Malgré leur potentiel d’abus inhérent, les gabapentinoïdes peuvent être plus sûrs que prévu et offrir aux prescripteurs un traitement opioïde alternatif efficace pour certains types de douleurs neuropathiques.,

Mise à jour: Le 19 juillet 2019, la FDA a approuvé de multiples demandes de premiers génériques de prégabaline pour la prise en charge de la douleur neuropathique associée à la neuropathie périphérique diabétique, pour la prise en charge de la névralgie post-herpétique, comme traitement d’appoint pour le traitement des crises partielles chez les patients de 17 ans et plus, pour la prise en charge de la fibromyalgie et pour la prise en charge de la douleur neuropathique associée à une lésion de la moelle épinière.,

Dans le but de réduire la pratique de la prescription excessive d’opioïdes et le potentiel d’abus ou de mauvaise utilisation subséquente d’opioïdes, les gabapentinoïdes ont été utilisés comme traitement alternatif dans les cas où le type de douleur est compatible avec une neuropathie. Les gabapentinoïdes comprennent la gabapentine et la prégabaline. Les deux médicaments ont des indications approuvées par la FDA pour la névralgie post-herpétique (PHN) et comme adjuvant pour les crises partielles.,1,2 La prégabaline a des indications supplémentaires approuvées par la FDA, y compris pour la fibromyalgie, l’insuffisance rénale et pour la gestion de la douleur neuropathique associée à la neuropathie périphérique diabétique et aux lésions de la moelle épinière.2 Dans l’Union européenne, la prégabaline a également été indiquée pour le trouble anxieux généralisé.

De 2012 à 2016 aux États-Unis, la prescription de gabapentine a augmenté de 64%.3 En 2017, 68 millions d’ordonnances de gabapentine ont été délivrées, faisant de la gabapentine le 10e médicament le plus couramment prescrit. Nonobstant, les gabapentinoïdes ont leur propre potentiel d’abus inhérent.,4 La prégabaline a été classée comme substance contrôlée de l’annexe V depuis sa mise sur le marché en 2005, ce qui indique qu’elle peut être utilisée de manière abusive. Le premier médicament commercialisé dans cette classe, la gabapentine, n’est pas actuellement classé comme une substance contrôlée dans la plupart des États, cependant, son potentiel d’abus est toujours à l’étude. En fait, le Kentucky, le Michigan et le Tennessee ont reclassifié la gabapentine en tant que substance contrôlée de l’annexe V.,5,6

En plus de leurs indications approuvées, la prégabaline et la gabapentine sont fréquemment prescrites hors étiquette pour le syndrome des jambes sans repos et la neuropathie diabétique.3,7 L’utilisation de Gabapentinoïdes chez les patients présentant ces indications n’est actuellement soutenue que par de petites études.3 Gabapentine a également été trouvé pour réduire de manière significative le nombre de boissons alcoolisées une personne a dans une semaine, conduisant à son utilisation hors étiquette dans le trouble de la consommation d’alcool.8 Cependant, les données limitées sur l’utilisation des gabapentinoïdes dans ces conditions doivent être mises en balance avec leur risque d’abus.,

Millennium Health, un laboratoire spécialisé, a rendu compte de sa collection de tests urinaires effectués entre 2014 et 2018 qui portaient spécifiquement sur l’utilisation de la gabapentine et de la prégabaline.9 Alors que le taux d’ordonnances pour ces deux médicaments a augmenté au cours de cette période de quatre ans, le taux de tests urinaires positifs pour la gabapentine non prescrite a diminué, passant de 11% en 2014 à 10% en 2018. La fréquence des positifs pour les gabapentinoïdes non prescrits variait considérablement selon l’état. (Lire le rapport complet, « National Drug Use and Abuse Trends » dans le numéro d’avril/mai 2019 de PPM).,

