klinikai farmakológia
hatásmechanizmus
a raloxifen egy ösztrogén agonista/antagonista, közötta szelektív ösztrogénreceptor-Modulátor (SERM). A raloxifen biológiai reakcióit nagyrészt az ösztrogén receptorokhoz való kötődés közvetíti.Ez a kötődés egyes szövetekben az ösztrogén útvonalak aktiválódását(agonizmus) és másokban az ösztrogén útvonalak blokádját (antagonizmus) eredményezi., A raloxifen hatásmechanizmusa vagy antagonista hatása attól függ, hogy a coaktivátorok és a corepressorok milyen mértékben juthatnak el az ösztrogén receptor (ER) targetgene promoterekhez.
úgy tűnik, hogy a raloxifen ösztrogén agonistaként hat bone.It csökkenti a csontreszorpciót és a csontforgalmat, növeli a csont ásványi sűrűségét(BMD) és csökkenti a törések előfordulását. A preklinikai adatok azt mutatják, hogyaz raloxifen ösztrogén antagonista a méh és az emlő szöveteiben. Ezek az eredmények összhangban vannak a klinikai vizsgálatok eredményeivel, amelyek arra utalnak, hogy a méhre és az emlőszövetre nincs ösztrogénszerű hatás.,
farmakodinamika
az ösztrogénszint csökkenése az oophorectomia vagy amenopause után a csontreszorpció növekedéséhez és a csontvesztés felgyorsulásához vezet. A Boneis kezdetben gyorsan elveszett, mert a csontképződés kompenzációs növekedésenem megfelelő a reszorptív veszteségek ellensúlyozására. Az ösztrogén elvesztése mellett ez a felszívódás és a képződés közötti egyensúlyhiány az oszteoblasztok vagy prekurzoraik korral összefüggő károsodásának tudható be. Egyes nőknél ezek a változások végül a csonttömeg csökkenéséhez, csontritkuláshoz és a törések, különösen a gerinc, a csípő és a csukló fokozott kockázatához vezetnek., Csigolyatöréseka postmenopausalis nőknél a csontritkulás leggyakoribb típusa.
mind a csontritkulás kezelés, megelőzés vizsgálatokban az EVISTA-kezelés eredményezte, következetes, statisztikailag jelentős visszaszorítása ofbone felszívódás, valamint a csontképződést, mint tükrözi a változásokat, a szérum s urinemarkers a csont forgalom (pl. csont-specifikus alkalikus foszfatáz,osteocalcin, valamint a kollagén bomlástermékeket). A csont turnovermarkers szuppressziója 3 hónappal nyilvánvaló volt, és a 36 hónapos és24 hónapos megfigyelési időszak alatt is fennmaradt.,
egy 31 hetes, nyílt elrendezésű, radiokalcium-kinetikai vizsgálatban 33 korai posztmenopauzás nőt randomizáltak napi egyszeri EVISTA60 mg, ciklikus ösztrogén/progesztin (0, 625 mg konjugált ösztrogének naponta 5 mggroxiprogeszteron-acetáttal minden hónap első 2 hetében), vagy kezelés nélkül. Az EVISTA-val vagy hormonterápiával végzett kezelés csökkent csontreszorpcióval és pozitív kalciummérleg-eltolódással járt (-82 mg Ca / nap és +60 mg Ca/nap az EVISTA és -162 mg Ca/nap és +91 mg Ca/nap hormonkezelés esetén).,
a szérum teljes kalciumszintje,a szervetlen foszfáté, az összfehérje és az albuminé kisebb mértékben csökkent, mint az ösztrogén-vagy hormonterápia során megfigyelt csökkenés. A Plateletcount szintén enyhén csökkent, és nem különbözött az ösztrogénterápiától.
