DISCUSSION
La variabilité marquée de l’évolution clinique et de la symptomatologie de la dépression suggère que ce syndrome peut provenir d’étiologies hétérogènes. Cette observation a motivé une littérature croissante d’études utilisant l’analyse axée sur les données pour identifier les sous-types de dépression à partir de profils de symptômes comportementaux (par exemple, voir (7, 8, 24)., Néanmoins, il existe actuellement peu d’exemples de réponses neuronales différentielles parmi les sous-groupes de patients déprimés définis a priori par leurs symptômes comportementaux (mais voir (20, 21)). Les augmentations et les diminutions d’appétit et de poids liées à la dépression ont longtemps été codifiées comme marqueurs diagnostiques antipodaux dans le Manuel diagnostique et statistique (p. ex., DSM-5)., Pourtant, alors que les changements d’appétit ont longtemps été reconnus comme des caractéristiques diagnostiques courantes de la dépression, et plus récemment comme certains des symptômes dépressifs les plus discriminants dans les analyses de classe latente des sous-types dépressifs (6-8), il n’existe aucune donnée sur l’activité cérébrale différentielle chez les sujets déprimés présentant un appétit accru La présente étude a donc cherché à savoir si les augmentations et les diminutions d’appétit liées à la dépression sont associées à une activité neuronale différentielle en réponse à des stimuli alimentaires.,
Dans les régions impliquées dans les réponses neurotypiques aux stimuli alimentaires (telles que définies par les régions sensibles à la nourriture cartographiées chez des sujets témoins sains), le groupe augmentation de l’appétit déprimé a présenté des réponses plus élevées aux images alimentaires que le groupe diminution de l’appétit déprimé dans le cortex orbitofrontal gauche et l’insula bilatérale., Dans d’autres régions, les sujets déprimés avec un appétit accru ont également montré une activité élevée par rapport aux témoins sains et aux sujets déprimés avec un appétit diminué dans le striatum ventral, le putamen, le pallidum ventral et d’autres régions du cortex orbitofrontal. De façon inattendue, nous n’avons pas observé de différences d’activité hémodynamique entre les sujets témoins déprimés et en bonne santé dans ces régions., Au contraire, le groupe de diminution de l’appétit déprimé a montré une activité réduite par rapport au groupe d’augmentation de l’appétit déprimé dans l’insula antérieure et médiane bilatérale. Les effets les plus importants ont été localisés bilatéralement dans la mi-insula, où le groupe diminution de l’appétit déprimé a montré une activité significativement moins importante que les deux groupes témoins augmentation de l’appétit déprimé et en bonne santé, ni l’un ni l’autre ne différaient les uns des autres.,
Conformément à nos résultats d’une plus grande activité dans le groupe d’augmentation de l’appétit déprimé, la littérature en neurosciences démontre que le cortex orbitofrontal, le striatum ventral et le pallidum ventral contribuent à diverses facettes du traitement de la récompense, y compris l’évaluation du stimulus, la motivation et l’expérience hédonique(11, 15, 17, 25, 26). Chacune de ces régions a déjà été impliquée à la fois dans les réponses appétitives aux stimuli alimentaires et dans la physiopathologie de la dépression., Par exemple, une grande littérature de recherche sur les primates humains et non humains démontre que le cortex orbitofrontal code dynamiquement la valeur des stimuli par rapport aux besoins homéostatiques d’un individu (pour les examens, voir (25, 26)). Cela peut être vu à la fois dans les études chez le singe et chez l’homme sur la satiété spécifique au stimulus, où l’activité du cortex orbitofrontal est potentialisée pour des stimuli nouveaux et/ou répondant à des besoins homéostatiques immédiats, mais diminue à mesure que le stimulus est présenté à plusieurs reprises et que le besoin physiologique est réduit (27)., Des preuves récentes de neuroimagerie