absztrakt
a hiperaktív hólyag gyakori és kellemetlen állapot. Az antimuszkarin szerek, mint osztály, a hiperaktív hólyag orvosi kezelésének sarokköve. Jelentősen javítják a tüneteket és a betegek életminőségét. Az antimuszkarinikákat általában jól tolerálják enyhe és kiszámítható mellékhatásokkal. A rendelkezésre álló antimuszkarinikumok hatásossági és tolerálhatósági profiljukban kis, de statisztikailag szignifikáns különbségek vannak., A klinikai gyakorlatban továbbra is az a fő kihívás, hogy megtaláljuk azt az anyagot, amely az egyén számára optimális hatékonysági egyensúlyt és mellékhatásokat biztosít.
1. Bevezetés
a hiperaktív hólyag (OAB) egy alacsonyabb húgyúti állapot, amelyet sürgős tünetek jellemeznek, sürgető inkontinenciával vagy anélkül, általában gyakorisággal és nocturiával. Ez a tünetegyüttes jelentősen befolyásolja a beteg életminőségét. A legtöbb esetben a mögöttes patofiziológia egy önkéntelen detrusor összehúzódás az ürítési ciklus tárolási fázisában .,
a húgyhólyag normál összehúzódása az ürítés során magában foglalja a detrusor izom muszkarin receptorainak acetilkolin (ACH) általi stimulálását. Az ACH szerepe az akaratlan összehúzódások patogenezisében a tárolási szakaszban megfoghatatlan. Annak ellenére, hogy a detrusor spontán összehúzódhat , a myocyta vagy a simaizomsejtek kis egységeinek belső aktivitása következtében az ACH még mindig felszabadul az idegekből vagy nem neurogén forrásokból, mint például az urothelium. Figyelembe kell venni az Ach közvetlen vagy közvetett hatását ., A muszkarin receptorok megtalálhatók a húgyhólyag preszinaptikus idegvégződésein is, amelyek részt vesznek az adó felszabadulásának szabályozásában. Jelenleg egyre több bizonyíték van az afferens utak fontos szerepére az önkéntelen detrusor összehúzódások patofiziológiájában . Az antimuszkarinikumok, amelyek blokkolják a muszkarin receptorokat, évtizedek óta a hiperaktív hólyag kezelésére szolgálnak. Ezek befolyásolják a detrusor-összehúzódás efferens kontrollját, de a növekvő bizonyítékok arra is utalnak, hogy szerepet játszanak az afferens utak szabályozásában.,
a muszkarin receptorok számos altípusa létezik. Az emberi detrusor elsősorban az M2 és M3 altípusokat tartalmazza . A rendelkezésre álló antimuszkarinikumok a muszkarin receptorok szelektivitásában különböznek.
az oxibutinin, tolterodin , propiverin , szolifenacin , darifenacin , trospium és fezoterodin az OAB-kezelésben engedélyezett antimuszkarin szerek. Ezen ágensek mint osztály hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó bizonyítékokat itt tekintjük át, és megvitatjuk a klinikai alkalmazásukkal kapcsolatos kérdéseket.
2., Anyagok és módszerek
az antimuszkarinikumok hatásosságáról és biztonságosságáról szóló jelenlegi szakirodalmat a Medline/PubMed angol nyelvű, 1980 és 2010 között megjelent cikkeinek keresésével vizsgálták felül.
3. Eredmények és megbeszélések
3.1. Antimuszkarinikumok
3.1.1. Az oxibutinin
az oxibutinin az első antimuszkarin, amelyet az OAB kezelésére használnak. Antimuszkarin hatása mellett az oxibutinin nagy dózisban izomlazító és helyi érzéstelenítő hatást fejt ki .,
az oxibutinin orális, azonnali (IR) és extended release (er), valamint két transzdermális készítmény, egy tapasz és egy gél formájában kapható. Az oxibutinin intravesical formulációját is vizsgálták .