farmakokinetika
a raloxifen diszpozícióját több mint 3000 posztmenopauzás nőnél értékelték kiválasztott raloxifen osteoporosis kezelésben és prevenciós klinikai vizsgálatokban, populációs megközelítés alkalmazásával., Farmakokinetikadatokat 292posztmenopauzás nő hagyományos farmakológiai vizsgálataiban is kaptak. A raloxifen a legtöbb farmakokinetikaparaméteren belül nagy variabilitást mutat(körülbelül 30%-os variációs együttható). A 3. táblázat összefoglalja a raloxifen farmakokinetikai paramétereit.
felszívódás
a raloxifen orális alkalmazás után gyorsan felszívódik.Az orális dózis körülbelül 60% – a felszívódik, de a preszisztémikus glükuronidekonjugáció kiterjedt. A raloxifen abszolút biohasznosulása 2%., Az átlagos maximális plazmakoncentráció és biohasznosulás elérésének ideje a raloxifen és annak glukuronid metabolitjainak szisztémás interkonverziója és enterohepatikus ciklusa.
a raloxifen HCl standardizált,magas zsírtartalmú étellel történő alkalmazása növeli a raloxifen felszívódását (Cmax 28% és AUC 16%),de nem vezet klinikailag jelentős változásokhoz a szisztémás expozícióban. Az EVISTAcan-t étkezéstől függetlenül kell alkalmazni.,
Eloszlás
egyszeri, 30-150 mg raloxifen HCl-t tartalmazó dózisok szájon át történő alkalmazását követően a látszólagos megoszlási térfogat 2348 L/kg, és nem dózisfüggő.
a raloxifen és a monoglükuronid konjugátumok nagymértékben(95%) kötődnek a plazmafehérjékhez. A raloxifen kötődik mind az albuminhoz, mind AA1-savas glikoproteinhez, de nem a nem-szteroid kötő globulinhoz.
metabolizmus
a raloxifen humán biotranszformációját és diszpozícióját 14C-labeledraloxifen orális adását követően határozták meg., A raloxifen kiterjedt first-pass metabolizmuson megy keresztül a glukuronid konjugátumai felé: raloxifen-4′-glükuronid,raloxifen-6-glükuronid és raloxifen-6, 4′-diglukuronid. Nem észleltek más termetabolitokat, amelyek erős bizonyítékot szolgáltattak arra vonatkozóan, hogy a raloxifen nem metabolizálódik a citokróm P450 útvonalakon. A nem konjugált raloxifen a teljes radioizotópos anyag kevesebb mint 1% – át tartalmazza a plazmában. A raloxifen és a glükuronidok plazmakoncentrációs görbéinek terminális log-linearporciói általában párhuzamosak., Ez összhangban van a raloxifén és a glükuronid metabolitok interkonverziójával.
intravénás alkalmazást követően a raloxifen a máj véráramlását megközelítő sebességgel ürül. A látszólagos orális clearance 44,1 L•ttkg * óra. a raloxifen és glükuronid konjugátumai a szisztémás metabolizmus és az enterohepatikus kerékpározás révén interkonvertálódnak, ezáltal a plazma eliminációs felezési ideje orális adagolás után 27,7 órával meghosszabbodik.
a raloxifen prediktmultiple-dózis farmakokinetikájának egyszeri orális adagjából származik. Krónikus adagolás után a clearance 40-60 L/kg•óra., A raloxifen HCl dózisának növelése (30-tól 150 mg-ig terjed) aplasma időkoncentrációs görbe alatti terület (AUC) arányosnál valamivel kisebb mértékű növekedését eredményezi.
kiválasztás
a raloxifen elsősorban a székletben választódik ki, és kevesebb mint 0,2% változatlan formában ürül a vizelettel. A raloxifen adagjának kevesebb mint 6% – a a vizeletben glükuronid konjugátumként van eliminálva.,
3. táblázat: raloxifen Farmakokinetikaparaméterek összefoglalása egészséges posztmenopauzás nőben
speciális populációk
gyermekgyógyászati-a raloxifen farmakokinetikáját nem értékelték gyermekpopulációban .
