US Pharm. 2016; 41 (3):HS18-HS.
RÉSUMÉ: L’hyperphosphatémie est un taux anormalement élevé de phosphate sérique qui contribue à l’insuffisance rénale chronique (IRC). La gestion de l’hyperphosphatémie a inclus la restriction alimentaire de phosphate et l’utilisation des liants de phosphate. Les premiers liants phosphatés étaient des antiacides à base d’aluminium et de magnésium. Les effets indésirables et la toxicité ont limité l’utilisation de ces agents, et la thérapie a évolué avec le carbonate de calcium, l’acétate de calcium, le sevelamer et le carbonate de lanthane., Récemment, deux liants phosphatés à base de fer ont été approuvés. L’hyperphosphatémie aux stades 1 à 3 de l’IRC peut généralement être contrôlée par des changements alimentaires. Les produits à base de calcium sont souvent lancés à l’étape 4 secondaire à l’efficacité, à la sécurité et au coût. Au stade 5 de l’IRC, l’hypercalcémie peut augmenter le risque de maladie cardiovasculaire. Dans cette situation, le sevelamer et le lanthane ont démontré un bénéfice pour la mortalité cardiovasculaire. L’oxyhydroxyde sucroferrique et le citrate ferrique sont exempts de calcium et peuvent offrir des avantages chez ceux qui ont une charge de pilule élevée et chez les patients atteints d’anémie concomitante, respectivement.,
Le phosphore est un électrolyte présent principalement dans les os (80% -85%) et dans le liquide intracellulaire.1 C’est un anion majeur et est utilisé comme source pour la synthèse de l’adénine triphosphate (ATP) et des phospholipides. La concentration sérique de phosphore est normalement de 2,7 à 4,5 mg/dL (0,87-1,45 mmol / L). L’hyperphosphatémie est définie par une concentration sérique de phosphore de >4,5 mg/dL (1,45 mmol/L)., Les causes de l’hyperphosphatémie comprennent une altération de l’excrétion du phosphore (insuffisance rénale ou hypoparathyroïdie), une redistribution du phosphore dans le liquide extracellulaire (déséquilibre acido-basique, rhabdomyolyse, nécrose musculaire ou lyse tumorale pendant la chimiothérapie) et une augmentation de l’apport en phosphate. Les médicaments causant l’hyperphosphatémie comprennent les laxatifs contenant du phosphore, les suppléments de phosphore par voie orale, les suppléments de vitamine D et les bisphosphonates.,1,2
Il est essentiel que le pharmacien reconnaisse que dans le contexte d’une maladie rénale chronique avancée (IRC), la dialyse n’élimine pas tout le phosphore comme elle le fait pour les autres électrolytes, et que de nombreux patients auront besoin d’un liant phosphate. Cinquante pour cent de la mortalité chez les patients atteints d’IRC est liée à des complications cardiovasculaires, le risque le plus élevé étant en présence d’hyperphosphatémie, d’hypercalcémie et d’hyperparathyroïdie.3 En général, l’objectif est d’atteindre une concentration de phosphore de 2,7 à 4,6 mg/dL chez les patients ne recevant pas de dialyse., La concentration cible de phosphore pour les patients dialysés est de 3,5 à 5,5 mg/dL.3
Les lignes directrices de l’Initiative pour la qualité des résultats en matière de maladies rénales (IQCR) classent l’IRC par étapes (TABLEAU 1).4 Les présentes lignes directrices recommandent que, dans le cas d’une teneur élevée en phosphore non contrôlée par des mesures alimentaires, les liants phosphatés à base de calcium constituent un choix raisonnable pour les stades 3 et 4 de la DCC. Les patients de stade 5 peuvent utiliser des liants calciques ou non calciques, et si un patient dialysé reste hyperphosphatémique (>5,5 mg/dL), il est raisonnable d’utiliser une combinaison des deux.,4
Liants phosphatés traditionnels
La restriction alimentaire du phosphate et des protéines est considérée comme efficace pour la plupart des élévations mineures du phosphore. Les liants phosphatés tels que les antiacides à base d’aluminium, les antiacides à base de magnésium, le carbonate de calcium, l’acétate de calcium, le sevelamer et le lanthane peuvent être nécessaires pour les patients dont les niveaux de phosphore restent élevés malgré les restrictions alimentaires. Le TABLEAU 2 résume la place dans le traitement, la posologie, le profil des effets indésirables et les considérations du patient pour ces agents.,
Hydroxyde d’Aluminium: Les antiacides (hydroxyde d’aluminium (différentes formulations) est un adsorbant de phosphate utilisé pour traiter l’hyperphosphatémie. Ce produit n’est plus considéré comme un agent de première intention, car son utilisation à long terme est associée à la constipation, à la toxicité de l’aluminium, à l’ostéomalacie et à l’encéphalopathie.5 Les antiacides d’aluminium peuvent également diminuer l’absorption de nombreux autres médicaments tels que les fluoroquinolones, les tétracyclines et les hormones thyroïdiennes., De plus, des études ont noté que ce produit n’est pas aussi efficace que les liants phosphatés à base de calcium.6 Pour ces raisons, l’hydroxyde d’aluminium a été largement abandonné dans la pratique clinique actuelle.
