben a legmagasabb dóziscsoportban a hat beteg közül három eddig amiloid-negatívvá vált-mondta Fleisher. Hozzátette, hogy nem mindenki reagált a 10 mg/kg-os krónikus adagolásra, de mindegyik reagált a 20 mg/kg-ra.

Alas, Lilly is több ARIA-t látott nagyobb adagokban. Az adagolt résztvevők körülbelül egynegyedénél alakult ki ARIA-E. két ember olyan tünetekről számolt be, mint a fejfájás, zavartság és álmosság, amelyek az adagolás abbahagyása után megszűntek. Az első vizsgálattal ellentétben csak egy résztvevő tapasztalt kiütést az infúzió helyén, csak az első adagban., Mint korábban, szinte minden beteg gyógyszerellenes antitesteket készített. Ezek eddig nem okoztak nyilvánvaló mellékhatásokat. Nem befolyásolták az Np3G hatékonyságát sem, kivéve egy olyan betegnél, akinek B-sejtjei hatalmas mennyiségű antitestet pumpáltak ki, több mint 100 000 gyógyszermolekulánként. A kutatók abbahagyták a kezelést ebben a résztvevőben, valamint egy másikban mikrohemorrhagiával, 11-ben pedig ARIA-E. Lilly szorosan figyelemmel kíséri az összes résztvevőt 18 hónapig.,

amíg ez a vizsgálat folyamatban van, a Lilly n3pg-jét a 2.fázisba emelte, ahol Lilly Bace inhibitorral, LY3202626 kombinációban vizsgálják. Szinkronizált TRAILBLAZER, ez a vizsgálat az első, hogy teszteljék kombinációja betegségmódosító terápiák AD, Lilly Michael Irizarry mondta AAIC. A vizsgálat jelenleg beiratkozott, célzás 375 résztvevők korai tüneti hirdetés. Ezek egyenletesen oszlanak meg három kar között. Az egyik kar placebót, egy másik N3pG-t, a harmadik pedig mind az N3pG-t, mind a BACE-gátlót kap., Az elsődleges végpont a Lilly által kifejlesztett integrált Alzheimer-kór-minősítési skála (iadrs) lesz, másodlagos eredményként az ADAS-Cog, a CDR, az MMSE és az ADCS iADL. A kutatók megvizsgálják a térfogati MRI-t, az amiloid PET-t és a tau PET-t, valamint a biztonságot és a tolerálhatóságot.

nevezetesen, a vizsgálat csak azokat az embereket vonja be, akiknek a neurofibrilláris kusza felhalmozódása a flortaucipir PET által 1, 15-1, 36 SUVR-ként definiált alacsony-közepes tartományba esik., Ennek oka az, hogy az alacsonyabb vágásnál kevesebb tau-val rendelkező emberek egy-két év alatt kevés kognitív hanyatlást mutatnak, míg a felső vágásnál több tau-val rendelkező emberek túl előrehaladott állapotban lehetnek ahhoz, hogy továbbra is részesüljenek az anti-amiloid kezelésben. A tau PET jelével végzett korábbi vizsgálatok stratifikáló résztvevői szoros összefüggést mutattak a tau patológia között a kiindulási és az azt követő kognitív hanyatlás között-jegyezte meg Irizarry.- Madolyn Bowman Rogers.,itations

  1. Gantenerumab
  2. Donanemab
  3. LY3202626

Egyéb Hivatkozások

  1. N3pG

Külső Hivatkozások

  1. DIPLOMÁS 1
  2. 2
  3. ÚTTÖRŐ

További információk

Hírek

  1. A Cél: Crenezumab Csökkenti Aß Oligomers a CSF 31 Jul 2018
  2. az Emberi ApoE Antitest Csöcsi Egér Amiloid a Bud 5-Apr-2018
  3. Vége a EXPEDÍCIÓ: Solanezumab Eredmények Közzé 24 Jan 2018
  4. Anti-Amiloid Gyógyszer Csővezeték Nem Mutatja jelét kiszáradása Május 12-2017