tanulmányunk a tipikus vagy atipikus antipszichotikumok alkalmazásával kapcsolatos agyi szerkezeti változásokat tárt fel az első pszichotikus epizódban lévő betegek epidemiológiailag alapuló mintájában., Eredményeink azt sugallják, hogy a gyógyszermentes csoporthoz képest a tipikus antipszichotikumokkal végzett kezelés mind a bazális ganglionokban, mind a kortikális területeken (lobulus paracentralis, anterior cingulate gyrus, superior és mediális frontális gyri, superior és middle temporalis gyri, insula és precuneus) agyi változásokkal járhat, míg az atipikus antipszichotikumokkal végzett kezelés a thalami bővítésével járhat., Azonban a korlátozott különbségek a közvetlen összehasonlítása tipikus, illetve atipikus csoportok arra utalnak, hogy a két osztály antipszichotikumok lehet megosztani néhány gyakori mellékhatások az agy szerkezete, illetve, hogy a különbség a hatások a tipikus, illetve atípusos szerek lehet leginkább mennyiségi, mint inkább minőségi, ezért ezek a hatások csak akkor jelennek meg, mint a jelentős, amikor minden típusú antipszichotikus, mint egy drogmentes csoport. Mindezen megállapítások közül csak az időbeli területek csökkenése tűnik egyértelműen összefüggésbe hozható a tipikusokkal történő kezeléssel., Tudomásunk szerint ez egy egyedülálló szerkezeti MRI vizsgálat az első epizód pszichózisokról, amely voxel-alapú elemzéssel vizsgálta a különböző antipszichotikumok hatását az egész agyra.
módszertani kérdések
tanulmányunknak három fő hatáserőssége van., Először végeztek a járványügyileg alapú vízgyűjtő-terület első epizód pszichózis minta; ezzel csökkent az esélye, hogy a szelekciós torzítást, mivel a betegek vettek fel, időrendi sorrendben bemutató (bár a jelentősége, hogy ez az erő lehetett csökkenteni a tény, hogy a minták mérete viszonylag kicsi, de az a tény, hogy az ismeretlen tényező befolyásolhatta a hajlandóság a tárgyak mennek MRI vizsgálat)., Másodszor, mivel a betegek az első pszichotikus epizódban voltak, viszonylag rövid ideig kezelték őket, és a teljes élet-antipszichotikus gyógyszeres történelem összegyűjtése nem volt nehéz. Harmadszor, voxel alapú elemzést használtunk, amely nemcsak az egész agy értékelését teszi lehetővé, hanem automatizált is, ezért mentes a kézi nyomon követéshez kapcsolódó intra/interoperabilitási problémáktól., Az általunk alkalmazott voxel alapú módszer statisztikai érvényességét széles körben tesztelték, és az érvényesítési folyamatot részletesen leírták (Bullmore et al, 1999; Suckling et al, 1999a, 1999b). Bár volt némi vita a voxel-alapú módszertanról (Bookstein, 2001), az ezt a megközelítést alkalmazó tanulmányok, beleértve az itt alkalmazott módszert, következetes eredményeket hoztak a pszichózisban szenvedő betegek értékelésében (Ashburner and Friston, 2000; Job et al, 2002, 2003; Pantelis et al, 2003; Shapleske et al, 2002; Sigmundsson et al, 2001; Watkins et al, 2002)., Természetesen a VBM-elemzések feltáró jellegűek, és úgy gondoljuk, hogy a tanulmányban kapott eredményeket a jövőbeli hipotézis-vezérelt tanulmányokkal kell megerősíteni.