oxibutinin ir készítmény volt az ököl, hogy belépett a klinikai gyakorlatba. Kielégítő hatásossága ellenére a szájszárazság jelentős előfordulása, az azonnali felszabadulású oxibutinin leggyakoribb és zavaró mellékhatása, korlátozta tolerálhatóságát. Az oxibutinin és metabolitjai koncentrációjának csúcsainak kiküszöbölését célzó újabb készítmények a kapcsolódó mellékhatások csökkentése érdekében.,
az oxibutinin er formulációja sima plazmakoncentrációs profilt biztosít a 24 órás adagolási intervallum alatt, megkönnyítve a napi egyszeri alkalmazást. Ezért az oxibutinin ER, tekintettel általános hatásosságára/tolerálhatóságára és a dózis rugalmasságára, alternatívát kínál az OAB farmakoterápiás kezelésének első sorában . Összességében, amint azt az OPERA-vizsgálat is mutatja, az oxibutinin ER szerényen nagyobb hatékonysággal rendelkezik, mint a tolterodin ER a leggyakrabban előírt adagban., Az OBJEKTUMVIZSGÁLATBAN az oxibutinin ER hatásosabb volt, mint a tolterodin IR a késztetés inkontinencia, a teljes inkontinencia és a vizelési gyakoriság epizódjainak végpontjaiban .
a transzdermális oxibutinin (OXY-TDS) készítmény vizeletinkontinenciában szenvedő betegeknek hatékony, biztonságos és jól tolerálható megoldást kínál a hiperaktív hólyag tüneteinek kezelésére . Mivel az OAB hozzájárul a munkahelyi megszakítások, valamint a fáradtság miatti csökkent munkatermelékenységhez, az oxi-TDS alkalmazása termelékenységjavulást eredményezhet, ha a betegek 3-at kapnak.,9 mg / nap heti kétszeri tapasz alkalmazáson keresztül, legfeljebb 6 hónapig .
az oxibutinin-klorid helyi gélt (OTG) az amerikai FDA 2009 januárjában hagyta jóvá. OTG célja az volt, hogy állandó plazma oxibutinin szint napi alkalmazás, kedvezően megváltoztatja a keringő n-dezetiloxibutinin metabolit oxibutinin arány, így minimalizálva az antimuszkarin káros hatásait orális készítmények. A biokompatibilis szállítási rendszer alkalmazása szintén csökkentette a transzdermális Szállítás Egyéb rendelkezésre álló formáival kapcsolatos alkalmazási hely szerinti bőrreakciókat., Az OTG hatékony, biztonságos és kényelmes alternatívát jelent más oxibutinin készítményekkel és orális antimuszkarinikumokkal szemben az OAB kezelésére .
érdekes módon az összes fent említett oxibutinin készítmény hatásosabbnak bizonyult, mint az IR oxibutininin a megfelelő vizsgálatokban.
3.1.2. A tolterodin
A Tolderodin széles körben előírt antimuszkarin, és ez volt az első kifejezetten az OAB kezelésére kifejlesztett gyógyszer. A tolterodin nem szelektív semmilyen muszkarin receptor altípusra, de in vivo szelektivitást mutat a húgyhólyag számára a nyálmirigyek felett .,
először egy IR-készítmény állt rendelkezésre,de egy ER-t, amelyet naponta egyszer adtak be, később tervezték. Hatékonyságát és tolerálhatóságát számos vizsgálatban bizonyították . A tolterodin jelentősen javítja a hiperaktív hólyagtüneteket és az életminőséget, miközben kedvező biztonsági profillal rendelkezik. Hamarosan az osztály arany standardja lett, egy olyan gyógyszer, amelyhez a többieket összehasonlítják klinikai fejlődésük során.,
az oxibutinin és a tolterodin, az utóbbi években a leggyakrabban felírt antimuszkarinikumok hasonló hatást mutattak az Általános OAB populációkban, valamint az urodinamikai eredmények súlyossága által meghatározott specifikus szubpopulációkban .
3.1.3. Propiverin
Propiverin, egy másik muszkarin receptor antagonista, szintén kimutatták, hogy gátolja az L-típusú Ca++ csatornákat nagy koncentrációban .,
A Propiverin hatásossága hasonló az oxibutinininhoz és a tolterodinhoz, hasonló tolerálhatóság és az életminőségre gyakorolt hatás, mint a tolterodiné, de jobb tolerálhatósági profil, mint az oxibutinininé . Ez a gyógyszer jól tolerálható .
