17 août 2018

Après des années de crises et de départs, les immunothérapies anti-amyloïdes atteignent enfin leur cible efficacement. Au moins quatre médicaments ont maintenant démontré leur capacité à éliminer les plaques du cerveau: aducanumab, gantenerumab, Lilly LY3002813 et BAN2401 (Juil 2018 conference news). Lors de la Conférence internationale de l’Association Alzheimer, tenue du 22 au 26 juillet à Chicago, les chercheurs ont présenté de nouvelles données sur le gantenerumab et le LY3002813, alias N3pG/donanemab., Il a conclu que ces anticorps peuvent éponger l’amyloïde cérébrale, amenant de nombreuses personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer symptomatique précoce en dessous du seuil de positivité amyloïde. À un ou deux ans, cette autorisation a pris beaucoup de temps. Mais encore: Gregory Klein chez Roche a affirmé que deux ans de traitement avec le gantenerumab à forte dose réinitialise essentiellement la trajectoire d’accumulation amyloïde d’une personne. ” Nous reculons l’horloge de 15 ans », a déclaré Klein au public.

  • Après deux ans, la moitié des patients atteints de MA prenant du gantenerumab deviennent amyloïdes négatifs.,
  • Un tiers développent ARIA-E, généralement sans symptômes.
  • Le N3pG de Lilly, dirigé contre le pyroglutamate Aß, efface les plaques en six mois.

Pour atteindre ces taux de clairance, les chercheurs ont dû augmenter considérablement la dose d’anticorps, quadruplant dans de nombreux cas les quantités utilisées dans des essais antérieurs infructueux. La même chose a été faite pour deux anticorps anti-amyloïdes supplémentaires qui n’ont pas signalé l’élimination de l’amyloïde à l’AAIC., La dose de Crenezumab a été augmentée à mi-parcours dans l’essai colombien ADAD, et est élevée dans le programme de phase 3 CREAD en cours dans LOAD; la dose de solanezumab a été augmentée dans DIAN et A4, deux essais de prévention secondaire en cours (Jun 2017 news).

Ces doses élevées entraînent un risque accru de réactions au site de perfusion et d’ARIA-E, l’apparition de vaisseaux sanguins qui fuient provoquant un œdème dans le cerveau. À Chicago, les scientifiques ont fait valoir que ces effets secondaires sont gérables avec une surveillance attentive des patients. De plus, ARIA-E peut être diminué en titrant progressivement la dose d’anticorps, ont-ils déclaré.,

D’autres chercheurs ont trouvé les données encourageantes. ” C’est impressionnant, il y a maintenant quatre médicaments qui peuvent enlever les plaques amyloïdes du cerveau », a écrit Randall Bateman de l’Université de Washington, à Saint-Louis, à Alzforum. Cependant, les cliniciens ont noté que le jury est toujours sur combien cela aidera les patients atteints de MA. ” Plusieurs des anticorps semblent bons pour éliminer l’amyloïde, mais l’efficacité clinique doit encore être démontrée », a déclaré Ron Petersen de la Mayo Clinic à Rochester, au Minnesota.

la fuite des cerveaux.,

Scans amyloïdes de trois patients sous gantenerumab à l’inclusion (ligne du haut), un an (milieu) et deux ans (bas). Réduction montrée en centiloïdes.

Auparavant, lors de la conférence CTAD 2017, les scientifiques de Roche ont présenté des données sur le gantenerumab de six à neuf mois provenant de prolongements en ouvert de deux études de phase 3., Les participants ont été titrés de 105 ou 225 mg de gantenerumab sous-cutané à 1 200 mg, et après neuf mois, leur amyloïde avait reculé de 15%, un tiers des participants plongeant sous le seuil de positivité amyloïde à l’échelle du cerveau (Dec 2017 conference news).

À Chicago, Klein a ajouté les données des points temporels d’un et deux ans. Les chercheurs ont transformé les données SUVR TEP à l’échelle centiloïde, à la suite d’une nouvelle convention qui facilite les comparaisons entre les données obtenues avec différents traceurs (Feb 2013 conference news; Nov 2014 news)., À l’âge d’un an, 61 participants ont subi des examens TEP amyloïdes; 43 d’entre eux ont reçu au moins six doses de 900 ou 1 200 mg. Dans l’ensemble, leur réduction amyloïde était toujours similaire à celle à neuf mois, a montré Klein. Les 15 participants de l’extension Scarlet RoAD ont entaillé des gouttes de 24 centiloïdes à neuf mois et de 29 à un an. Les 46 participants de Marguerite RoAD sont restés stables à environ 45 centiloïdes de réduction aux deux points de temps. (Pourquoi la différence? Scarlet RoAD a inscrit une AD prodromique à la base, comparativement à une AD légère à modérée pour Marguerite RoAD., Le premier avait moins d’amyloïde à l’inclusion et avait reçu moins de doses élevées de gantenerumab d’un an, a expliqué Klein.)