ennek a tanulmánynak a fő korlátozása a nem randomizált kialakítás. Mivel tanulmányunkat ép csoportokban végeztük, hangsúlyozni szeretnénk, hogy a három csoport közötti kiindulási különbségek befolyásolhatják az eredményeket. Például, mivel a döntés, hogy egy adott antipszichotikummal kezeljük, vagy valóban nem kezeljük, klinikailag alapult, egyes betegségjellemzők befolyásolhatják a kezelési döntést., A megfigyelt agyi különbségek tükrözhetik a különböző típusú pszichózis alapjául szolgáló különböző kóros folyamatokat a három csoportban, nem pedig a különböző kezelések hatását. Például az a tény, hogy a skizofrénia gyakrabban fordult elő az atipikus antipszichotikus csoportban, tükrözheti az atipikus antipszichotikumok alkalmazását azokban a betegekben, akiknek pszichotikus tünetei a skizofrénia diagnózisát jelzik., Továbbá az atipikus antipszichotikus csoport premorbid IQ pontszámai szignifikánsan alacsonyabbak voltak, mint a másik két csoport, ami arra utal, hogy talán a rosszabb kognitív funkciójú betegek nagyobb valószínűséggel atipikus antipszichotikumokat írtak fel. Lehetséges, hogy azok a betegek, akiket gyógyszermentesen lehetett fenntartani, nagyobb valószínűséggel voltak tolerálható, kevésbé zavaró vagy gyengítő tünetek, és hogy ezek összefüggtek az agyszerkezet különbségével., Így az általunk megfigyelt különbségek a pszichózis patofiziológiájának és a kapcsolódó kognitív deficiteknek tulajdoníthatók, nem pedig a tipikus vagy atipikus antipszichotikus gyógyszerek önmagában gyakorolt hatásának. Úgy érezzük azonban, hogy eredményeink alátámasztják azt az elképzelést, hogy a leírt agyi változások legalább részben kapcsolódnak a különböző antipszichotikus kezelésekhez. Valójában a legtöbb klinikai különbség jelen van az atipikus és gyógyszermentes betegek között, de az atipikus betegek csak a thalami bővülését mutatják a gyógyszermenteshez képest., A legtöbb, ha nem az összes, a különbségek figyeltünk meg a csoport typicals és a kábítószer-mentes, amelyek hasonlóak a diagnózis és a kognitív funkció. Továbbá, amikor ellenőriztük a csoportok között eltérő tényezők hatását, mint például a premorbid IQ és az oktatás évei, az eredményeket nem befolyásolták., Végül a csoportok nem különböztek szignifikánsan a tünetdomainek profiljában, és ez nem teszi valószínűvé, hogy az egyes csoportokhoz kapcsolódó szerkezeti agyi rendellenességek a specifikus neurocircuitokhoz kapcsolódó különálló klinikai tünetek tartományainak különbségei miatt következhetnek be.
végül úgy döntöttünk, hogy nem használunk egészséges kontrollcsoportot, mert a betegek és a kontrollok összehasonlítása fontos potenciális zavaró tényezőt jelentene: az a tény, hogy a betegek pszichózisban szenvednek, míg a kontrollok nem., Ez a fajta összehasonlítás tájékoztat minket a pszichózisos és egészséges populációjú alanyok csoportjai közötti agyi szerkezetbeli különbségekről. Másrészt megnehezíti annak megkülönböztetését, hogy mely agyi változások kapcsolódnak egy adott antipszichotikum használatához, amelyek pszichózishoz kapcsolódnak. Megközelítésünket korábban számos olyan vizsgálatban alkalmazták, amelyek az antipszichotikumok agyi struktúrára gyakorolt hatását vizsgálták (Braus et al, 2001, 2002; Corson et al, 1999; Miller et al, 1997a)., Annak megállapításához azonban, hogy három betegcsoportunk reprezentatív volt-e az első epizód pszichózis populációjára, a három betegcsoport mindegyikének párhuzamos VBM-összehasonlítását futtattuk párosított egészséges kontrollokkal (nem publikált adatok). A kontrollokhoz képest mindhárom betegcsoport a korábban skizofrénia (frontális lebeny, superior temporalis gyrus, insula) által érintett területeken a szürkeállomány csökkenését mutatta, a bazális ganglion térfogatának növekedésével együtt (és az atipikus szerek esetében a talamusz is)., Ezért biztosak vagyunk abban, hogy betegcsoportunk reprezentatív az első epizód pszichózisban szenvedő betegek számára.