a Propiverin és az oxibutinin hatásos a hiperaktív hólyag miatt inkontinenciában szenvedő gyermekeknél, és a propiverint egyes országokban hivatalosan jóváhagyták gyermekgyógyászati alkalmazásra. Alloussi et al. az antimuszkarinikumok gyermekeknél történő alkalmazására vonatkozó meglévő bizonyítékok értékelése. Arra a következtetésre jutottak, hogy a kiváló minőségű vizsgálatok még mindig korlátozottak, és az eredmények az antimuszkarinikumokban igen eltérőek., Ez a tény összefügg az oxibutininra (3 C), a propiverinre (1 B/C), a tolterodinra (3 C) és a trospium-kloridra (3 C) vonatkozó, az inkontinenciáról szóló nemzetközi konzultáció által odaítélt különböző bizonyítási szintekkel és ajánlási fokozatokkal. A napi sürgősségi epizódok szignifikánsan csökkentek a kiindulási értékről a propiverin-kezelés 12 hetére, összehasonlítva a placebóval. A másodlagos végpontok, köztük a sürgősség súlyosságának összege 24 órára, a sürgősség súlyossága ürességenként és a nappali ürülési gyakoriság, szintén jelentősen javultak a propiverin csoportban .
3.1.4., A Darifenacin
A Darifenacin a legmagasabb m-3 receptor altípusú szelektivitással rendelkező antimuszkarin. A hosszú távú darifenacin-kezelés 2 év alatt jelentős és klinikailag jelentős javulást eredményezett a vizelési inkontinenciában (“nedves” OAB) szenvedő betegek életminőségében . Egy olyan betegekkel végzett vizsgálatban, akik elégedetlenek voltak a korábbi oxibutinin ER vagy tolderodin ER kezeléssel, a húgyhólyag állapotának észlelése (PPBC) és az OAB tünetei jelentősen javultak, és a darifenacin 7, 5 vagy 15 mg-os kezelése során magas volt az elégedettség ., A Haab egy átfogó felülvizsgálatban leírta ennek az ágensnek a jó klinikai hatásosságát és biztonságossági profilját.
3.1.5. Solifenacin
a solifenacinnal végzett négy randomizált, placebo-kontrollos, III. fázisú, inkontinencia nélküli OAB-betegeken végzett vizsgálat összesített analízise a tünetek jelentős javulását és a 12 hetes kezelést követően a térfogat csökkenését mutatta .
hogyan hasonlítja össze a solifenacin a már kialakult antimuszkarinikumokkal? Az “új” (szolifenacin és darifenacin) és a “régi” antimuszkarin szerek egyik összehasonlítása azt mutatta, hogy a kezelés két generációja hasonló hatékonysággal rendelkezik ., Egy randomizált, kettős-vak vizsgálat megállapította, hogy a szolifenacin a legtöbb hatékonysági eredményben felülmúlja a tolterodin ER kapszulázott formuláját . A mellékhatások többsége enyhe vagy közepesen súlyos jellegű volt, mégis szignifikánsan több a szolifenacin esetében, és a megszakítások mindkét csoportban összehasonlíthatóak és alacsonyak voltak. Ez a vizsgálat mindkét jóváhagyott szolifenacin, 5 mg és 10 mg dózist vizsgálta, ezért kritizálták a 4 mg tolterodinhoz nem közvetlenül hasonló dózisok alkalmazását., A vizsgálat alanalízise ezt követően összehasonlította az 5 mg solifenacint és a 4 mg tolderodint, és jobban tükrözte a kezelési eredményeket a klinikai gyakorlatban leggyakrabban alkalmazott dózisokkal, legalábbis a kezelés kezdetén. Arra a következtetésre jutott, hogy 4 hetes kezelés után az 5 mg solifenacin jelentősen javította az inkontinencia tüneteit, és csökkentette az inkontinens párnák használatát a tolterodinhoz képest. Egy másik, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban Cardozo et al. megállapította, hogy a solifenacin jelentősen csökkentette a sürgősségi epizódok és a sürgősségi zavarok számát, és jól tolerálták., A kezelés már a 3. napon hatékony volt.
Solifenacin az első antimuscarinic bizonyítani, jelentős figyelmeztetés-idő javulás a nagy OAB klinikai kísérletet végeztek, hogy értékelje figyelmeztetés idő napló változók azonos vizsgálati populáció .
a solifenacin viszonylag nemrégiben végzett átfogó felülvizsgálata arra a következtetésre jutott, hogy ez a szer hatékony volt az OAB sürgető inkontinencia kezelésében .