humaine démontrent que le cortex orbitofrontal antérieur peut être particulièrement sensible aux renforçateurs secondaires, tandis que le cortex orbitofrontal postérieur peut être spécifique aux renforçateurs primaires (28). Dans la présente étude, des photographies (renforçateurs secondaires) de nourriture (un renforçateur primaire) ont provoqué une hyperactivation dans le groupe d’appétit accru déprimé dans des régions correspondant approximativement à la zone 11 de Brodmann (cortex orbitofrontal antérieur) et à la zone 13 de Brodmann (cortex orbitofrontal postérieur)., Cela suggère que les sujets déprimés à l’appétit accru sont excessivement sensibles aux signaux alimentaires et à la réception des aliments, une possibilité qui justifie des recherches supplémentaires. Fait important, le cortex orbitofrontal a également souvent été impliqué dans un trouble dépressif majeur, car les patients déprimés présentent un volume et un flux sanguin anormaux du cortex orbitofrontal, et les lésions du cortex orbitofrontal augmentent le risque de développer une dépression (29, 30)., Ces différences neuroanatomiques et fonctionnelles dans la dépression peuvent être associées à des anomalies histologiques, qui ont été démontrées par des études neuropathologiques post-mortem du cortex orbitofrontal dans des échantillons déprimés (31, 32). De même, l’apprentissage anormal de la récompense et l’anhédonie dans la dépression sont associés à une activité atténuée et à la liaison de la dopamine dans le striatum ventral (18), une région connue pour sous-tendre à la fois la motivation alimentaire (c’est-à-dire « vouloir”) et la perception hédonique (« aimer”) (11)., Enfin, des données récentes provenant de l’électrophysiologie des rongeurs et de la neuroimagerie humaine démontrent que le pallidum ventral est un élément clé dans l’expérience et l’anticipation de l’hédonie alimentaire (15), et qu’il est impliqué dans la dépression (33) (voir les documents supplémentaires pour une discussion de la relation entre les résultats de la présente étude et les évaluations cliniques,
L’insula antérieure présentait un schéma dans lequel le groupe déprimé avec un appétit accru présentait une activité significativement plus grande aux images alimentaires que le groupe diminué d’appétit, tandis que la réponse hémodynamique du groupe sain était intermédiaire entre les deux groupes déprimés (Figure 3). Ce schéma pourrait refléter le rôle de l’insula antérieure en tant que centre d’intégration de l’activité dans les circuits de récompense et interoceptifs., Ce compte rendu semble cohérent avec la connectivité fonctionnelle de l’insula antérieure à de multiples réseaux intrinsèques dans le cerveau, y compris les régions de récompense et interoceptives (34). En tant que tel, la configuration des résultats dans l’insula antérieure est généralement compatible avec les preuves expérimentales antérieures d’une altération de l’activité de l’insula antérieure dans la dépression., Par exemple, les adolescents jamais déprimés à risque familial élevé de dépression et les adultes actuellement remis avec des antécédents de trouble dépressif majeur présentaient une activité plus faible dans l’insula antérieure et le cortex orbitofrontal postérieur à la vue et au goût du chocolat (35, 36)., De même, l’insula antérieure est apparue comme un candidat prometteur pour un biomarqueur d’imagerie de la réponse au traitement dans la dépression, avec un hypométabolisme dans cette région associé à la réactivité à la thérapie cognitivo-comportementale, et un hypermétabolisme associé à la réactivité à la pharmacothérapie utilisant l’escitalopram (20, 21)., Dans le présent ensemble de données, nous constatons également que l’activité dans cette région différencie les sous-groupes de patients déprimés définis selon un phénotype comportemental (voir Supplément pour la discussion de ces résultats par rapport aux spécificateurs mélancoliques et atypiques pour le trouble dépressif majeur).