geriátriai – nincs különbség a raloxifen farmakokinetikájában az életkor (42-84 év) tekintetében.
nem – az expozíció és az oralclearance teljes mértéke, amely a sovány testtömegre normalizálódott, nem különbözik szignifikánsan az életkorhoz illeszkedő női és férfi önkéntesek között.,
faji-Farmakokinetikai különbségeket racehave miatt 1712 nőnél, köztük 97,5% fehér, 1,0% Ázsiai, 0,7% spanyol és 0,5% Fekete esetében vizsgálták az osteoporosis kezelési vizsgálatban és 1053 nőnél, köztük 93,5% fehér,4,3% spanyol, 1,2% ázsiai és 0,5% fekete a theosteoporosis prevenciós vizsgálatokban. E csoportok között nem volt kimutatható különbség a plazmakoncentrációkban; azonban az Arace hatását nem lehet egyértelműen meghatározni.,
vesekárosodás-az osteoporosis kezelésében és a megelőzési vizsgálatokban az enyhe renalimpairmentben szenvedő nőknél a raloxifen koncentrációja hasonló a normál kreatinin-clearance-szel rendelkező nőkhöz. Amikor egy singledose 120 mg raloxifen HCl alkalmazták 10 vesekárosodásban férfi, 10 egészséges férfiak (kreatinin clearance > 80 mL/min), plazma raloxifeneconcentrations voltak 122% (AUC0-∞) magasabb a vesekárosodásban patientsthan azok az egészséges önkéntesek. A raloxifent óvatosan kell alkalmazni közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél .,
májkárosodás-a raloxifenewas diszpozíciója 9, enyhe (Child-Pugh a stádium) májkárosodásban(összbilirubin 0, 6-2 mg/dL) szenvedő beteghez képest 8, normál májfunkciójú betegnél fordult elő 60 mg raloxifen HCl egyszeri adagját követően. Az ofraloxifen látszólagos clearance-e 56% – kal csökkent, és a raloxifen felezési ideje nem változott enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél. A plazma raloxifen-koncentráció megközelítőleg 150% – kal magasabb volt, mint egészséges önkénteseknél,és korrelált a bilirubin-koncentrációkkal., A raloxifen farmakokinetikáját nem vizsgálták közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. A raloxifen-t óvatosan kell alkalmazni májkárosodásban szenvedő betegeknél .
Gyógyszerkölcsönhatások
a kolesztiramin-kolesztiramin, egy anioncserélőin 60% – kal csökkenti az ofraloxifen felszívódását és enterohepatikus ciklusát egyetlen adag után. Bár nem kifejezetten tanulmányozták, előre láthatóhogy más anioncserélő gyanták hasonló hatást fejtenek ki .
Warfarin-In vitro a raloxifen nem lépett kölcsönhatásba a warfarin kötődésével., Az Evista andwarfarin, egy kumarin-származék egyidejű alkalmazását egyadagos vizsgálatban értékelték. Ebben a vizsgálatban a raloxifennek nem volt hatása a warfarin farmakokinetikájára.A protrombin idő 10%-os csökkenését azonban az egyadagos vizsgálatban figyelték meg. A csontritkulás kezelésére irányuló vizsgálatban a warfarinnak a raloxifen plazmakoncentrációira gyakorolt együttes hatása nem volt klinikailag releváns .,
Egyéb erősen fehérjéhez kötött gyógyszerek-a teosteoporózis-kezelési vizsgálatban más, erősen fehérjéhez kötött gyógyszerek (pl. gemfibrozil) onplasma-koncentrációjának klinikai szempontból releváns hatásai nem voltak. In vitro a raloxifen nem lépett kölcsönhatásba a fenitoin, a tamoxifen vagy a warfarin kötődésével (lásd fent) .
