Megjelent: 1999. április

Potenciálisan Súlyos Mellékhatások Karbamazepin: Vér Dyscrasias, valamint Bőrkiütés

Orvos Update 18: 32-36
április 1999

Medsafe Szerkesztőség

A Központ Mellékhatások Monitorozása nemrégiben kapta meg a 3. jelentések a súlyos mellékhatások karbamazepin: súlyos cholestaticus sárgaság, Stevens-Johnson szindróma, valamint a multiorgan túlérzékenységi a fulmináns májelégtelenség ami a halál.,
három közzétett incidencia-vizsgálat vizsgálta a karbamazepinnel történő bőr-vagy hematológiai reakciók gyakoriságát és súlyosságát. A bőrkiütés a betegek körülbelül 10% – ánál fordult elő. A legtöbb a kezelés első 2 hetében fordult elő és enyhe volt. A 2 vizsgálat mindegyikében egy betegnél súlyos reakció alakult ki – erythema multiforme, illetve Stevens-Johnson szindróma.
vér dyscrasias (közepesen súlyos és súlyos leukopenia és 1 esetben thrombocytopenia) a betegek legfeljebb 30% – ánál észlelt enyhe változások 2% – os előfordulási gyakoriságával fordult elő., A legtöbb eset a terápia első hónapjában alakult ki.
a súlyos mellékhatások kockázatának csökkentése érdekében a terápia első 4-6 hetében vérvizsgálatot és fizikális vizsgálatot kell végezni, és meg kell ismételni, ha klinikai okok miatt aggodalomra ad okot. A karbamazepint vissza kell vonni, vagy csökkenteni kell az adagot, ha a fehérvérsejtszám 3000/mm3 alá, vagy a neutrofilszám 1000/mm3 alá csökken.,

súlyos hematológiai, bőr-és májreakciókról szóló jelentések

a mellékhatások megfigyelési központja (Carm) nemrégiben három súlyos mellékhatásról számolt be karbamazepinnel kapcsolatban. A karbamazepint eredetileg 30 évvel ezelőtt hagyták jóvá antikonvulzív szerként való alkalmazásra, de ma már hangulatstabilizátorként és krónikus fájdalom kezelésére is alkalmazzák. A gyógyszermellékhatások Bizottsága megkérdőjelezte, hogy a karbamazepin mellékhatásprofilját megfelelően figyelembe vették-e, amikor ez utóbbi körülmények között alkalmazták.,

az első eset kolesztatikus sárgaság volt egy 48 éves nőnél, akit karbamazepinnel, amitriptilinnel és dihidrokodeinnel kezeltek krónikus fájdalom miatt. A karbamazepint egy hónappal a cholestaticus sárgaság tüneteinek megjelenése előtt kezdték el alkalmazni, amely kiütést, csökkent étvágyat, hányingert, sárgaságot és lázat tartalmazott. A fertőző okok vizsgálata negatív volt. A májfunkciós értékek csúcsértéke a bilirubin 495 µmol/L (normál 2-14 µmol/L), alkalikus foszfatáz 879 NE/L (40-130 NE/L) és gamma-glutamil-transzferáz 499 NE/L (1-35 NE/L) volt., A felépülés a karbamazepin visszavonását és a prednizon-kezelést követte.

a második eset Stevens-Johnson-szindróma volt egy 72 éves férfi esetében, akit karbamazepinnel kezeltek 3 hétig görcsrohamok esetén. A tünetek a karbamazepin abbahagyása után 7 nappal jelentkeztek, és multiorgán túlérzékenységet jeleztek, beleértve a generalizált bőrkiütést, duzzanatot, kolesztatikus hepatitist, thrombocytopeniát és nephritis kialakulását. A beteg egy hónap múlva felépült.

a harmadik eset halálos kimenetelű volt, és multiorgán túlérzékenységet is okozott., A beteg egy 9 éves fiú volt, aki 4,5 hónapig nátrium-valproátot és 2,5 hétig karbamazepint szedett, amikor a tünetek kialakultak. Volt egy morbilliform kiütés, splenomegalia, kötőhártya-gyulladás, gennyes pharyngotonsillitis és lymphadenopathia. Ezt követően fulmináns májelégtelenség lépett fel, a májátültetés ellenére máj encephalopathia miatt halt meg.