3.1.6. A Trospium
a Trospium-klorid kvaterner ammóniumvegyület., Nem lép át a vér-agy gáton, ezért nem várható központi idegrendszeri nemkívánatos esemény . Ez a gyógyszer jelentősen csökkenti az UUI gyakoriságát a placebóhoz képest . A tolderodinhoz képest a trospium csökkentette a vizelési és inkontinencia epizódok gyakoriságát. Bővített kiadás trospium-klorid 60 mg, egy regény módosított hatóanyagleadású formája ez a vegyület lehetővé teszi a napi egyszeri adagolás, potenciálisan fokozza a kezelés betartása, valamint javítja a klinikai hatékonyság/tolerálhatósági profil, szemben az azonnali elbocsátást . Cardozo et al., egy közelmúltbeli kiadványban hangsúlyozta, hogy a gyógyszer metabolizmusának mértéke alacsony, független a máj citokróm P450 izoenzim rendszerétől. Ez a farmakodinámiás profil tovább egyszerűsíti a döntéshozatalt a polypharmacy helyzetekben, mint például a multimorbid és az idős betegek. Továbbá, feltéve, hogy elsősorban a vese megszüntetése, mint a változatlan formában, trospium-klorid megőrzi gyógyszertani belül a húgyhólyag, valamint a helyi cselekvési urothelium muscarinic receptorok kellene hozzájárulni a korán jelentkező tartós hatékonysági ellenőrzése sürgős.
3.,1.7. A fezoterodin
a fezoterodin a legújabb antimuszkarin az OAB kezelésére. A fezoterodin egy prodrug. Gyorsan és nagymértékben hidrolizálódik nemspecifikus észterázokkal, így megkerülve a CYP rendszert, az 5-hidroxi-metil-tolderodinhoz (5-HMT), amely szintén a tolderodin aktív metabolitja. Érdekes módon, mivel a fezoterodin 5-HMT képződése mindenütt jelen lévő nem specifikus észterázokon keresztül történik, a fezoterodin hidrolizációjának sebessége talán egyenletesebb és teljesebb.
a 2. fázisú vizsgálatok kezdeti adatai azt mutatták, hogy a fezoterodin hatásos és jól tolerálható kezelés volt az OAB-ra ., A későbbi klinikai vizsgálatokban a fezoterodin napi 4 és 8 mg-os adagja következetesen jobb volt a placebónál a hiperaktív hólyag tüneteinek javításában, 8 mg/nap hatása szignifikánsan nagyobb volt, mint 4 mg/nap . Mindkét adag biztonságos és jól tolerálható volt, a mellékhatások alacsony előfordulási gyakorisága mellett. A tolerálhatóság hasonló a tolderodinéhoz (ER) .,
két klinikai vizsgálat összesített adatainak posthoc-analízisében, köztük 1548, hiperaktív húgyhólyaggal, 4 mg és 8 mg fezoterodinnal és tolderodinnal rendelkező nő esetében szignifikáns javulást mutattak az összes értékelt hólyagnapló-változóban, és a válaszarány nagyobb volt a placebóhoz képest. A 8 mg fezoterodin szignifikánsan hatásosabb volt, mint a 4 mg fezoterodin és a tolderodin ER az uui epizódok és a heti folyamatos napok javításában . Nemrégiben a FACT vizsgálat, egy fej-fej placebo-kontrollos vizsgálat a 8 mg fezoterodin hatásosságát és tolerálhatóságát hasonlította össze a TOLDERODIN ER 4 mg-mal., A vizsgálat célja az volt, hogy felmérje a fezoterodinnak az OAB-tünetek kezelésére a tolderodin ER-rel szembeni felsőbbrendűségét, és 1697 beteget vontak be a vizsgálatba. Ez a vizsgálat arra a következtetésre jutott, hogy OAB-ban szenvedő betegeknél a 8 mg-os fezoterodin a tolderodin ER 4 mg-mal és a placebóval szemben nagyobb hatékonyságot mutatott az UUI epizódok csökkentésében és a legtöbb beteg által jelentett kimenetel javításában. Mindkét aktív kezelést jól tolerálták . Egy másik közelmúltbeli vizsgálatban a fezoterodin rugalmas dózisát értékelték. A kezelt 516 beteg közül körülbelül 50% választotta a dózis 8 mg-ra történő emelését a 4.héten., A vizsgálat arra a következtetésre jutott, hogy a rugalmas dózisú fezoterodin jelentősen javította az OAB-tüneteket az egészséggel kapcsolatos életminőséggel (HRQOL) és a kezelés elégedettségének arányával, és jól tolerálták azokat az OAB-ban szenvedő betegeket, akik elégedetlenek voltak a korábbi tolderodin-kezeléssel .