En deux ans, cependant, les choses ont radicalement changé. Les 28 participants qui ont subi un TEP à ce momentpoint en moyenne avait reçu 18 à 20 doses de 900 mg ou plus. Les participants de Scarlet RoAD ont perdu 46 centiloïdes d’amyloïde, tandis que les participants de Marguerite RoAD qui avaient commencé sous placebo et sont passés au gantenerumab ont perdu 78 centiloïdes., Les participants précédemment dans le bras actif de Marguerite RoAD ont vu leurs scans diminuer de 48, car ce groupe avait peu d’amyloïde à perdre, a noté Klein. Adam Fleisher de Lilly a confirmé qu’avec le nouvel anticorps de son entreprise, plus le SUVR de base d’une personne est élevé, plus la réduction amyloïde qu’ils avaient tendance à afficher (voir ci-dessous).

Pour tous les groupes, la centiloïde de base était en moyenne de 80, et la réduction après deux ans était de 59. Une centiloïde de 24, correspondant à un SUVR de 1,4, est le seuil de positivité amyloïde sur ces scans au florbétapir, a déclaré Klein., À la marque de deux ans, la moitié de la cohorte était tombée en dessous, et le reste était sur une trajectoire vers le plancher amyloïde de 50 centiloïdes négatifs, a déclaré Klein. L’amyloïde a diminué le plus rapidement chez les personnes ayant de lourdes charges, et plus lentement à mesure que les gens s’approchaient du sol, a-t-il ajouté.

Mais cela aidera-t-il les gens avec leur cognition et leur fonction? ” Nous sommes assez optimistes sur le fait que ces réductions importantes correspondent à un avantage clinique », a déclaré Klein.

Et dans quelle mesure ces doses élevées sont-elles sûres?, À Chicago, Danielle Abi-Saab de Roche a présenté les résultats de la sécurité de l’extension Marguerite RoAD des participants 219, et Mirjana Andjelkovic de l’extension Scarlet RoAD, avec les participants 154. Dans les deux cas, les doses plus élevées ont apporté plus d’ARIA-E. Un tiers des participants à l’extension du chemin Marguerite l’ont développé, contre 12% dans l’étude originale. Dans l’extension de Scarlet RoAD, c’était 28%. Les transporteurs APOE4 avaient les taux les plus élevés, avec 38% dans le prolongement du chemin Marguerite., Sans titrage, 58 pour cent des porteurs d’APOE4 auraient dû développer ARIA-E à ces doses, a noté Abi-Saab, suggérant que le titrage fonctionnait pour réduire l’incidence.

La majorité des cas d’ARIA-E n’étaient détectables que par IRM. Cela dit, un quart des participants atteints d’ARIA-E dans l’une ou l’autre cohorte ont signalé des symptômes, généralement des maux de tête. Quatre participants à l’extension du chemin Marguerite et trois à Scarlet RoAD ont eu des réactions plus graves, y compris des convulsions, de la confusion, un accident vasculaire cérébral ischémique et des symptômes neurologiques d’un côté de leur corps., Après l’arrêt du médicament, toutes ces conditions se sont éclaircies, ont déclaré les orateurs. Tout le monde avec ARIA-E avait une IRM par mois, et en moyenne, ARIA-E résolu entièrement sur trois mois. La majorité des participants avec ARIA-E ont pu continuer dans l’étude.

<nom= »instances »></un>Les chercheurs ont constaté que moins de cas de ARIA-H, ou microhemorrhages. Ceux-ci se sont produits dans 9 pour cent de Marguerite RoAD, et 6.5 pour cent des participants à l’extension de Scarlet RoAD., Le protocole a forcé la fin du traitement chez la majorité de ces participants.

Dans les deux études, environ un tiers des participants ont développé des éruptions cutanées au site de perfusion. Ceux-ci étaient généralement bénins, bien qu’une personne ait abandonné en raison de cette réaction.

À des doses élevées de gantenerumab, la sécurité reste favorable et les événements ARIA sont gérables, ont conclu les intervenants. Les données de ces études d’extension ont été utilisées pour concevoir les études supérieures de phase 3 1 et 2 sur le gantenerumab sous-cutané titrées jusqu’à des doses élevées. Les deux essais ont commencé à s’inscrire.,

Lilly Anti-Pyroglutamate Aß Anticorps Élimine la Plaque Rapidement

l’Élimination Rapide.

Scans amyloïdes de trois patients prenant N3pG. Ligne de base (rangée du haut), trois mois (milieu) et six mois (bas). Lectures données en SUVR / centiloïdes; les nombres rouges sont en dessous du seuil pour la positivité.

Les résultats pour le N3pG d’Eli Lilly sont similaires. Cet anticorps plus récent cible une forme de pyroglutamate d’Aß qui est particulièrement sujette à l’agrégation et se trouve principalement dans les plaques., Comme avec d’autres anticorps, le dosage initial de Lilly s’est avéré trop timide. Dans la phase 1, seule la dose la plus élevée utilisée, 10 mg/kg, a produit une exposition significative au cerveau. À cette dose, l’amyloïde cérébrale a chuté d’environ 44 centiloïdes, avec presque pas d’ARIA. Mais il y avait un hic. La plupart des participants ont fabriqué des anticorps anti-médicaments et six des 37 ont eu une réaction à la perfusion (Aug 2016 conference news).