La pharmacologie des Gabapentinoïdes

Les gabapentinoïdes sont structurellement similaires aux acides gamma-aminobutyriques (GABA), cependant, ils n’agissent pas sur les récepteurs GABA et n’ont aucun effet sur la synthèse ou le métabolisme du GABA.La 10 Gabapentine et la prégabaline agissent sur la sous-unité alpha-2-delta-1 des canaux calciques du système nerveux central (SNC). La liaison à ces canaux calciques, situés sur les neurones présynaptiques, réduit l’efflux calcique et réduit finalement la libération de neurotransmetteurs excitateurs dans la synapse., Ceci explique l’utilisation des gabapentinoïdes pour bloquer la douleur nerveuse et traiter les crises. Les doses thérapeutiques de gabapentinoids ont une augmentation dose-dépendante modérée des concentrations extracellulaires de GABA, qui est pourquoi certaines personnes éprouvent la relaxation et l’euphorie en prenant le médicament.4

Il existe également des différences entre la gabapentine et la prégabaline. La prégabaline a une affinité de liaison beaucoup plus élevée pour la sous-unité alpha-2-delta-1 par rapport à la gabapentine, d’environ six fois.4 De plus, l’absorption diffère entre les deux gabapentinoïdes., La gabapentine est saturable en termes d’absorption, c’est pourquoi elle suit une pharmacocinétique non linéaire. En outre, il existe deux versions de marque à libération prolongée de gabapentine-Horizant et Gralise-qui ne peuvent être prises qu’une ou deux fois par jour.La prégabaline 11,12, quant à elle, suit une pharmacocinétique linéaire, ce qui signifie que l’absorption augmente proportionnellement à mesure que la dose augmente. La biodisponibilité de la gabapentine est de 60% pour une dose de 300 mg et de 35% pour une dose de 1600 mg.1 En comparaison, la biodisponibilité de la prégabaline est de 90% quelle que soit la dose utilisée.,2 Pour les douleurs neuropathiques, la gabapentine est habituellement initiée à 300 mg par voie orale trois fois par jour.1 Cette dose peut être augmentée jusqu’à 600 mg par voie orale trois fois par jour si la douleur n’est pas contrôlée à des doses plus faibles. D’autre part, la prégabaline est habituellement initiée à 50 mg par voie orale trois fois par jour; cette dose peut être augmentée jusqu’à 200 mg par voie orale trois fois par jour.,2

Potentiel d’abus
Pourquoi, Comment les gabapentinoïdes peuvent être abusés

L’abus de gabapentine et de prégabaline a été observé principalement chez les patients ayant des antécédents de trouble de consommation de substances (SUD), en particulier chez ceux qui abusent des opioïdes.10 Les effets de l’abus de gabapentinoïdes peuvent inclure l’euphorie, la dissociation, la relaxation, la sédation et parfois des effets psychédéliques., Les gabapentinoïdes sont couramment utilisés à des doses suprathérapiques en association avec de l’alcool, du cannabis, des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), des amphétamines, du LSD, du gamma-hydroxybutyrate (GHB, ou « ecstasy liquide”) et de l’héroïne.13

L’abus de gabapentinoïdes peut également être utilisé pour réduire les effets du sevrage des opioïdes et potentialiser les « hauts » induits par les opioïdes. »13 On suppose que les propriétés” GABA-mimétiques » des gabapentinoïdes provoquent ces effets à des doses bien supérieures à celles prescrites.,13 Une autre raison pour laquelle la gabapentine, en particulier, peut être abusée est qu’il est relativement facile d’obtenir de grandes quantités non détectées; puisque le médicament n’est pas une substance contrôlée, il n’a pas besoin d’être signalé à un programme de surveillance des médicaments d’ordonnance (PDMP) dans la plupart des États des États-Unis. De plus, les valeurs de la rue de la gabapentine et de la prégabaline sont assez faibles, la gabapentine courant autour de 1 per par capsule de 100 mg et la prégabaline autour de 5 per par capsule.14

Les Gabapentinoïdes Sont-Ils Réellement Addictifs?,

Snellgrove, et al, ont mené des entrevues en face à face concernant l’utilisation de la prégabaline dans un service de désintoxication qualifié.15 L’équipe a constaté que 7% des sujets (n = 253) avaient un taux de prévalence de dépendance à la prégabaline sur 24 mois. La dépendance a été définie comme la proportion de sujets ayant pris de la prégabaline au cours des 24 derniers mois. Sur l’ensemble des participants, 6% de ceux qui ont déclaré avoir utilisé de la prégabaline répondaient également aux critères de dépendance du Manuel Diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM-IV)., Les critères DSM-IV sont utilisés pour déterminer la toxicomanie ou la dépendance en fonction des effets comportementaux et physiologiques. Les critères de dépendance sont les suivants: tolérance à la drogue abusée, présence de symptômes de sevrage et utilisation continue malgré la connaissance des conséquences néfastes, entre autres facteurs. Cependant, tous les patients étaient également dépendants d’au moins une autre substance, y compris les opioïdes ou les benzodiazépines. (Voir aussi: « Gabapentine et idées suicidaires »).