3.2. Hatásosság és biztonságosság
a jelenleg rendelkezésre álló antimuszkarinikumok mind bizonyították hatásosságukat és biztonságosságukat a klinikai fejlődésük során jól megtervezett, kontrollált vizsgálatokban., Az OAB-vizsgálatokban megfigyelt jelentős placebo-hatás, valamint a valós gyakorlatban a kezelés gyakori abbahagyása gyakran kétségeket vetett fel e gyógyszercsoport valódi hatékonyságával és/vagy biztonságosságával kapcsolatban. A meglévő adatok szisztematikus felülvizsgálata és metaanalízise megpróbálta tisztázni a bizonytalanságokat.
2003-ban, Herbison et al. közzétették az antimuszkarin-szereket placebóval összehasonlító randomizált, kontrollos vizsgálatok szisztematikus felülvizsgálatát az OAB kezelésében., A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy az antimuszkarin gyógyszeres kezelés jelentős javulást eredményezett az OAB tünetekben, mint például a késztetéses inkontinencia epizódok és a vizeletürítés gyakorisága a placebóhoz képest. A placebóhoz képest jelentős javulást mutattak az urodinamikai paraméterek tekintetében is. Az antimuszkarinikumokkal kapcsolatos klinikai tapasztalatok alapján azonban a kezelési hatás mértéke kisebb volt a vártnál. Ennek egyik lehetséges magyarázata az orvosi kezelés és a hólyagképzés közös kombinációja a klinikai gyakorlatban., A klinikai vizsgálatok többségében a hólyag formális képzése nem szerepel.
a Chapple et al 52 randomizált, kontrollált vizsgálat 2005-ös szisztematikus felülvizsgálata. a 2008-ban újabb vizsgálatokkal frissített tanulmány kimutatta , hogy az antimuszkarinikumok, mint osztály, jelentősen csökkentik a késztetéses inkontinencia epizódokat, így sok beteg kontinensre kerül, és jelentős javulást eredményeznek az életminőségben. Csökkentik a sürgősség súlyosságát és csökkentik a vizelési gyakoriság mértékét is. Az egyes antimuszkarinikumok hatékonyak voltak a felülvizsgálatokban szereplő eredményintézkedések legalább egyikében., Az egyes gyógyszerek és dózisok profiljai különböznek, és figyelembe kell venni a kezelési döntések meghozatalában. Annak ellenére, hogy rengeteg bizonyíték van az antimuszkarinikumok rövid távú hatékonyságáról, Chapple et al. megjegyezte, hogy a krónikus kezelés kérdéseivel kapcsolatos ismeretek hiánya, tekintettel arra, hogy a legtöbb vizsgálatban a nyomon követés rövid.
az antimuszkarinikumok hatásosságának különbségei gyakran statisztikai jelentőséggel bírtak a klinikai vizsgálatokban., Mindazonáltal ezeknek a különbségeknek a nagyságát a mindennapi klinikai gyakorlatban nem értékelik könnyen, és sok klinikus az ebbe az osztályba tartozó gyógyszereket a hatékonyság szempontjából “összehasonlíthatónak” tartja. A Novara et al meta-elemzése szerint. , a rendelkezésre álló antimuszkarinikumok hatékonysága összehasonlítható. Mindazonáltal, ha olyan tényezőket kell figyelembe venni, mint a biztonság, a tolerabilitás és a költségek, az oxibutinin ER, a tolterodin ER 4 mg, az 5 mg szolifenacin vagy a 10 mg solifenacin tekinthető az első vonalbeli kezelési választásnak., A 15 mg Darifenacin és a 4 mg fezoterodin alternatívák, bár több adatra van szükség. Az elsővonalbeli er-gyógyszer hatásosságának hiánya esetén a 8 mg fezoterodin és a 10 mg solifenacin másodvonalbeli kezelés lehet, mivel hatásosságuk jobb, csak a tolerálhatóság terén mutatkozó kis kompromisszum mellett.