A tipikus és atipikus antipszichotikumok javasolt hatása az agy szerkezetére
megállapítottuk, hogy a tipikáliákat szedő betegek szignifikánsan nagyobb bazális ganglion térfogatúak, mint a gyógyszermentes betegek. Ez a megállapítás számos olyan vizsgálatnak felel meg, amelyek ezen szubkortikális struktúrák méretének és véráramlásának növekedését jelentették tipikus antipszichotikumokat szedő betegeknél (Chakos et al, 1994; DeLisi et al, 1991; Gur et al, 1998b; Miller et al, 2001)., Ezt a térfogatnövekedést vissza lehet állítani a gyógyszer felfüggesztésével vagy a klozapinra való áttéréssel, egy atipikus antipszichotikummal (Chakos et al, 1995; Keshavan et al, 1994). Nem világos, hogy milyen mechanizmusok alapozzák meg a bazális ganglionok növekedését. A strukturális MRI-vizsgálatok rávilágíthatnak az agy térfogatának változására, de az e térfogatváltozások alapjául szolgáló patofiziológiai mechanizmusok bármilyen magyarázata csak spekulatív lehet. Valójában a térfogatváltozásként kimutatható például a szöveti perfúzió, a zsír vagy a víztartalom változásainak következménye (Weinberger and McClure, 2002)., Ez különösen fontos a voxel-alapú képelemzési módszerek alkalmazása, valamint a farmakológiai kezelés hatásának tanulmányozása során, mivel az expozíció eltérő időtartama különböző változásokat idézhet elő. Úgy gondoljuk, hogy ezeket a kérdéseket figyelembe kell venni megállapításaink értelmezésekor. Ennek ellenére néhány mechanizmust előzetesen előterjesztettek a szakirodalomban, hogy megpróbálják megmagyarázni a bazális ganglion térfogatának növekedését a tipikus antipszichotikumok alkalmazásával összefüggésben., Például a tipikus antipszichotikumok antagonista hatást fejtenek ki a D2 receptorokra, amelyek megmagyarázhatják az ezekben a receptorokban gazdag struktúrák változásait, például a bazális ganglionokat. A D2 krónikus blokkja a D2 receptorok proliferációjához vezethet, és az ebből eredő fokozott anyagcsere és véráramlás a ganglionok méretének növekedéséhez vezethet (Miller et al, 1997a). Az is lehetséges, hogy ez a D2 proliferáció változásokat idéz elő a dendritikus fában, amelyek ezután a térfogat növekedéséhez vezetnek (Miller et al, 1997a)., Valóban, atípusos szerek is kötődik a D2, illetve hiánya különbségek a bazális ganglionok kötet között tantárgyak typicals esetében a atypicals arra utalnak, hogy a bazális ganglionok is kibővült az egyesület atypicals használni, bár a hatás kevésbé lesz jelölve.
érdekes módon az atipikus antipszichotikumokat szedő betegek egy másik szubkortikális terület, a thalamus jelentős bővülését mutatták a gyógyszermentes alanyokkal összehasonlítva., Ez a megállapítás hasonló az atipikus antipszichotikumok alkalmazásával kapcsolatos talamikus térfogat bővítésére vonatkozó korábbi jelentéshez (Gur et al, 1998b; Miller et al, 2001). Támogatja továbbá a talamikus bővítés leírását az atipikus antipszichotikumokkal végzett kezelést követő tünetek javulásával összefüggésben (Strungas et al, 2003). A thalamus része az agyi áramköröknek, amelyek modulálják az észlelést, az érzelmeket és a gondolkodást (Crosson and Hughes, 1987), és a térfogata úgy tűnik, hogy csökken a skizofréniában szenvedő betegeknél (Andreasen et al, 1994)., Miatt a szerepet integráló agyi funkciókat, a thalamus lehet, hogy részt vett közvetítő a klinikai hatásai antipszichotikus gyógyszerek, de már jelezte, mint egy olyan oldal, akció, mind a tipikus, illetve atipikus antipszichotikus gyógyszerek (Cohen et al, 1998, 2003). Ismét az a tény, hogy a thalamus mennyisége nem különbözött a tipikusoktól és az atipikus csoportoktól, alátámasztaná, hogy mindkét gyógyszercsoport befolyásolhatja ezt a régiót, de más mértékben., Például közötti különbségek hatása a tipikus, illetve atípusos szerek már leírt thalamic GABA-mediált neurális átvitel (Sakai et al, 2001), monoamino-anyagcsere (Kikumoto et al, 1993), a thalamic agyi vér mennyisége (Cohen Yurgelun-Todd, 2001), valamint a kifejezése, hogy a fehérje Fos, ami egy jelölőt a sejtek aktiválása (Cohen et al, 2003). Lehetséges, hogy az atipikus antipszichotikumok D2/D3 receptorának limbikus szelektivitása tükröződik a talamuszra gyakorolt különböző hatásokon.,
