La SEP comporte 4 sous–types distincts: syndrome cliniquement isolé (CIS), SEP récurrente-rémittente (RRMS), SEP progressive secondaire (SPMS) et SEP progressive primaire (PPMS).5 Des définitions normalisées et cohérentes de ces sous-types sont essentielles pour diverses raisons, notamment pour définir les paramètres des patients à inclure dans les groupes pour les études démographiques et les essais cliniques, ainsi que pour clarifier les communications entre les cliniciens qui traitent les patients atteints de SP.,6 Les plus récentes révisions des définitions des sous-types de SP en 2013 ont ajouté le CIS, qui est reconnu comme la première présentation clinique de la SP démontrant une démyélinisation inflammatoire caractéristique qui n’a pas encore rempli les critères diagnostiques de la SP.6 Si le CIS devient cliniquement actif et remplit les critères diagnostiques, le patient reçoit alors un diagnostic de RRMS, qui se caractérise par des déficits neurologiques connus sous le nom de rechutes qui peuvent durer des jours ou des semaines.,4 Chez les patients atteints de RRMS, il y a souvent une progression de l’incapacité clinique sur 10 à 15 ans qui devient importante et est finalement diagnostiquée comme SPMS.4,7 Environ 5% à 15% de tous les patients atteints de SEP seront classés comme ayant PPMS, la forme initialement progressive de la SEP.Au lieu de rechutes neurologiques distinctes, PPMS présente une progression progressive de l’invalidité neurologique, impliquant souvent 1 système neuronal dominant.7
Bien qu’un diagnostic précoce et précis soit essentiel,il n’existe pas de test diagnostique unique pour la SEP.,2 Le diagnostic est plutôt basé sur une myriade d’informations cliniques, y compris les antécédents cliniques et la présentation, l’IRM et les analyses de sang et de liquide céphalo-rachidien (LCR).1,2 La SEP étant une maladie du SNC, les symptômes ne sont pas homogènes et varient considérablement d’un patient à l’autre. Les symptômes sont neurologiques et peuvent impliquer les voies sensorielles, motrices, visuelles et du tronc cérébral, selon l’emplacement de la lésion.3,4 Lorsqu’un patient présente des symptômes indiquant la SEP, une évaluation IRM complète est recommandée, car l’IRM est l’un des outils les plus importants pour le diagnostic précoce de la SEP., Non seulement l’IRM peut aider à confirmer le diagnostic, mais elle peut également aider à se différencier d’autres maladies présentant des présentations cliniques similaires.2,8
Le fardeau de la SEP: Les comorbidités, la qualité de vie et les considérations économiques
Les comorbidités sont plus fréquentes chez les patients atteints de SEP que dans la population générale.9 Une littérature de plus en plus abondante suggère que les comorbidités affectent de manière significative les patients atteints de SEP, ce qui a un impact sur leur qualité de vie globale, le retard de diagnostic et le risque d’hospitalisation, entre autres difficultés.,10 Parmi les comorbidités les plus fréquentes figurent les maladies thyroïdiennes, la polyarthrite rhumatoïde, le psoriasis, les troubles cardiovasculaires, l’hypertension, la dépression, l’anxiété, le diabète sucré, les maladies pulmonaires chroniques et le syndrome du côlon irritable.9 Certaines comorbidités peuvent être de nature auto-immune, tandis que d’autres ne sont pas à médiation immunitaire.
