de parents anglais, et avec des ancêtres écossais possibles, est né dans le comté de Caroline (Virginie), et sa famille a déménagé à Louisville, Kentucky, en 1786, mais n’a pas eu une bonne éducation. Après que son frère George s’est enrôlé dans l’Armée continentale, la Marine créée par les treize colonies américaines pour combattre les Anglais dans la guerre d’indépendance, William Clark s’est joint à la milice locale et a participé à plusieurs campagnes., En 1792, il a été nommé lieutenant de l’armée régulière et a été affecté à la soi-disant Légion des États-Unis, commandée par Anthony Wayne.
Clark quitta l’armée en 1796, passant la plupart de son temps avec son grand ami Meriwether Lewis à Louisville et voyageant. En 1803, Lewis a proposé qu’il partage le commandement de l’expédition qu’il formait sous les auspices du président Thomas Jefferson, le soi-disant « Corps of Discovery »., L’expédition dura trois ans, et bien que techniquement subordonné et sous le commandement de Lewis, dans la pratique, les deux hommes partagèrent le commandement sur l’insistance de Lewis. Clark s’est principalement concentré sur la cartographie, la logistique et la gestion de l’approvisionnement, ainsi que sur l’identification et la classification des plantes et des animaux indigènes.
Clark était fermier et esclave.