Contrairement aux témoins sains et aux participants présentant une augmentation de l’appétit liée à la dépression, les sujets présentant une diminution de l’appétit liée à la dépression présentaient une activité anormale dans le cortex interoceptif., Les différences les plus prononcées ont été observées bilatéralement dans l’insula médiane dorsale, près de l’emplacement considéré comme le cortex gustatif primaire chez l’humain (37) et où les projections afférentes du nerf vagal à partir des viscères de la première synapse dans le cortex via des connexions dans le tronc cérébral et le thalamus (38). Il a été démontré à plusieurs reprises que la mi-insula joue un rôle dans l’interoception (c’est-à-dire un terme se référant largement à la perception et à l’intégration des signaux autonomes, humoraux et immunitaires liés à l’état homéostatique)., Fait intéressant, la même région de l’insula médiane dorsale observée ici a également présenté des réponses homéostatiques spécifiques à une catégorie aux images alimentaires dans une étude antérieure (16). Plus précisément, cette région a montré de fortes réponses aux images alimentaires lorsque les niveaux de glucose périphériques circulants étaient faibles, mais des réponses faibles lorsque les niveaux de glucose étaient élevés. Cette découverte implique la mi-insula à la fois dans l’interoception et dans la surveillance des besoins énergétiques homéostatiques du corps., Ces liens avec la fonction normative de l’insula médiane dorsale, combinés aux résultats observés ici chez des sujets déprimés ayant un appétit altéré, concordent bien avec les rapports récents démontrant que la dépression est associée à la fois à une activité interoceptive altérée dans l’insula médiane dorsale et à une connectivité fonctionnelle anormale entre cette région et d’autres régions impliquées dans la physiopathologie de la dépression (p. ex., l’amygdale) (39)., Comme la plupart des signaux interoceptifs viscéraux atteignent le cerveau par le nerf vague, ces résultats semblent également cohérents avec la preuve d’une altération de la fonction vagale dans la dépression et l’efficacité de la stimulation du nerf vagal pour traiter le trouble dépressif majeur (40). L’accumulation de preuves que l’interoception est compromise chez certains patients déprimés a conduit à des comptes théoriques récents indiquant son rôle en tant que contributeur central dans la dépression et l’anxiété (41, 42)., Des recherches futures sont nécessaires pour examiner la fonction vagale endocrinienne et périphérique dans la dépression avec perte d’appétit, ainsi que pour évaluer ces sujets pour un traitement interoceptif altéré des signaux homéostatiques. Cette région interoceptive est également sensible à la somatosensation orale (43) et supporte les représentations gustatives-interoceptives qui se chevauchent (44). De plus, un profil similaire d’activité entre les groupes a été observé dans l’insula antérieure caudale, près d’une région impliquée à la fois dans la représentation gustative et dans l’intégration multimodale olfactive-goût (45, 46).,
Fait important, l’activité de la mi-insula dorsale n’était pas seulement impliquée dans la dépression avec perte d’appétit. Par rapport aux deux autres groupes, les sujets déprimés ayant un appétit accru ont déduit que les aliments représentés sur les photographies seraient plus agréables à manger, et l’activité de l’insula médiane dorsale gauche et droite sur les images d’aliments chez les sujets déprimés ayant un appétit accru était négativement corrélée à ces cotes d’agrément alimentaire (figure 4)., Cette association négative suggère la possibilité intéressante que les signaux interoceptifs sur l’état du corps représentés par une activité accrue de l’insula moyenne puissent agir comme un frein à l’anticipation alimentaire chez ceux qui ont des signaux de récompense alimentaire sur-actifs (c’est-à-dire le groupe d’appétit accru déprimé dans la présente étude).
Les résultats ici suggèrent que si, en raison de la pathologie insula, les représentations interoceptives sont aberrantes, une personne déprimée peut ne pas faire de prédictions interoceptives appropriées sur les conséquences homéostatiques des stimuli rencontrés (par exemple, de la nourriture), entraînant la sélection de comportements qui ne maintiennent pas l’équilibre homéostatique (c’est-à-dire une augmentation ou une diminution de l’alimentation). Ces comptes seraient donc prédire que la perte d’appétit liée à la dépression résulte d’une incapacité à intégrer des signaux interoceptifs viscéraux afférents sur l’état du corps avec des signaux alimentaires externes., Inversement, une augmentation de l’appétit liée à la dépression peut résulter d’une dérégulation de l’équilibre entre une activité accrue du circuit de récompense (également observée dans la présente étude) et des inférences interoceptives dans l’insula sur les conséquences homéostatiques des aliments perçus.