Ampicillin és Amoxicillin – a raloxifen csúcskoncentrációja,valamint a felszívódás teljes mértéke 28%-kal, illetve 14% – kal csökken az ampicillin egyidejű alkalmazásával., Ezek a csökkentések következetesek: csökkent enterohepatikus ciklusok, amelyek az entereric baktériumok antibiotikum-csökkenésével járnak. A szisztémás expozíciót és az araloxifen eliminációs sebességét azonban nem befolyásolta. A csontritkulás kezelésére irányuló vizsgálatban az amoxicillin együttes alkalmazása során nem volt észlelhető különbség a plazma raloxifenekoncentrációkban .
savkötők-Kalciumkarbonát vagy alumínium és magnézium-hidroxid tartalmú savkötők egyidejű alkalmazása nem befolyásolja a raloxifen szisztémás expozícióját .,
kortikoszteroidok-a krónikus adagolás ofraloxifen posztmenopauzás nők nincs hatással a farmakokinetikáját metilprednizolon adott egyetlen orális adagban .
a Digoxin-Raloxifennek nincs hatása a digoxin gyógyszerkokinetikájára .
ciklosporin-aevista ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazását nem vizsgálták.
lipidcsökkentő szerek-az Evista lipidcsökkentő szerekkel történő egyidejű alkalmazását nem vizsgálták.,
állatgyógyászati toxikológia és/vagy farmakológia
a raloxifen-kezelés csontvázhatásait ovariektomizált patkányokban és majmokban vizsgálták. Patkányokban a raloxifen megakadályozta a csontreszorpció fokozódását és a csontvesztést ovariectomia után. A raloxifen pozitív hatással volt a csont szilárdságára, de a hatások idővel változtak. A Cynomolgusmonkeys-T 2 évig raloxifennel vagy konjugált ösztrogénekkel kezelték. A csontciklusok interm-je, ez körülbelül 6 évnek felel meg emberben.,A raloxifen és az ösztrogén elnyomta a csontforgalmat és növelte a BMD-t a thelumbar gerincben és a proximális sípcsont központi cancellous csontjában. Ebben a modellben pozitív korreláció volt a csigolyák kompressziós ereje és az ágyéki gerinc BMD-je között.
patkányokból származó csont szövettani vizsgálata és raloxifennel kezelt monkeystems nem mutatott szövött csont -, csontvelőfibrózis-és ormineralizációs rendellenességet.,
ezek az eredmények összhangban vannak a radiokalcium-kinetika és a csontmetabolizmus markereinek humán vizsgálataiból származó adatokkal, és az Evista csontvázellenes szerként történő alkalmazásával állnak össze.
klinikai vizsgálatok
postmenopausalis Osteoporosis kezelése
a törés incidenciájára gyakorolt hatás
az EVISTA csontritkulásos törések incidenciájára és BMD-re gyakorolt hatását 3 éven át vizsgálták egy nagyobbandomizált, placebo-kontrollos, kettős-vak, multinacionális osteoporosistreatory vizsgálatban (több)., Az összes csigolyatörést radiográfiailag diagnosztizálták; ezen törések némelyike tünetekkel (azaz klinikai törésekkel) is társult. A vizsgálati populáció 7705 posztmenopauzás nőből állt, akiknek a meghatározása: a) alacsony BMD (csigolya vagy csípő BMD legalább 2, 5 standard eltérés az egészséges fiatal nők átlagértékénél), baselinevertebrális törések nélkül vagy B) egy vagy több kiindulási csigolyatörés. Ebben a vizsgálatban a nők átlagéletkora 67 év (31-80 év) és amediai idő volt a 19 éves menopauza óta.,
a csont ásványi sűrűségére gyakorolt hatás
EVISTA, naponta egyszer adott 60 mg, a gerinc és a csípő BMD-je 2-3% – kal nőtt. Az EVISTA az első vertebralfracture incidenciáját a placebo esetében 4,3% – ról 1,9% – ra csökkentette az EVISTA esetében (relatív kockázatcsökkenés =55%) és az azt követő csigolyatörések esetében 20,2% – ról 14,1% – ra a forEVISTA esetében (relatív kockázatcsökkenés = 30%) (lásd 4.táblázat). A vizsgálatban részt vevő valamennyi nő kapott kalciumot (500 mg/nap) és D-vitamint (400-600 NE/nap). Az EVISTA csökkentette a csigolyatörések előfordulását, függetlenül attól, hogy a beteg a vizsgálatba való belépéskor gerinces törést szenvedett-e vagy sem., A csigolyatörések előfordulási gyakoriságának csökkenése nagyobb volt, mint a BMD önmagában történő növekedése.