a WHO adatbázisában jelentős számú jelentés található a karbamazepinnel kapcsolatos súlyos vérképzavarokról és bőrreakciókról., A február 1999-ben a who adatbázis tartott 208 jelentések, agranulocytosis, 306 granulocitopénia, 126, aplasztikus anémia, 227 erythema multiforme, 544, a Stevens-Johnson-szindróma, 168 toxikus epidermális nekrolízis, összesen mintegy 32,000 jelentések a mellékhatások karbamazepin. Ezenkívül a WHO 39 májelégtelenségről szóló jelentést gyűjtött be.

a kiütés gyakorisága kb. 10%; többnyire enyhe

három hasznos incidencia-vizsgálatot végeztek a karbamazepinnel történő bőrkiütés vagy vérdaganat gyakoriságának és súlyosságának becslésére., Az első tanulmány1 335 karbamazepinnel kezelt epilepsziás gyermeket tartalmazott. A bőrkiütés gyakorisága 9,9% volt (33 gyermek), a fiatalabb gyermekek esetében alacsonyabb gyakorisággal (5,0% a 6 év alatti gyermekek esetében).

a bőrkiütés típusai a következők voltak: erythema urticaria (n= 7), miliary exanthema (13), papularis foltos kiütés (11), thrombocytopeniás purpura (3) és Stevens-Johnson szindróma (2). Az egyik beteg, aki Stevens-Johnson szindrómát fejlesztett ki, kezdetben miliáris exanthema-t tapasztalt, amely a karbamazepin folytatásakor súlyosabb reakcióvá vált.,

A legtöbb kiütés 2 héten belül alakult ki & a kezelés abbahagyása után 2 héttel megszűnt

a bőrkiütések 8-60 nap után alakultak ki, 88% – uk a kezelés megkezdésétől számított 15 napon belül jelentkezett. 2 beteg esetében a kiütés enyhe volt, és a karbamazepin folytatása ellenére is megszűnt. A többi 31 beteget alternatív antikonvulzív szerre váltották át, a kiütés eltűnése 1-14 nap alatt. Három beteget kezdtek újra karbamazepin-kezelésben alacsonyabb dózisban, kiütés újbóli megjelenésével., Hematológiai (leukopenia, eosinophilia, thrombocytopenia) és májműködési hatások az esetek 30% – ában fordultak elő, de egyetlen beteg sem mutatott klinikai sárgaságot.

egy másik tanulmány2 a karbamazepinnel történő bőrkiütés előfordulását vizsgálta 113 Felnőtt Pszichiátriai betegből álló csoportban. Összesen 13 betegnél (11,5%) alakult ki bőrkiütés átlagosan 12 (9-83) nap elteltével. Az átlagos életkor és a karbamazepin adag nem különbözött szignifikánsan a kiütések és kiütések nélküliek között., A bőrkiütés típusai a következők voltak: erythema multiforme (1), maculopapularis (2), maculopapularis (4), maculopapularis urticariával (2), maculopapularis pustulákkal (1) és rosszul leírt (3). Csak 2 betegnél volt generalizált kiütés. Három betegnél, köztük az erythema multiforme-ban szenvedő betegnél a tünetek egy csoportja alakult ki, beleértve a lázat, myalgiát, pruritust, fejfájást és lymphadenopathiát. Az erythema multiforme-kezelés abbahagyása után 5 hétig tartott, de más betegeknél (≤ 13 nap) a felbontás sokkal gyorsabb volt.,

a vér dyscrasias gyakorisága 2%; többnyire enyhe

egy harmadik vizsgálat3 sokkal nagyobb volt, és a vér dyscrasiasisára összpontosított. Ebben a vizsgálatban 977 karbamazepinnel, 1251 nátrium-valproáttal és 65 mindkét szerrel egyidejűleg kezelt beteg vett részt, szemben a dezipramint vagy imipramint szedő 1031 beteggel. Huszonöt, antikonvulzív szereket szedő betegnél közepesen súlyos (WBC 3000-4000/mm3) vagy súlyos (< 3000/mm3) leukopenia alakult ki. Az előfordulási arány a karbamazepin esetében 2%, a nátrium-valproát esetében 0,4%, a kombinált alkalmazás esetén 1,5% és a 0 volt.,3% a két triciklikus antidepresszáns esetében. Ezen kívül volt egy esetben jelentős thrombocytopenia (vérlemezkék < 100 000/mm3) karbamazepinnel. A karbamazepin leukopenia eseteinek 75% – a a kezelés megkezdésétől számított 30 napon belül történt, de 2 alig több mint 100 nap elteltével fordult elő. A karbamazepin megvonása utáni helyreállítás 2-14 nap (átlagosan 6,5 nap) után következett be, de néhány betegnél a karbamazepint a leukopenia megszűnésével folytatták. Hat beteget átállítottak valproátra leukopenia kiújulása nélkül., Ebben a vizsgálatban nem említették a bőrkiütéseket.