Hydroxyde de magnésium: L’hydroxyde de magnésium antiacide / laxatif (diverses formulations) est disponible sous forme de comprimés ou de suspension buvable. L’hydroxyde de magnésium a une capacité similaire d’abaissement du phosphate par rapport aux agents à base de calcium et est rarement utilisé comme traitement complémentaire.2 L’effet indésirable le plus fréquent chez les patients prenant des liants phosphatés à base de magnésium est la diarrhée., Les taux de magnésium des patients dialysés sont généralement plus élevés que ceux ayant une fonction rénale normale; l’utilisation de sels de magnésium peut exposer un patient à un risque d’hypermagnésémie et d’arrêt respiratoire.
Carbonate de calcium: Le carbonate de calcium (Os-Cal, Tums, diverses autres marques), couramment utilisé comme supplément de calcium ou comme antiacide, a des propriétés de liaison au phosphate. Il est utilisé depuis des décennies chez les patients présentant une teneur élevée en phosphate sérique qui subissent une dialyse et est l’un des liants phosphatés les plus couramment utilisés dans la pratique.,2 L’utilité du carbonate de calcium en tant que liant phosphate est limitée par son insolubilité à un pH gastrique élevé, ce qui est fréquent chez les personnes atteintes d’une maladie rénale.7 La plus grande préoccupation en matière de sécurité est l’hypercalcémie, qui peut provoquer une calcification artérielle et a été associée à une mort cardiaque. Le coût global de ce médicament est faible, il est donc un agent de première intention attrayant si l’hypercalcémie n’est pas un problème.8
Acétate de calcium: Approuvé en 1990, l’acétate de calcium (PhosLo, diverses autres marques) est considéré comme un traitement de première intention pour réduire le phosphate au stade 4 de la MRC., Un avantage pour l’acétate de calcium est moins d’absorption systémique comparée à d’autres sels de calcium, mais il peut toujours causer l’hypercalcémie. Les sels de calcium sont associés à de multiples interactions médicamenteuses. L’acétate de calcium est assez bien toléré, mais peut être associé à une hypercalcémie, des nausées et des vomissements.2
Les liants phosphatés à base de calcium sont le pilier de la thérapie hypophosphorique au stade CKD 4.3,4 Au stade 5, il y a une augmentation plus importante du phosphate et l’utilisation concomitante de liants phosphatés à base de calcium entraîne une augmentation du calcium sérique et du phosphate., Lorsque le calcium sérique multiplié par le phosphore sérique est supérieur à 55, la calcification artérielle devient préoccupante.3,4
Chlorhydrate et carbonate de Sevelamer: Le chlorhydrate de Sevelamer (Renagel) a été initialement approuvé par la FDA en 1998 pour le traitement de l’hyperphosphatémie chez les patients hémodialysés et a été approuvé en 2007 pour les patients sous dialyse péritonéale.9 Le carbonate de Sevelamer (Renvela) a reçu une indication pour l’hémodialyse en 2007., Sevelamer est un polymère insoluble qui n’est pas absorbé par le tractus gastro-intestinal (GI) et est considéré comme aussi efficace que l’acétate de calcium ou le carbonate de calcium dans la capacité de réduction du phosphore.10 Sevelamer a été montré pour diminuer la mortalité cardiovasculaire chez les patients IRC.11 Il peut diminuer l’absorption de divers médicaments tels que les vitamines D, E, K, l’acide folique, la lévothyroxine, le mycophénolate, le tacrolimus et les antibiotiques quinolones. Les effets indésirables courants comprennent les vomissements, les nausées, la diarrhée et la dyspepsie., Le chlorhydrate de Sevelamer a le potentiel de réduire le bicarbonate sérique, ce qui a conduit à certains cas d’acidose métabolique chez les patients dialysés; cet effet n’a pas été rapporté sous forme de carbonate.11