4. táblázat: az EVISTA hatása a csigolyatörések kockázatára
a BMD átlagos százalékos változása a kiindulási forEVISTA értékhez képest statisztikailag szignifikánsan nagyobb volt, mint a placebo esetében az eachskeletal helyén (lásd 5. táblázat).
5. táblázat: EVISTA – (60 mg naponta egyszer) a csontritkulás kezelésére vonatkozó vizsgálat BMD-vel kapcsolatos növekedése, az átlagos százalékos növekedés vs., Placebob,c
| Site | Time | ||
| 12 Months % | 24 Months % | 36 Months % | |
| Lumbar Spine | 2.0 | 2.6 | 2.6 |
| Femoral Neck | 1.3 | 1.9 | 2.1 |
| Ultradistal Radius | NDd | 2.2 | NDd |
| Distal Radius | NDd | 0.,9 | NDd |
| teljes test | NDd | 1.1 | NDd |
| aNote: minden BMD növekedés jelentős volt(p < 0.001). bIntent-to-treat analysis; last observation carried forward. cAll betegek kalciumot és D-vitamint kaptak. dND = nem végeztek (a teljes test-és sugár BMD-t csak 24 hónapos korban mérték). |
|||
a vizsgálatból való kilépésre akkor volt szükség, amikor túlzott csontvesztés vagy többszörös incidenses csigolyatörés történt., Az ilyen diszkontinuáció statisztikailag szignifikánsan gyakoribb volt a placebo-csoportban(3,7%), mint az EVISTA-csoportban (1,1%).
csont szövettan
a csontbiopsziát kvalitatív és kvantitatív hisztomorfometria céljából a kezelés megkezdésekor és 2 év kezelés után állították elő.56 párosított biopszia volt értékelhető az összes indexhez. Az EVISTA-val kezelt betegeknél statisztikailag szignifikáns csökkenés volt tapasztalható a csontképződési Arány pertissue térfogatában, ami a csontforgalom csökkenésének felel meg., A normális bonequalitást fenntartották; pontosabban,2 év kezelés után nem volt bizonyíték osteomalacia, csontvelő fibrosis, celluláris toxicitás vagy szövött csontra.
az endometriumra gyakorolt hatást
az endometrium vastagságát évente értékelték a vizsgálati populáció egy alcsoportjában (1781 beteg) 3 éven át. Placebóval kezelt nők hada 0,27 mm átlagos csökkenés a kiindulási értékhez képest az endometrium vastagságában 3 év alatt, míg az EVISTA-val kezelt nők átlagos növekedése 0,06 mm volt., Az osteoporosistreatment vizsgálatban részt vevő betegeket a vizsgálat kezdetén nem szűrték át, vagy nem zárták ki a már meglévő endometriális vagy méhbetegség miatt. Ezt a vizsgálatot nem kifejezetten az endometriális polipok kimutatására tervezték. 36 hónap alatt, a vizsgálat klinikailag orhistologically méhnyálkahártya jóindulatú polipok jelentették 17 1999placebo kezelt nők, 37 1948-ban az EVISTA-kezelt nők 31, 2010 womentreated a raloxifen HCl 120 mg/nap. Nem volt különbség az Evista és a placebóval kezelt nők között az endometrium carcinoma, a vaginalbleeding vagy a hüvelyi ürítés előfordulásában.,
Megelőzés, A Postmenopausalis Osteoporosis