a hematológiai monitorozás csökkentheti a súlyos reakciók kockázatát

ezekből a vizsgálatokból úgy tűnik, hogy a karbamazepinnel történő bőrkiütés aránya körülbelül 10%, míg kisgyermekeknél alacsonyabb. A súlyos kiütés ritka, talán körülbelül 0,5%. A kiütések általában korai (1-2 hetes) megjelenésűek, jellegüknél fogva allergiásnak tűnnek. A mai napig nem sikerült azonosítani a prediktorokat (pl., a bőrkiütés vagy hematológiai paraméterek jellege) olyan kiütések esetén, amelyek súlyos és életveszélyes eseményekhez vezetnek, esetleg csontvelő-szuppresszióval és multiorgan-beavatkozással járnak. Bizonyos esetekben a kezelés folytatása biztonságos volt. A jelenlegi vizsgálatokban előfordulhat, hogy a kiütések a magas szintű monitorozás miatt nem értek el súlyos állapotokat.

a vér dyscrasiasisai az esetek mintegy 2% – ában fordulnak elő. Leggyakrabban átmeneti leukopenia, amely a kezelés folytatásával megszűnik, de egyes esetekben súlyos csontvelő-szuppresszió léphet fel., A keresztérzékenység más antikonvulzív szerekkel nem a norma, bár előfordulhat, különösen akkor, ha az esemény súlyos, és magában foglalja a multiorgán részvételt.4 a súlyos vérzavarok kockázatának pragmatikus megközelítése az, hogy a terápia első 4-6 hetében, lehetőleg körülbelül 4 héten belül egy vérképet kell végezni, és ismételt vizsgálatot kell végezni, ha klinikai okok miatt aggodalomra ad okot. A nagyobb éberség megfelelő lehet azoknál, akiknél a gyógyszer korábbi túlérzékenysége vagy a kezelés előtti alacsony vérkép áll fenn., A karbamazepint abba kell hagyni5 vagy csökkenteni kell az adagot, ha a fehérvérsejtszám 3000/mm3 alá csökken, vagy a neutrofilszám 1000/mm3 alá csökken.

a karbamazepin központi idegrendszeri hatásokkal is társul, beleértve a szédülést, a fejfájást, az ataxiát, az álmosságot, a fáradtságot és a diplopiát, valamint a gyomor-bélrendszeri hatásokat, különösen a hányingert és a hányást.6 Ezek a hatások gyakran a kezelés kezdetén jelentkeznek, és néhány napon belül enyhülnek a kezelés folytatásával vagy az adag csökkentésével., Karbamazepin is okozhat hyponatraemia csökkent plazma ozmolalitás egy anti-diuretikus-hormon-szerű hatás, ami levertség, hányás, fejfájás, zavartság, illetve neurológiai rendellenességek.

a karbamazepin viszonylag biztonságos gyógyszer, annak ellenére, hogy hajlamos súlyos és életveszélyes vérképzavarokat és csontvelő-szuppressziót okozni. Ezeknek a kockázata csökkenthető a betegek hematológiai monitorozásával és fizikai vizsgálatával az első 4-6 hétben.

  1. Konishi T, Naganuma Y, Hongo K, Murakami M, Yamatani M, Okada T., Carbamazepine-induced skin rash in children with epilepsy.Eur J Pediatr 1993;152:605-8.
  2. Kramlinger KG, Phillips KA, Post RM. Rash complicating carbamazepine treatment. J Clin Psychopharmacology 1994;14:408-13.
  3. Tohen M, Castillo J, Baldessarini RJ, Zarate C, Kando JC. Blood dyscrasias with carbamazepine and valproate: a pharmacoepidemiological study of 2,228 patients at risk. Am J Psychiatry 1995;152:413-8.
  4. Havill S, Rademaker M. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome.Prescriber Update No.16, p. 28-31, Apr 1998.
  5. Dukes MNG. Anticonvulsants., In Dukes MNG (Ed). Meyler mellékhatásai gyógyszerek 13. Edn. 1996: Amszterdam, 147. o.
  6. Az epilepsziák terápiáiban hatékony gyógyszerek. Hardman JG, Limbird LE, Molinoff PB, Ruddon RW, Goodman Gilman a (Eds). Goodman & Gilman a terápia farmakológiai alapja. A 9. 1996: New York, 474. o.