Carbonate de lanthane: Le carbonate de lanthane (Fosrenol) est un cation trivalent des terres rares qui lie le phosphate. Il est insoluble dans l’eau et peu absorbé par le tractus gastro-intestinal. L’accumulation progressive avec l’utilisation continue a été démontrée chez les animaux, et a été détectée dans l’os humain.,12 Le lanthane est aussi efficace que le carbonate de calcium, mais avec une incidence beaucoup plus faible d’hypercalcémie. Un titrage à la hausse de la dose peut être nécessaire pour maintenir le taux de phosphate < 6 mg / dL. Comme le sevelamer, le lanthane est souvent associé à la réduction de la mortalité due aux problèmes cardiovasculaires; cependant, le mécanisme du lanthane est moins clair.2
Nouveaux liants phosphatés
Deux liants phosphatés à base de fer ont été approuvés par la FDA depuis 2013.13,14 Il s’agit notamment de l’oxyhydroxyde sucroferrique et du citrate ferrique., Chez certains patients, l’utilisation de liants phosphatés à base de calcium peut provoquer une hypercalcémie; ainsi, des préparations sans calcium sont souhaitables. En outre, de nombreux patients atteints d’IRC sont déficients en fer. L’utilisation de citrate ferrique peut atténuer le besoin de fer IV et d’agents stimulant l’érythropoïétine, qui doivent être utilisés avec prudence en cas d’utilisation concomitante. Le fer IV est associé à un risque accru d’infection. Cela n’a pas été signalé dans les liants phosphatés à base de fer, mais cela reste une considération.,13
Oxyhydroxyde sucroferrique: Le premier liant phosphate à base de fer, l’oxyhydroxide sucroferrique (Velphoro), a été approuvé en 2013.15 Ce produit est indiqué pour le traitement de l’hyperphosphatémie chez les patients atteints d’IRC sous dialyse. L’oxyhydroxyde sucroferrique est une molécule d’oxyhydroxyde de fer(III) liée à une molécule d’hydrate de carbone, le fer constituant environ 20% du poids moléculaire. L’oxyhydroxyde sucroferrique utilise une réaction d’échange de ligands avec des molécules d’hydroxyle pour lier le phosphore dans le tractus gastro-intestinal. La forme active du médicament est insoluble et ne peut pas être métabolisée ou absorbée., L’oxyhydroxyde sucroferrique s’est avéré non inférieur au carbonate de sevelamer dans la réduction du phosphate sérique dans un essai clinique en ouvert de 1 059 patients.14 La portion de sucre est également absorbable, avec un comprimé produisant 1,4 grammes de glucides, ce qui peut être préoccupant pour le patient diabétique.15 La dose initiale est de 500 mg trois fois par jour avec les repas et peut être titrée à intervalles hebdomadaires de 500 mg/jour jusqu’à ce que les taux sériques de phosphore soient à 5,5 mg / dL. Les comprimés ne doivent pas être avalés, mais peuvent être mâchés ou écrasés.,15
Les effets indésirables les plus courants de l’oxyhydroxyde sucroferrique dans les essais cliniques étaient la diarrhée, les selles décolorées (noires), les nausées et le goût anormal.14-16 L’oxyhydroxide sucroferrique peut affecter l’absorption de certains médicaments; l’alendronate et la doxycycline doivent être séparés d’au moins une heure et l’utilisation concomitante de lévothyroxine et de vitamine D doit être entièrement évitée. L’oxyhydroxyde sucroferrique n’a pas été étudié chez des patients présentant des conditions où l’accumulation de fer est fréquente ou présentant des troubles gastro-intestinaux., Des précautions doivent être prises chez les patients atteints de péritonite pendant la dialyse péritonéale ou l’hémochromatose et immédiatement après la chirurgie gastro-intestinale. L’oxyhydroxyde sucroferrique a été étudié dans des essais cliniques jusqu’à 52 semaines.16