Az EVISTA a BMD posztmenopauzában lévő nők wereexamined három randomizált, placebo-kontrollált, kettős-vak osteoporosisprevention vizsgálatok: (1) egy Észak-Amerikai tárgyalás beiratkozott 544 nők; (2) aEuropean tárgyalás, 601 nők; valamint (3) nemzetközi tárgyalás, 619 a nők, akik már undergonehysterectomy. Ezekben a vizsgálatokban minden nő kalciumpótlást kapott (400-600 mg/nap). A vizsgálatokba bevont nők átlagos életkora 54 év volt, ésa menopauza óta eltelt medián idő 5 év (kevesebb, mint 1 év, legfeljebb 15 évpostmenopause)., A nők többsége fehér volt (93,5%). A nőket akkor vonták be, ha a gerinc BMD-je az egészséges fiatal nők átlagértékét meghaladó 2, 5 standard eltérés között volt. A három vizsgálatban az átlagos Tscores (az egészséges fiatal nők átlaga feletti vagy alatti szórások száma) a gerinc BMD esetében -1, 01 és -0, 74 között mozgott, és mind a normál, mind az alacsony BMD-vel rendelkező nőkre vonatkozott., A 60 mg-os EVISTA egyszeri adagban a csonttömeg növekedését eredményezte, szemben a kizárólag kalciumpótlással,amit a csípő, a gerinc és a teljes test BMD kettős energiájú röntgensugaras abszorpciós (DXA) mérései is alátámasztanak.
a csont ásványianyag-sűrűségére gyakorolt hatás
a placebóhoz képest a BMD növekedése mindhárom vizsgálatban statisztikailag szignifikáns volt a 12. hónapban, és 24 hónapban volt (Lásd 6. táblázat). A placebo-csoportok a BMD körülbelül 1% – át veszítették el 24 hónap alatt.,
6. Táblázat: az EVISTA- (60 mg Naponta Egyszer) Kapcsolódó Increasesin BMD, hogy a Három Csontritkulás Megelőzése Tanulmányok Kifejezve MeanPercentage Növekedés kontra Placebob 24 Monthsc
az EVISTA is fokozott BMD placebóval összehasonlítva a thetotal szerv által 1.3% 2,0% – kal, a Ward-Háromszög (hip) 3,1% 4,0%. Az Evista alkar BMD-re gyakorolt hatása nem volt következetes a vizsgálatok között. Az EU vizsgálatban az evistapreventált csontvesztést az ultradisztális sugárban, míg a NA vizsgálatban nem (lásd az 1. ábrát).,
1. Ábra: a Teljes csípő csontsűrűség meanpercentage értéktől
Hatással Méhnyálkahártya
A placebo-kontrollos csontritkulás megelőzése vizsgálatok,endometrium vastagsága értékelték 6 havonta (24 hónap) bytransvaginal ultrahang (TVU). Összesen 2978 TVU mérést végeztekösszegyűjtött 831 nő minden dóziscsoportban. A placebóval kezelt nőknél 0 volt.,04mm az endometrium vastagságának átlagos növekedése a kiindulási értékhez képest 2 év alatt, ahol az EVISTA-val kezelt nők átlagos növekedése 0,09 mm volt. Az endometrium vastagságaa raloxifennel kezelt nők mérései megkülönböztethetetlenek voltak a placebótól.Nem volt különbség a raloxifen és a placebo csoport között, amely megfelelt a jelentett hüvelyi vérzés előfordulásának.,
osteoporosisban szenvedő posztmenopauzás nőknél az invazív emlőrák kockázatának csökkenése
több vizsgálat
az EVISTA hatását az emlőrák előfordulására másodlagos biztonságossági végpontként értékelték egy randomizált, placebo-kontrollos, kettős-vak, multinacionális osteoporosis kezelési vizsgálatban, postmenopausalis nőknél . 4 év elteltével a naponta egyszer adott 60 mg EVISTA 62%-kal csökkentette az összes emlőrákos megbetegedés előfordulását a placebóhoz képest (HR 0,38, 95% CI 0,22-0,67). Az Evista 71% – kal csökkentette az invazív emlőrák incidenciáját a placebóhoz képest (ARR 3.,1 / 1000 nőév); ez elsősorban annak volt köszönhető, hogy az Evista-csoportban a placebóhoz képest 80% – kal csökkent a pozitív invazív emlőrák előfordulási gyakorisága.A 7.táblázat a hatásosságot és a kiválasztott biztonságossági eredményeket mutatja be.