Une hypothèse implicite dans cette hypothèse de dérégulation de récompense-interoception est l’idée qu’une ou plusieurs régions cérébrales intègrent à la fois des informations de récompense et d’interoceptivité. Sur la base des résultats de la présente étude et des recherches antérieures, le cortex préfrontal médial ventral semble être un bon candidat., Les régions de graines de l’insula médiane dorsale gauche et droite présentaient une connectivité fonctionnelle avec le cortex préfrontal médial ventral qui était positivement corrélée à l’agrément alimentaire inféré. Ainsi, les personnes ayant la connectivité fonctionnelle la plus forte entre le cortex préfrontal médial ventral et l’insula médiane avaient tendance à signaler que les aliments représentés sur les photographies seraient plus agréables à manger, suggérant que l’activité intégrée des deux régions influence les jugements alimentaires., De plus, la région du cortex préfrontal médial ventral observée ici présente une forte connectivité anatomique avec le striatum ventral (47) (qui présentait également une connectivité fonctionnelle de l’insula médiane droite qui était corrélée avec des cotes d’agrément) et a été impliquée dans l’intégration d’informations hédoniques et non hédoniques dans le calcul de la valeur alimentaire (48).
Certaines forces et limites de la conception de l’étude méritent un commentaire., Bien que la taille de l’échantillon soit relativement faible, diminuant ainsi la probabilité de détecter des différences de groupe moins robustes, les groupes déprimés étaient composés de participants non médicalisés, et les sous-groupes d’intérêt déprimés ne différaient pas sur l’IMC, les cotes de gravité de la dépression ou les cotes d’anxiété., De plus, ils ne différaient pas sur l’échelle de plaisir de Snaith-Hamilton une fois que les éléments liés aux aliments ont été retirés, indiquant que le groupe d’augmentation de l’appétit déprimé était également anhédonique que le groupe de diminution de l’appétit déprimé (voir les documents supplémentaires pour les résultats après contrôle de la gravité de la dépression, de Une limitation, cependant, était que les groupes ont été définis en fonction des changements d’appétit autodéclarés, sans corroborer les preuves de changement de poids associé., Une prochaine étape importante consiste à examiner si et comment ces changements d’appétit se traduisent par un comportement alimentaire altéré en soi. En ce qui concerne, sur la base de l’indice de masse corporelle moyen du groupe diminution de l’appétit déprimé et de l’exclusion des sujets présentant un IMC malsain, ces sujets n’étaient pas malnutris dans le sens d’un apport calorique excessivement faible, et il est donc peu probable que les changements fonctionnels observés soient expliqués par la malnutrition., Néanmoins, dans les recherches futures, il sera important de déterminer si les changements d’appétit dans la dépression modifient la teneur spécifique en macro et micronutriments des régimes alimentaires des personnes déprimées. Il sera également important dans les études futures de tenter de recruter des sujets modérément/sévèrement déprimés qui ne présentent pas de changements d’appétit, et d’examiner leur réponse neuronale aux signaux alimentaires, par rapport aux trois autres groupes décrits dans la présente étude., Enfin, il peut également être important dans les études futures de déterminer si les activations observées dans le cortex insula gustatif/interoceptif rapportées ici pourraient résulter de changements autonomes ou de rappel gustatif associés à la vision des stimuli alimentaires.
Ici, nous rapportons non seulement la première étude de neuroimagerie pour examiner les réponses des sujets actuellement déprimés aux stimuli alimentaires, mais aussi la première à examiner l’activité cérébrale différentielle chez ceux qui rapportent une augmentation de l’appétit liée à la dépression par rapport à une diminution., Nos résultats démontrent que les signaux alimentaires induisent une activité potentialisée dans les circuits de récompense des individus dont la dépression est associée à une augmentation de l’appétit. En revanche, les signaux alimentaires induisent une activité atténuée dans les circuits interoceptifs des individus dont la dépression est associée à une diminution de l’appétit., Ces différences d’activité cérébrale par rapport aux signaux alimentaires peuvent donc servir de nouveaux biomarqueurs phénotypiques de sous-groupes dépressifs présentant des physiopathologies distinctes, et éclairer potentiellement la voie vers de nouvelles interventions ciblant le développement de l’obésité liée à la dépression et de ses maladies concomitantes.