Citrate ferrique: Le citrate ferrique (Auryxia) est un liant phosphate oral à base de fer qui a été approuvé par la FDA en 2014 pour la prise en charge de l’hyperphosphatémie chez les patients atteints d’IRC sous dialyse.17 Lors de l’ingestion, ce produit se dissocie en ses composants ferrique et citrate., Le fer sous forme ferrique lie le phosphate dans le tractus gastro-intestinal et forme un précipité de phosphate ferrique, qui est ensuite excrété sous forme de matière fécale. Le citrate ferrique a montré des changements phosphoriques similaires par rapport au sevelamer et/ou au citrate de calcium.18 Chaque comprimé de 1 g de citrate ferrique contient 210 mg d’ion ferrique. L’étiquetage de l’emballage indique une dose initiale de 2 comprimés par voie orale 3 fois par jour avec les repas, en ajustant la dose de 1 à 2 comprimés au besoin pour maintenir les niveaux de phosphore sérique à la cible, le maximum étant de 12 comprimés par jour., Ce produit contenant du fer est contre-indiqué dans les syndromes de surcharge en fer tels que l’hémochromatose. Les patients doivent être surveillés régulièrement pour la surcharge en fer. Le citrate ferrique a le potentiel de diminuer l’absorption de la doxycycline. Les effets indésirables courants des essais cliniques comprennent la diarrhée, les selles décolorées (foncées), la constipation, les nausées et les vomissements.14 Ce produit a été étudié dans des essais cliniques jusqu’à 52 semaines.,17
Rôle du pharmacien
Le pharmacien doit être en mesure de reconnaître quand des liants phosphatés oraux sont nécessaires et de connaître les risques et les avantages des traitements disponibles. De plus, les pharmaciens devraient être en mesure de recommander des liants phosphatés spécifiques au patient en fonction de l’état électrolytique, anémique et diabétique, ainsi que du risque d’infection. Enfin, le pharmacien est dans une position clé pour aider les patients à optimiser le traitement en comprenant les interactions médicamenteuses, les effets indésirables, les coûts des médicaments et la charge globale de la pilule.,
Conclusion
Les liants phosphatés oraux sont largement utilisés en pratique clinique chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale. Il convient de reconnaître que tous les liants phosphatés ont la même capacité à maintenir le phosphore sérique dans le niveau ciblé à condition que le patient soit conforme et tolérant au schéma thérapeutique. Les liants phosphatés à base de calcium sont souvent utilisés pour les stades 3 à 5 de l’IRC; ils sont peu coûteux, mais peuvent provoquer une hypercalcémie. Des progrès récents ont été réalisés dans le traitement du phosphate-liant., Sevelamer et lanthane peuvent être utilisés dans le cadre de l’hypercalcémie, et ils offrent un avantage de mortalité cardiovasculaire. Les produits à base de fer récemment approuvés peuvent avoir un rôle chez certains patients, mais le risque de sécurité à long terme de ces produits n’a pas été établi. Il est important que le pharmacien, en tant que membre essentiel de l’équipe soignante, se familiarise avec ces nouveaux traitements afin d’optimiser la thérapie dans le cadre de l’hyperphosphatémie.