CORE Trial
az Evista hatását az invazív emlődaganat előfordulására további 4 évig értékelték a postmenopausalis nők asubsetjében végzett, az eredetileg osteoporosistreatory vizsgálatba bevont követő vizsgálatban. A nőket nem randomizálták újra; a csontritkulás kezelésére vonatkozó vizsgálatból a kezelést továbbították ebbe a vizsgálatba., A naponta egyszer adott 60 mg-os EVISTA a placebóhoz képest 56%-kal csökkentette az invazív emlőrák előfordulását (ARR 3,0 / 1000 nőév); ez elsősorban az ER-pozitív invazív emlőrák incidenciájának 63% – os csökkenését eredményezte az EVISTA csoportban a placebóhoz képest. Nem csökkent az ER-negatív emlőrák kockázata. A csontritkulás kezelésére irányuló vizsgálatban és az azt követő vizsgálatban nem volt különbség a nem invazív emlőrák incidenciájában az EVISTA és a placebo csoport között. A 7. táblázat bemutatja a hatékonyságot éskiválasztott biztonságossági eredmények.,
egy részhalmaza posztmenopauzában lévő nők követni akár 8years a véletlenszerűség TÖBB, hogy a végén a MAG, az EVISTA, 60 mg administeredonce napi, csökken az előfordulása invazív emlőrák 60% – kal womenassigned EVISTA (N=1355), mint a placebo (N=1286) (HR 0.40, 95% CI 0.21,0.77; ARR 1.95 / 1000 nő-év); ez elsősorban annak a következménye, hogy egy 65% reductionin az előfordulási gyakorisága ER-pozitív invazív emlőrák a EVISTA groupcompared a placebo.
7. táblázat: EVISTA (60 mg naponta egyszer) vs., Placebo-onOutcomes osteoporosisban szenvedő posztmenopauzás nőknél
Ruth-vizsgálat
az Evista hatását az invazív emlőrák előfordulására egy randomizált, placebo-kontrollos, kettős-vak,multinacionális vizsgálatban értékelték 10 10 101 posztmenopauzás nő esetében, akiknél fokozott a coronáris események kockázata. Ebben a vizsgálatban a nők medián életkora 67,6 év volt (range55-92), és medián értéke 5,6 év volt (tartomány: 0,01-7,1).Nyolcvannégy százalékuk fehér volt, a nők 9,8 százaléka számolt be első fokú rokonságról, és 41 százalékuk mellrákot állapított meg.,A módosított Gail modell alapján a nők 4%-ánál fordult elő az invazív emlőrák ≥ 1, 66% – os kockázata.
a naponta egyszer adott 60 mg EVISTA a placebóhoz képest 44%-kal csökkentette az invazív emlőrák kockázatát ; ez elsősorban az ösztrogénreceptor (ER)-pozitív invazív emlőrák 55% – os csökkenésének volt köszönhető az aevista csoportban a placebóhoz képest (ARR 1, 2 / 1000 nőév). Az ER-negatív invazív emlőrákban nem volt csökkentés. A 8. táblázat bemutatja a hatékonyságot éskiválasztott biztonságossági eredmények.