megállapítottuk, hogy a tipikus antipszichotikumok a frontális területek (paracentrális lobulus, anterior cingulate, superior és mediális frontális Giri), temporális szigetelésű területek és precuneus térfogatának csökkenésével járnak. A frontális lebeny térfogatcsökkenését Gur et al (1998a) írta le egy érdeklődésre számot tartó vizsgálatban, a magasabb tipikus antipszichotikus dózissal összefüggésben. Tudomásunk szerint a miénk az első jelentés, amely a frontális lebeny regionális csökkenését jelzi az első epizódban pszichotikus betegeknél, akik tipikus antipszichotikumokat szednek a drogmentes alanyokhoz képest., Ezek a kortikális változások nehezen értelmezhetők, és ismét úgy értelmezhetők, mint a szövetek hidratációjának vagy metabolizmusának különbségei. Valójában a haloperidol (egy tipikus antipszichotikus) alkalmazása a riszperidonhoz képest csökkent frontális agyi véráramlással (esetleg a méret csökkenésével) társult (Bartlett et al, 1991; Miller et al, 2001)., A tipikus és atipikus antipszichotikumok N-acetil -partát (NAA) jelre gyakorolt különböző hatásairól (a neuronális életképesség mértékéről) a frontális területeken spektroszkópiás vizsgálatok számoltak be, a tipikáliák az atipikusokhoz képest Naa jelcsökkenéssel járnak (Ende et al, 2000; Heimberg et al, 1998). Az elülső lebeny funkcionális aktiválódásának növekedését az atipikus antipszichotikummal való helyettesítést követően fMRI alkalmazásával is jelentették (Honey et al, 1999)., Az atipikus és atipikus alanyok közötti különbség hiánya ismét úgy értelmezhető, hogy az atipikus anyagoknak ezekre a struktúrákra gyakorolt néhány, bár kisebb hatását mutatja.
tanulmányunkban úgy tűnik, hogy az időbeli területek csökkenése kifejezetten a tipikus antipszichotikus kezeléssel jár, mivel mind a gyógyszermentes, mind az atipikus csoporthoz képest jelen van., A temporális lebenyt extrastriatális kortikális D2 receptorokban gazdag helyként azonosították, amelynek kórélettani jelentősége lehet a skizofrénia szempontjából, ezért lehetséges az antipszichotikumok hatásának helye (Okubo et al, 1999). A szürkeállomány hiányának megállapítása az insulában lehet az insularis hypometabolizmus strukturális megnyilvánulása a haloperidollal kezelt vagy korábban kezelt betegeknél (Desco et al, 2003; Kim et al, 2000). Továbbá, a szigetelési aktivitást javultnak jelentették a haloperidolról riszperidonra való áttérést követően (Molina et al, 2003)., A haloperidol hatására vonatkozó egyéb vizsgálatok azonban nem mutattak szelektív csökkenést a szigetelési aktivitásban (Bartlett et al, 1994; Holcomb et al, 1996).
végül megfigyeltük a precuneus kéregének csökkenését, ismét túlnyomórészt a tipikusokkal társítva. Ez egy olyan terület, amely részt vesz a figyelem, a képek és a memória folyamatok, és azt jelentették, hogy csökkent a hangerő (Shapleske et al, 2002) és megváltozott funkció (Kumari et al, 2002; Shapleske et al, 2002) a skizofrénia., A precuneus részt vehet a skizofrénia pszichopatológiájában, és mint ilyen, az antipszichotikumok potenciális hatáspontja lehet.
következtetés
megállapításaink alapján azt szeretnénk javasolni, hogy még a rövid távú kezelés után is mind a tipikus, mind az atipikus antipszichotikumok befolyásolják az agy szerkezetét. Bár ez a két gyógyszercsoport közös hatást gyakorolhat az agy szerkezetére, úgy tűnik, hogy fontos mennyiségi különbségek vannak ezeknek a hatásoknak a mértékében, ami megmagyarázhatja klinikai profiljuk és mellékhatásaik néhány különbségét., Az ebben a tanulmányban javasolt hipotéziseket a jövőbeli ad hoc vizsgálatokban randomizált kialakítással kell tesztelni.