Dans une revue systématique par Bonnet, et al, les symptômes de la dépendance ont été évalués.,16 En utilisant les bases de données électroniques PubMed et Scopus, les examinateurs ont recherché des articles portant sur les gabapentinoïdes et leur relation avec l’abus, la dépendance et le surdosage. Ils ont cherché des articles avec une date de début de chaque médicament a été introduit sur le marché (autour de 1994 pour la gabapentine et autour de 2005 pour la prégabaline) jusqu’au 31 mars 2017. Les articles ont été inclus dans la revue s’ils ont signalé un comportement gratifiant des gabapentinoïdes, une auto-administration de gabapentinoïdes, des surdoses et des décès dus aux gabapentinoïdes. Les auteurs ont recherché des études cliniques ainsi que des rapports de cas.,

Dans l’ensemble, 36 présentations de cas concernant la gabapentine et 19 études concernant la prégabaline ont été identifiées et évaluées sur la base des critères de dépendance de la Classification internationale des maladies (CIM-10). Le syndrome de dépendance est défini dans la CIM – 10 en fonction des effets comportementaux, physiologiques et cognitifs. Les chercheurs ont constaté que les symptômes de tolérance et de sevrage se produisaient couramment avec la gabapentine (75%, 27 sur 36) et la prégabaline (84%, 16 sur 19). Les symptômes de sevrage étaient similaires à ceux observés pour les benzodiazépines, y compris les crises de sevrage, l’insomnie et l’anxiété., Les symptômes de dépendance comportementale ont également été mesurés entre les deux gabapentinoïdes, qui comprennent généralement l’envie, la perte de contrôle et le comportement de recherche de médicaments. La dépendance comportementale était plus fréquente dans le groupe prégabaline (79%, 15 sur 19) par rapport au groupe gabapentine (8%, 3 sur 36). Sur toutes les études de cas examinées, seuls quatre patients ont été observés présentant des symptômes de dépendance comportementale sans antécédents de dépendance à une autre substance selon la CIM-10. La prégabaline était la cause de la dépendance comportementale dans ces quatre cas., L’examen n’a trouvé aucun rapport de personne cherchant un traitement pour l’abus de gabapentinoïdes indiquant que le facteur causal de l’abus peut être plus fortement associé à d’autres troubles liés à la consommation de substances.

Quel est le danger de l’abus de Gabapentinoïdes?

Les surdoses de gabapentinoïdes peuvent aller de l’apparition de symptômes bénins à la mort. Un examen par Evoy, et al, observé six cas de surdosage de prégabaline et 31 cas de surdosage de gabapentine.,17 Un patient qui a fait une surdose de prégabaline et de lamotrigine a eu des convulsions et une perte de conscience après avoir pris une dose de 11 500 mg de prégabaline; le patient s’est finalement rétabli. Un autre patient qui a fait une surdose de gabapentine (dose de 91 000 mg) avec co-ingestion d’acide valproïque et d’alcool a présenté des symptômes de somnolence, de vertiges et de troubles de l’élocution. Deux cas de surdosage en prégabaline ont entraîné la mort par empoisonnement à la prégabaline impliquant des co-ingérants., Dans le premier cas, le patient a été retrouvé mort avec des niveaux élevés de prégabaline (110 mg/L) en plus des niveaux thérapeutiques d’oxazépam (0,30 mg/L) et de témazépam (0,15 mg/L), des traces de quétiapine et de lévomépromazine et un taux d’alcool de 0,24%. De même, le deuxième patient a été trouvé avec des niveaux élevés de prégabaline (48 mg/L) en plus des niveaux thérapeutiques de buprénorphine (0,86 µg/L), de norbuprénorphine (1,2 µg/L), de témazépam (0,75 mg/L), de nordazépam (0,63 mg/L), de diazépam (0,17 mg/L), d’oxazépam (0,17 tétrahydrocannabinol.,