Il a été suggéré que ces diverses comorbidités peuvent aider à expliquer la variabilité de l’évolution clinique chez les patients atteints de SEP.,11,12 Par exemple, les résultats d’une étude ont révélé que les patients atteints de SEP présentant des comorbidités présentaient des lésions cérébrales plus graves, en particulier les patients atteints de psoriasis, de diabète sucré de type 2 et de maladie thyroïdienne.9 D’autres résultats suggèrent que les patients présentant 1 comorbidité vasculaire présentent un risque 50% plus élevé d’incapacité précoce de la démarche, tandis que les patients présentant 2 comorbidités vasculaires présentent un risque accru de 228%.12 Lorsque les patients présentent au moins 1 comorbidité vasculaire, ils courent un risque accru d’augmentation de la charge de lésion et d’atrophie cérébrale plus avancée.,13 Les affections vasculaires qui exposent les patients atteints de SEP au risque le plus élevé de progression de l’invalidité comprennent le diabète, l’hypertension, l’hypercholestérolémie et les maladies vasculaires périphériques.12 L’effet des comorbidités sur le taux de rechute a également été étudié; le taux de rechute a tendance à augmenter avec le nombre de comorbidités. Des taux de rechute plus élevés ont également été notés chez les patients souffrant de migraine ou d’hyperlipidémie par rapport à d’autres qui ne le font pas.11
Les comorbidités psychiatriques dans la SEP ont un impact majeur sur la qualité de vie des patients, mais peuvent être négligées dans la pratique clinique., Les résultats d’une vaste enquête auprès de patients atteints de SP ont indiqué que 60% des patients ont signalé des problèmes de santé mentale, mais que moins de la moitié de ces patients avaient reçu un traitement.10 Le taux de dépression rapporté chez les patients atteints de SEP est variable; il est généralement compris entre 20% et 40%, mais il peut atteindre 50% selon la définition.14 Bien que le taux de dépression signalé soit très variable, il est constamment environ 2 à 3 fois plus élevé que dans la population générale.,15 En outre, le diagnostic de dépression chez les patients atteints de SEP est difficile, car de nombreux symptômes de dépression, tels que la fatigue et l’altération des habitudes de sommeil, correspondent également aux symptômes de la SEP.10 La dépression peut affecter les patients de nombreuses façons, y compris en abaissant l’énergie, la cognition et la perception globale de la santé. De plus, les patients souffrant de dépression peuvent avoir des résultats à long terme pires en raison d’une diminution de l’observance des traitements prescrits.,10 En outre, il y a une perte d’identité ou de « soi” associée à la SEP en raison de changements physiques et de limitations fonctionnelles, ce qui peut se produire en particulier lorsque le patient ne peut plus effectuer d’activités ou d’une occupation de valeur.16 Les résultats d’une étude ont révélé que le taux de chômage chez les patients atteints de SEP atteignait 75% dans les 10 ans suivant le diagnostic.16
Le fardeau économique de la SEP est également assez important, car elle est considérée comme la deuxième affection chronique la plus coûteuse derrière l’insuffisance cardiaque congestive. Il est environ 7,5 fois plus cher par rapport à l’absence de maladie chronique.,17 Les coûts moyens totaux estimés pour les patients atteints de SP sont assez variables, mais une estimation les situe entre 85282 et 52 244 per par patient et par année.17 En outre, les coûts augmentent chez les patients atteints de PPMS et à mesure que l’invalidité s’aggrave tout au long de l’évolution de la maladie.17
Paysage de traitement
Les traitements actuels pour la SP cherchent à modifier l’évolution de la maladie, à gérer les rechutes et à gérer les symptômes en cours. Les traitements modificateurs de la maladie (DMTS) visent à supprimer l’inflammation du SNC et à réduire les taux d’exacerbation; la plupart sont donc principalement indiqués dans le traitement des RRMS.,18 Les premiers DMTs, approuvés en 1993, étaient 3 préparations différentes d’interféron-bêta (IFNß). Peu de temps après, l’acétate de glatiramer (GA) a également été approuvé. Ces approbations ont par la suite déclenché une recherche pharmaceutique intense, menant aux nombreuses options disponibles aujourd’hui qui ont des mécanismes d’action et de livraison variés.19