Cela a incité Lilly à explorer l’innocuité et l’immunogénicité de doses plus élevées, et à Chicago, Fleisher a présenté des données provisoires de cette étude de phase 1b en cours., Les participants 58 ont une AD prodromique à modérée, et se situent autour de 73 ans avec un score MMSE de 21. Environ les trois quarts portent un allèle APOE4, et leur centiloïde de base moyenne était de 104.

L’étude teste trois schémas posologiques. Dans l’un, les participants reçoivent une dose unique de 10, 20 ou 40 mg/kg. Dans la seconde, ils reçoivent 10 mg / kg toutes les deux semaines pendant 24 semaines. Le troisième est un schéma posologique chronique de 10 ou 20 mg / kg tous les mois pendant 16 mois, ou jusqu’à ce que l’analyse amyloïde du participant devienne négative., Chaque schéma posologique comprend neuf à 12 participants randomisés 3: 1 au médicament ou au placebo, à l’exception de la dose unique de 40 mg/kg, qui n’a que deux participants. Outre l’évaluation régulière des anticorps anti-médicaments, les examens amyloïdes et IRM ont lieu tous les trimestres et les tests cognitifs tous les six mois.

Fleisher a signalé au public de l’AAIC que la charge de plaque diminue même après une seule dose de l’anticorps et se stabilise au nouveau niveau pendant le suivi. Des doses plus élevées entraînent une réduction plus importante, la plus élevée étant jusqu’à présent une baisse moyenne de 70 centiloïdes avec six mois de 20 mg/kg., Dans ce groupe à la dose la plus élevée, trois des six patients sont devenus amyloïdes négatifs jusqu’à présent, a déclaré Fleisher. Il a ajouté que tout le monde n’a pas répondu à une dose chronique de 10 mg/kg, mais tous ont répondu à 20 mg/kg.

Hélas, Lilly a également vu plus d’ARIA à des doses plus élevées. Environ un quart des participants dosés ont développé ARIA-E. Deux personnes ont signalé des symptômes tels que des maux de tête, de la confusion et de la somnolence, qui ont disparu après l’arrêt du dosage. Contrairement au premier essai, un seul participant a présenté une éruption cutanée au site de perfusion, et seulement à la première dose., Comme auparavant, cependant, presque tous les patients ont fabriqué des anticorps anti-médicaments. Ceux-ci n’ont causé aucun effet secondaire apparent jusqu’à présent. Ils n’ont pas non plus affecté l’efficacité du Np3G, sauf chez un patient dont les cellules B ont pompé des quantités massives d’anticorps, plus de 100 000 par molécule de médicament. Les chercheurs ont arrêté le traitement chez ce participant, ainsi que chez un autre avec une microhémorragie et chez 11 avec ARIA-E. Lilly surveille de près tous les participants pendant 18 mois.,

Alors que cette étude est en cours, Lilly a avancé le N3pG à la phase 2, où il est testé en combinaison avec l’inhibiteur du BACE de Lilly, LY3202626. Surnommé TRAILBLAZER, cet essai est le premier à tester une combinaison de thérapies modificatrices de la maladie pour la MA, a déclaré Michael Irizarry de Lilly à l’AAIC. L’essai est actuellement en cours d’inscription, ciblant 375 participants présentant une MA symptomatique précoce. Ils seront répartis uniformément entre trois bras. Un bras recevra un placebo, un autre N3pG et le troisième N3pG et l’inhibiteur du BACE., Le critère d’évaluation principal sera l’échelle d’évaluation intégrée de la maladie d’Alzheimer (iADRS) développée par Lilly, avec ADAS-Cog, CDR, MMSE et ADCS iADL comme résultats secondaires. Les chercheurs examineront également l’IRM volumétrique, le PET amyloïde et le tau PET, ainsi que la sécurité et la tolérabilité.

Notamment, l’essai n’inscrira que les personnes dont l’accumulation d’enchevêtrement neurofibrillaire se situe dans une fourchette basse à moyenne définie comme un SUVR de 1,15 à 1,36 par le PET de flottaucipir., En effet, les personnes ayant moins de tau que le seuil inférieur montrent peu de déclin cognitif sur un à deux ans, tandis que les personnes ayant plus de tau que le seuil supérieur pourraient être à un stade trop avancé pour bénéficier d’un traitement anti-amyloïde. La stratification des participants aux essais précédents par leur signal tau TEP a montré une correspondance étroite entre la pathologie tau au départ et le taux de déclin cognitif ultérieur, a noté Irizarry.- Madolyn Bowman Rogers.,itations

  1. Gantenerumab
  2. Donanemab
  3. LY3202626

Autres citations

  1. N3pG

Citations externes

  1. DIPLÔMÉ 1
  2. 2
  3. PIONNIER

Pour en savoir plus

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