ami a biztonságot illeti, az antimuszkarinikumok általában biztonságosak . Az” idősebb ” oxibutinint és tolterodint alaposabban tanulmányozták . A mellékhatások a muszkarin receptor kötődésének köszönhetők a húgyhólyagtól eltérő szervekben., Az antimuszkarinikumok nyálmirigyekre gyakorolt hatásai felelősek a leggyakoribb és zavaró mellékhatásért, a szájszárazságért. Egyéb nemkívánatos hatások közé tartozik a székrekedés, homályos látás, aluszékonyság, szédülés és kognitív károsodás. A kezeletlen, közeli zugú glaukóma ellenjavallt az antimuszkarinikumok számára.,
Kisebb különbségek a biztonsági profilok a meglévő antimuscarinic ügynökök függ, hogy a szelektivitás a konkrét muscarinic receptor altípusa, szelektivitás, a húgyhólyag képest nyálmirigyek, a lipofilitású, hogy képes lesz átlépni a vér-agy gáton, valamint a farmakokinetikai tulajdonságok.
kontrollos vizsgálatokból származó bizonyítékok arra utalnak, hogy az antimuszkarinikumok jól tolerálhatók a placebóhoz képest, kivéve az azonnali felszabadulású (IR) oxibutinint., Az Extended-release (ER) tolterodine az egyetlen olyan készítmény, amely a placebóhoz képest kevesebb teljes kezelési megszakítással rendelkezik, ami statisztikai jelentőséggel bír.
általában a kiterjesztett felszabadulású készítmények jobban tolerálhatók, mint az azonnali felszabadulású készítmények. Abban az esetben, ha a szájszárazság nem tolerálható az orális készítményekkel, a transzdermális oxibutininin alternatív lehet, de sajnos az alkalmazás helyén fellépő reakciók gyakoriak az oxibutinin tapasszal ., Úgy gondolják, hogy a szolifenacin és a darifenacin összefüggésbe hozható a székrekedés magasabb arányával, mint más antimuszkarinikumokkal. Mindazonáltal a randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatok közelmúltbeli meta-analízise magas esélyarányt mutatott a székrekedéshez, összehasonlítva a placebóval, más gyógyszerek esetében is .
a központi idegrendszeri mellékhatások aggodalomra adnak okot, amikor ANTIMUSZKARINIKÁKAT írnak fel az OAB kezelésére, különösen olyan veszélyeztetett populációkban, mint az idősek és a központi idegrendszerrel fertőzött, neurogén hólyagbetegek. Az oxibutinin kognitív károsodásának bizonyítéka lenyűgöző ., Az M3-ra vonatkozóan alacsony központi idegrendszeri penetrációval és szelektivitással rendelkező Darifenacin az M1 muszkarin receptor altípushoz képest várhatóan kevesebb kognitív károsodást okoz. Valójában egy rövid távú vizsgálatban a darifenacin nem volt hatással a kognitív funkcióra . Ezenkívül a rendelkezésre álló szakirodalom áttekintése arra a következtetésre jutott, hogy a darifenacin nem okozott memóriazavart más kognitív funkciók között. A Trospium-klorid egy másik gyógyszer, amely nem lép át a vér-agy gáton, egy nemrégiben készült tanulmányban pedig nem volt kimutatható az idősebb emberi központi idegrendszerben ., A fezoterodin lényegesen kevésbé lipofil, mint a tolderodin, amelynek minimális vagy semmilyen kognitív hatása nincs.
a muszkarin receptorok szívben való kötődése cardiovascularis nemkívánatos eseményekhez vezethet, és a QT-intervallum megnyúlása aggodalomra ad okot az antimuszkarinikumokkal kapcsolatban. Egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, crossover vizsgálatban a tolterodin szignifikánsan növelte a pulzusszámot a placebóhoz képest, és a darifenacin nem befolyásolta a pulzusszámot a placebóhoz képest. A Darifenacin nem hosszabbítja meg a QT / QTc intervallumot ., Egy régebbi vizsgálat azt mutatta, hogy az oxibutinin nem jár korrigált QT-intervallum megnyúlással, és nem valószínű, hogy kamrai aritmiát vált ki . Úgy tűnik, hogy a tolterodinnak nincs klinikailag jelentős hatása a QT-intervallumra . A propiverin statisztikailag szignifikáns növekedést váltott ki az átlagos QTc intervallumban, de klinikai aritmiás események nélkül . A legújabb antimuszkarin gyógyszer, a fezoterodin nem kapcsolódik a QTc-megnyúláshoz vagy más EKG-rendellenességekhez terápiás vagy supra-terápiás dózisokban ., A valós életfeltételekkel végzett vizsgálatban, Vagyis nagyszámú kardiovaszkuláris társbetegségben szenvedő beteg bevonásával, valamint számos más gyógyszer szedésével, a terápiásán hatékony solifenacin dózisok nem növelték a pulzusszámot vagy a vérnyomást .