La stratégie de traitement la plus courante pour les patients atteints de RRMS est une monothérapie injectable telle que IFNß ou GA.20 IFNß a plusieurs formulations, y compris IFNß-1a, IFNß-1b, et l’IFNß-1a pégylé récemment approuvé., Cette dernière formulation d’IFNß est conçue pour être plus pratique pour les patients, avec une administration seulement une fois toutes les 2 semaines, et elle est associée à moins d’effets indésirables signalés (EI).21 IFNß induit un effet anti-inflammatoire en inhibant l’activation des lymphocytes T et en diminuant l’activité des métalloprotéinases matricielles.22 GA a des effets anti-inflammatoires similaires à ceux de l’IFNß, car il induit des cellules T anti-inflammatoires tout en régulant à la baisse les cellules T inflammatoires.,19,22 Depuis l’approbation initiale de GA, 2 versions génériques supplémentaires sont devenues disponibles, y compris une formulation prise 3 fois par semaine au lieu de tous les jours.19
Le premier traitement oral, fingolimod, a été introduit en 2010; c’est également le seul DMT approuvé pour le traitement de la SEP chez les patients pédiatriques âgés de plus de 10 ans.19,22 Fingolimod est un analogue de la sphingosine; il agit pour modifier la migration et la séquestration des lymphocytes dans les ganglions lymphatiques. D’autres modulateurs oraux de sphingosine ont par la suite été approuvés, notamment siponimod en 2019 et ozanimod en 2020.,22,23
Le tériflunomide, un médicament oral qui inhibe la biosynthèse de la pyrimidine, provoquant une perturbation de l’interaction entre les lymphocytes T et les cellules présentatrices d’antigènes, a été introduit en 2012.22 Le fumarate de diméthyle (DMF) a été introduit en 2013; il active les voies du facteur nucléaire érythroïde 2-facteur 2. Le DMF a une grande efficacité mais est associé à un taux élevé d’EI gastro-intestinaux (IG). Cela a conduit au développement et à l’approbation du fumarate de diroximel, qui a le même métabolite pharmacologiquement actif que le DMF—fumarate de monométhyle (MMF)—mais moins d’EI gastro-intestinaux associés., Puis, en 2020, le MMF a été approuvé, démontrant également moins d’IG AEs par rapport au DMF.22,24,25
L’agent oral final, la cladribine, a des effets immunosuppresseurs dérivés de l’inhibition de la synthèse de l’ADN; il a été approuvé par la FDA en 2019. En raison de son profil d’innocuité, la cladribine est recommandée uniquement chez les patients ayant eu une réponse inadéquate à d’autres traitements. Néanmoins, la cladribine est considérée comme très efficace, un essai démontrant que 75% des patients qui l’ont prise sont restés sans rechute jusqu’à 2 ans après le traitement.,19,26
La dernière catégorie d’options thérapeutiques comprennent des perfusions intraveineuses. La plupart de ces agents sont des anticorps monoclonaux (mAbs) qui suppriment le système immunitaire en agissant contre les cellules B. Approuvé en 2005, le premier était le natalizumab, un mAb qui se lie à un composant cellulaire des lymphocytes et ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.19,22 Natalizumab a montré une augmentation significative de l’efficacité du traitement par rapport aux injectables; cependant, il y avait aussi une augmentation substantielle des EI, comme la leucoencéphalopathie multifocale progressive, une infection potentiellement mortelle.,19 Autres MAB approuvés sont l’alemtuzumab et l’ocrelizumab. L’alemtuzumab cible et épuise les cellules exprimant le CD52, y compris diverses cellules T et B, les cellules tueuses naturelles et les monocytes. Ocrelizumab cible CD20, un marqueur de cellules B, conduisant à la déplétion des cellules B.22 Mitoxantrone, une autre thérapie intraveineuse, fonctionne en utilisant plusieurs mécanismes pour induire la suppression immunitaire, y compris l’inhibition de la topoisomérase, l’intercalation de l’ADN et la suppression de la sécrétion de cytokines et des cellules immunitaires.,22 Bien qu’elle soit disponible pour une utilisation dans la SEP, la mitoxantrone n’est recommandée qu’en tant que traitement de « dernier recours” en raison de la fréquence élevée des EI associés, y compris la cardiomyopathie et la malignité.27
Défis du traitement et orientations futures
L’une des difficultés les plus prononcées dans le spectre actuel du traitement de la SEP est le manque de biomarqueurs fiables pour identifier les meilleures thérapies pour des patients spécifiques. Néanmoins, de nouveaux marqueurs trouvés dans le LCR et le sérum sanguin dans les études préliminaires sont prometteurs., Par exemple, il a été constaté que lorsque le handicap neurologique se produit, de nombreuses protéines cellulaires structurelles, y compris les chaînes légères de neurofilament (NFL), sont libérées dans le LCR. Il a été démontré que les NFL sériques (SNFLS) sont étroitement corrélées avec les niveaux de LCR, ce qui est important, étant donné que l’échantillonnage du LCR doit être effectué avec une ponction lombaire et que les ponctions lombaires répétées ne sont pas pratiques.28 Dans une étude de 12 ans récemment conclue, il a été démontré que les niveaux de sNFL étaient associés à l’âge, au sous-type de la maladie, aux rechutes, à l’atrophie cérébrale, à l’activité de la maladie et à l’état du traitement par DMT.,28