8. táblázat: EVISTA (60 mg naponta egyszer) vs., Placebo onOutcomes posztmenopauzában lévő, nagyobb koszorúér-események kockázatának kitett nők esetében
az EVISTA hatása a invazív emlőrák előfordulási gyakoriságának csökkentésére a módosított Gailmodel alapján a 65 évesnél idősebb vagy annál fiatalabb nők, illetve az ASA 5 éves előre jelzett invazív emlőrák kockázata megegyezett,< 1, 66% vagy ≥ 1, 66%.,
csökkenésének Kockázata Invazív Emlőrák A posztmenopauzában Lévő Nők Nagy A Kockázata az Invazív Emlőrák
CSILLAG Tárgyalás
Az EVISTA 60 mg/nap versus tamoxifen 20mg/nap, 5 év csökkenti az előfordulási gyakorisága invazív emlőrák wereassessed a 19,747 posztmenopauzában lévő nők egy randomizált, doubleblind trialconducted Észak-Amerikában a Nemzeti Sebészeti Adjuváns Mell, BowelProject által szponzorált, a Nemzeti Rák Intézet. Nők ebben a vizsgálatban hada átlagos életkora 58,5 év (tartomány 35 – 83), az átlagos 5 éves várható invasivebreast rák kockázata 4.,03% (tartomány: 1, 66-23, 61%), és 9, 1% – UK anamnézisében in situ (LCIS) volt. A résztvevők több mint 93% – a fehér volt. 2005.December 31-én a követés medián ideje 4,3 év volt (0,07-6,50 év).
az Evista nem volt jobb a tamoxifennél az invazív emlőrák kialakulásának csökkentésében. Az invazivebreast rák megfigyelt előfordulási aránya az Evista 4, 4 és a tamoxifen 4, 3 volt 1000 nőből évente. A non-inferioritás analízis eredményei összhangban vannak az Evista-val, amely potenciálisan az invazív emlőrák csökkentésére gyakorolt tamoxifen hatás legfeljebb 35% – át veszíti el., Theeffect minden kezelés invazív emlőrák következetes volt, amikor womenwere képest által kiindulási kor, történelem, LCIS, történelem, atypicalhyperplasia, 5 évre jósolta a mellrák kockázatát a módosított Gail modell,vagy a szám, a rokonok, a történelem, a mellrák. A tamoxifen-csoportban kevesebb neminvazivebreast rák fordult elő, mint az EVISTA-csoportban.A 9.táblázat a hatásosságot és a kiválasztott biztonságossági eredményeket mutatja be.
9. táblázat: EVISTA (60 mg naponta egyszer) vs ., A Tamoxifen (20mg Naponta Egyszer) az Eredmények a posztmenopauzában lévő Nők Fokozott Kockázata InvasiveBreast Rák
Hatása A szív-Érrendszeri betegségek
egy randomizált, placebo-kontrollált, kettős-vak,multinacionális klinikai vizsgálat (RUTH) a 10,101 posztmenopauzában lévő nők withdocumented koszorúér-betegség vagy fokozott kockázatnak kitett koszorúér események, nocardiovascular javára igazolta kezelés után az EVISTA 60 mg oncedaily a medián nyomon követése 5.6 év., Nincs jelentős növekedés vagy csökkentéskoszorúér események esetén (koszorúér-halál, nem fatalmyocardialis infarktus vagy akut koszorúér-szindróma kórházi kezelése). Anincreased a halálozás kockázata miatt stroke kezelés után az EVISTA volt megfigyelhető:59 (1.2%) az EVISTA-kezelt nők miatt halt meg egy stroke-hoz képest 39 (0.8%)a placebóval kezelt nők (2.2 ellen 1.5 / 1000 nő-év; kockázati arány 1.49;95% – os konfidencia-intervallum, 1.00-2.24; p=0.0499). A stroke incidenciája nem különbözött szignifikánsan a kezelési csoportok között (249 az Evista versus224 placebóval; relatív hazárd 1.,10; 95% – os konfidencia-intervallum 0.92-1.32;p=0.30; 9.5 ellen 8.6 / 1000 nő-év) .