La principale cause de décès chez les deux patients était la toxicité de la prégabaline, mais la dose prise et la cause déterminée du décès n’ont pas été rapportées. Dans le cas de la gabapentine, deux des trois surdoses mortelles enregistrées étaient dues à la gabapentine seule. L’un de ces patients a consommé jusqu’à 15,6 grammes de gabapentine, tandis que la quantité consommée par le deuxième patient était inconnue. Les deux ont été trouvés non réactifs en raison d’un compromis cardiorespiratoire en raison de la toxicité de la gabapentine.,

Règlements récents sur la gabapentine

Comme il a été mentionné, la gabapentine, contrairement à la prégabaline, n’est pas actuellement considérée comme une substance contrôlée par le gouvernement fédéral aux États-Unis. Cependant, certains États ont ajouté une législation pour limiter son utilisation abusive.5 En plus du Kentucky et du Tennessee reclassifiant tous les médicaments gabapentinoïdes en substances contrôlées de l’annexe V5,6 Le Minnesota, l’Ohio, la Virginie, le Wyoming, la Virginie-Occidentale, le Massachusetts, le Dakota du Nord, le Nebraska et le New Jersey ont ajouté des mandats selon lesquels les prescriptions de gabapentine doivent être déclarées à leur PDMP d’État.,5,18 New York a proposé une législation similaire, créant une classe de l’annexe VI pour ces substances réglementées.19 Cela ne limiterait pas la quantité de gabapentine qu’une pharmacie peut distribuer, mais obligerait plutôt les praticiens à la signaler à leur PDMP.

Principaux points à retenir

L’abus de gabapentinoïdes peut augmenter à mesure que la prescription et l’utilisation d’opioïdes diminuent, mais la plus grande préoccupation peut venir lorsque ces agents sont combinés à d’autres médicaments prescrits ou à des drogues de rue illicites. L’utilisation de gabapentinoïdes a été associée à une amplification d’une sensation « élevée” lorsqu’elle est utilisée en association avec des opioïdes.,19 Par conséquent, l’utilisation de gabapentinoïdes dans une population recevant déjà des opioïdes peut entraîner un plus grand risque d’abus pour les deux substances. La gabapentine et la prégabaline peuvent être utilisées de manière plus sûre comme alternatives après qu’un patient a été réhabilité des opioïdes ou avant de commencer à les utiliser en premier lieu. Étant donné que la gabapentine a un potentiel d’abus plus élevé chez les patients ayant des antécédents de SUD et les patients prenant simultanément des opioïdes, il est prudent d’être prudent lors de la prescription de gabapentine ou de prégabaline dans cette population.,

Il y a quelques précautions que les fournisseurs de soins de santé peuvent prendre pour identifier les abus possibles. Les prescripteurs peuvent surveiller les patients pour les changements d’humeur, les demandes fréquentes de recharges précoces et les demandes d’augmentation rapide des doses.4 Ils peuvent également inclure des gabapentinoïdes dans la surveillance de l’urine pour vérifier si leur patient prend réellement les médicaments prescrits. Les pharmaciens peuvent surveiller les patients qui prennent des doses multiples et / ou qui reçoivent des ordonnances de plusieurs prescripteurs, et conseiller les patients., Un autre signe à surveiller est les demandes fréquentes de recharge précoce et demandant de payer de sa poche au lieu de facturer l’assurance. Signaler la gabapentine aux programmes de surveillance des médicaments sur ordonnance peut être utile pour identifier les patients qui abusent ou détournent la gabapentine. En sensibilisant davantage au potentiel d’abus et en signalant aux programmes de surveillance des ordonnances, les fournisseurs de soins de santé peuvent aider à prévenir et/ou à réduire l’abus global de gabapentinoïdes.

Voir début 2020 Les avertissements de la FDA sur les gabapentinoïdes et la dépression respiratoire.,

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Demandez à l’expert: La dépendance à la gabapentine / prégabaline devrait-elle être limitée?