3.3. Különleges kezelési problémák
3.3.1. A kezelés Betartását
annak Ellenére, hogy elfogadható árak a kezelés megszakítása klinikai vizsgálatokban, valós megfelelés, különösen a hosszú távú kezelés, alacsony., Például egy gyógyszertár adagoló nyilvántartások felülvizsgálata antimuszkarin szerek januártól 2003 December 2006 végzett az Egyesült Államok katonai egészségügyi rendszer National Capital Region, 35% – a OAB betegek nem utántöltő teljes mértékben megtérített recept antimuszkarinika . Egy másik vizsgálatban a betegek 44,5% – a nem újította meg az antimuszkarinikumok első receptjét . Megfigyeléses vizsgálatokban, valós körülmények között, a tolterodin-kezelés abbahagyásának aránya például 49% volt a 6 hónapos követés során ., Összességében a hosszabb felszabadulásnál lényegesen jobb a tapadás, mint az azonnali felszabadulású szereknél.
a kezelésnek való alacsony megfelelés oka lehet a nem megfelelő gyógyszerhatékonyság, az elviselhetetlen mellékhatások, a beteg rossz oktatása és nyomon követése, valamint a költségekkel kapcsolatos problémák. Ezen okok között a szájszárazság a leggyakoribb . A napi klinikai gyakorlatban a kielégítetlen elvárások egy másik fontos okot jelenthetnek a kezelés abbahagyására ., Az egyes betegek számára megfelelő gyógyszer kiválasztása, amely a legjobb egyensúlyt kínálja a hatékonyság és a nemkívánatos események között, nagyon fontos lépés lenne a kezelés betartásának javításában. Az OAB-ra és annak kezeléseire vonatkozó betegoktatás, valamint a mellékhatások előfordulásakor a betegek megnyugtatása más fontos stratégiákat jelent a megfelelés javításában. A kezelés sikerének előfeltétele a kezelés reális elvárásai.
3.3.2., A dózis rugalmassága
az adag rugalmassága az egyénileg szabott kezelés előnyeit nyújtja a hatékonyság és a nemkívánatos események közötti optimális egyensúly elérése érdekében. A beteg által kért dózisemeléseken alapuló stratégiát találtak, amely következetesen javítja a hiperaktív húgyhólyag tüneteit. A dózis rugalmasságának az OAB klinikai kezelésére gyakorolt hatását szolifenacinnal, darifenacinnal és oxibutinin ER-rel végzett vizsgálatokban vizsgálták . A dózisemelést kérő betegeknél a kezelés kezdetén általában súlyosabb tünetek jelentkeztek, mint azoknál, akik nem kérték a kezelést., Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés kezdetén súlyos tünetek jelentkeztek, a megnövekedett dózis nagyobb mértékben részesül . A klinikai vizsgálatokban a betegek mintegy 50% – a kéri a gyógyszer adagjának növelését . Olyan gyógyszer kiválasztása, amely az adag rugalmasságát kínálja, ésszerű első vonalbeli kezelési megközelítést biztosít.
3.3.3. Váltás az Antimuszkarinikumok között
annak ellenére, hogy az antimuszkarinikumok hatásossági különbségei a nagy OAB populációkkal végzett klinikai vizsgálatokban viszonylag kicsiek, az egyes betegek jobban részesülhetnek egy adott gyógyszerből, mint a másik., Számos tanulmány kimutatta, hogy az egyik gyógyszerrel nem reagál a” megmentésre”. Például kimutatták, hogy a szolifenacin jelentősen javítja a húgyhólyag naplóját és a validált életminőség-eredményeket olyan inkontinenciában szenvedő nőknél, akik nem reagáltak vagy nem tudták tolerálni az oxibutinin IR-t . A legalább négyhetes tolterodin ER 4 mg-os kezelést követően reziduális sürgősségben szenvedő betegeknél a szolifenacin-kezelés a sürgősség és az OAB egyéb, naplóban dokumentált tünetei jelentős javulásával járt., A szolifenacinnal kezelt betegeknél az életminőség és az OAB észlelt zavara is jelentősen javult . Egy másik vizsgálatban a betegek hólyagállapota (PPBC) és OAB-tünetei szignifikánsan javultak, és a darifenacinnal (7, 5/15 mg) végzett kezelés során magas volt az elégedettség azoknál a betegeknél, akik elégedetlenek voltak a korábbi oxibutinin ER vagy tolterodin ER kezeléssel . Egy nemrégiben végzett vizsgálatban a tolterodinnal elégedetlen betegek 4 mg vagy 8 mg fezoterodint kaptak., A PPBC, a sürgősségi észlelési skála és a hiperaktív hólyag kérdőív (OAB-q) jelentősen javult 12 hetes fezoterodin után, és a betegek 80% – a elégedett lett.
a fenti vizsgálatok a betegek kiválasztásának és általános kialakításának korlátai ellenére arra utalnak, hogy a gyógyszerek közötti váltás ésszerű megközelítés a kezdeti kezelés hiányában szenvedő betegek esetében.