Bien que les premiers résultats pour certains biomarqueurs émergents soient convaincants, le paysage de la SEP reste globalement caractérisé par un manque de biomarqueurs éprouvés. Par conséquent, la décision concernant la façon de traiter un patient spécifique repose sur les caractéristiques de la maladie et les préférences du patient et du médecin.19 Compte tenu de la complexité de la SEP et des difficultés dans la prise de décision en matière de traitement lors de l’examen du DMTs, l’American Academy of Neurology (AAN) a publié des lignes directrices en 2018, englobant 30 recommandations pour aider les cliniciens à démarrer, changer et arrêter le DMTs pour leurs patients.,27 Les auteurs des lignes directrices ont toutefois reconnu que les recommandations découlaient des résultats à court terme des essais et que l’hétérogénéité de la population réelle de SP n’est pas parfaitement reproduite dans le bassin de patients des essais randomisés.,27
L’AAN a également fourni des suggestions pour la recherche future afin d’améliorer la prise de décision pour la sélection de la DMT; les suggestions comprennent des études comparatives de la DMT qui incluent des rapports transparents dans différentes sous-populations de SP; évaluer les avantages de la DMT chez les patients atteints de SPMS qui ne sont pas27
En plus des défis dans la sélection du traitement, des difficultés concernant la terminologie clinique demeurent, en particulier en ce qui concerne le spectre thérapeutique émergent pour les SPM., Bien que les caractérisations de phénotype soient largement utilisées, l’incohérence a augmenté en ce qui concerne la façon dont ces termes sont appliqués, en particulier par les autorités de réglementation, y compris les termes « activité”, « progression” et « aggravation ». »29 La terminologie normalisée aide à faciliter la communication entre les cliniciens, à réduire l’hétérogénéité des populations recrutées pour les essais cliniques et à appliquer les résultats des essais cliniques à la population de patients appropriée.,29 En 2020, le Comité consultatif international sur les essais cliniques dans la SP a publié une clarification concernant la définition de l’activité pour les SPM, indiquant que la définition complète de l’activité devrait être utilisée et devrait également inclure les rechutes ou les caractéristiques d’imagerie de l’activité inflammatoire. Auparavant, de nombreux organismes de réglementation tels que la FDA avaient limité la définition d ‘ « activité” aux rechutes cliniques et ne mentionnaient pas l’activité IRM. En plus d’inclure l’activité IRM, les organismes de réglementation devraient également spécifier un calendrier pour l’activité de la maladie, ce qui est essentiel pour une prise de décision efficace.,29 Bien que les définitions initiales des SPM n’aient jamais précisé de calendrier précis, le comité a recommandé de réaffirmer chaque année (au minimum) l’activité liée à la maladie afin de surveiller les changements au fil du temps.29 En plus de la définition d ‘ « activité”, le comité a recommandé aux cliniciens d’utiliser le terme général « aggravation” pour définir toute augmentation de déficience ou d’invalidité résultant de rechutes, et de réserver le terme « progression” aux patients en phase progressive de SEP.,29
Comme les caractérisations de l’évolution de la SP continuent d’être élucidées, l’amélioration de la technologie pourrait également aider à la fois à l’identification et au traitement ultérieur de la SP.Les outils de diagnostic ont continué de s’améliorer et permettront vraisemblablement d’identifier des biomarqueurs prometteurs qui pourraient aider à la sélection du traitement. L’IRM a été l’outil d’imagerie fondamental dans le diagnostic de la SEP, le pronostic et l’évaluation de la réponse au traitement.,30 La recherche continue d’élargir l’utilisation de l’IRM pour non seulement différencier la SEP des autres troubles neurologiques, mais aussi pour identifier des biomarqueurs d’imagerie qui reflètent les processus pathologiques se produisant dans les SPM.30
Au fur et à mesure que notre compréhension de l’apparition et de la progression de la maladie de SEP continuera de s’élargir, le paysage du traitement le sera également: un scénario optimiste, mais qui conduira à des décisions de plus en plus difficiles à prendre par les fournisseurs et les patients dans le choix des thérapies optimales., Néanmoins, en continuant à améliorer les technologies d’imagerie et de diagnostic, et en normalisant les définitions cliniques et les procédures d’essais cliniques, des pronostics plus précis et plus clairs au moment du diagnostic pourraient émerger, ce qui aiderait au développement d’algorithmes de traitement plus fiables.