3.3.4., Biztonságosság A Férfipopulációban
jelentős aggodalomra ad okot, ha antimuszkarinikákat tekintünk olyan férfi betegeknél, akiknél alacsonyabb a húgyúti tünetek (LUTS), amelyek hiperaktív hólyagra utalnak, a vizeletretenció kockázata. Ez az aggodalom különösen akkor tűnik relevánsnak, ha a jóindulatú prosztata hiperpláziával kapcsolatos LUTS jelen van. A valóság azonban az, hogy az antimuszkarinikumok klinikailag ajánlott dózisokban kevés hatással vannak az érvénytelenítő nyomásokra. A klinikai tapasztalatok bebizonyították, hogy az akut vizeletretencióval vagy a megnövekedett maradék térfogattal kapcsolatos aggodalmak megalapozatlanok ., A vizeletretenció incidenciája minimális (<1%), még a húgyhólyag kiáramlási obstrukcióban szenvedő férfi betegeknél is, annak ellenére, hogy egyes betegeknél a maradék vizelet alkalmanként növekedett. Másrészt nincsenek megállapított kritériumok az antimuszkarin terápiából való visszatartás kockázatának kitett betegek kizárására . További vizsgálatokra van szükség nagyszámú beteggel, beleértve a súlyos obstrukcióban szenvedő betegeket is., Időközben ésszerűnek tűnik az antimuszkarinikákat monoterápiaként vagy α-blokkolókkal kombinálva enyhe-közepes obstrukciójú és kis maradék térfogatú férfiaknak ajánlani. Kimutatták, hogy az antimuszkarin a-blokkolókhoz való hozzáadása jelentősen javítja e betegek tüneteit és életminőségét .
4. Következtetések
az antimuszkarin szerek, mint osztály, a hiperaktív hólyag orvosi kezelésének sarokköve. A klinikai vizsgálatok és a meta-analízisek során összegyűjtött bizonyítékok bizonyították hatásosságukat és biztonságosságukat., Az antimuszkarinikumok jelentősen javítják a késztetéses inkontinencia, a sürgősség, a gyakoriság és a nocturia tüneteit. Ez jelentős előnyökkel jár az életminőségben. Az antimuszkarinikákat általában jól tolerálják enyhe és kiszámítható antimuszkarin mellékhatásokkal. A leggyakoribb és zavaró ezek közül a szájszárazság, nem ritkán a kezelés abbahagyásához vezet.
a rendelkezésre álló antimuszkarinikumoknak csekély, mégis statisztikailag szignifikáns különbségeik vannak hatásossági és tolerálhatósági profiljukban. Általánosságban elmondható, hogy a dózis rugalmasságát biztosító gyógyszerek nagyobb dózisai nagyobb hatékonysággal rendelkeznek., A tolerálhatóság elsősorban a húgyhólyag más szervekkel szembeni gyógyszerszelektivitásától, a muszkarin receptor altípusainak szelektivitásától és a központi idegrendszerbe való bejutás képességétől függ. Tekintettel arra, hogy az OAB-ra még nincs “gyógymód”, továbbra is az OAB-kezelés fő kihívása az, hogy megtaláljuk azt az anyagot, amely a hatékonyság és a mellékhatások optimális egyensúlyát kínálja az egyes betegek számára.
Disclosure
A., Az Athanasopoulos az alsó húgyúti tüneteket okozó gyógyszereket (Pfizer, Astellas, Ucb, Lilly, Allergan, Bard és Amgen) gyártó vagy Fejlesztő gyógyszeripari vállalatok kutatója, oktatója és tanácsadója. K. Giannitsas az alsó húgyúti tüneteket okozó gyógyszereket (Pfizer, Astellas, Lilly és Allergan) gyártó vagy Fejlesztő gyógyszeripari vállalatok kutatója és előadója.