Publié le: Avril 1999

Effets Indésirables potentiellement graves de la Carbamazépine: Dyscrasies sanguines et Éruptions Cutanées

Mise à jour du Prescripteur 18: 32-36
Avril 1999

Équipe éditoriale de Medsafe

Le Centre de Surveillance des effets indésirables a récemment reçu 3 rapports effets indésirables associés à la carbamazépine: ictère cholestatique sévère, syndrome de Stevens-Johnson et hypersensibilité multiorganique avec insuffisance hépatique fulminante entraînant la mort.,
Trois études d’incidence publiées ont étudié la fréquence et la gravité des réactions cutanées ou hématologiques avec la carbamazépine. Une éruption cutanée a été observée chez environ 10% des patients. La plupart se sont produites au cours des 2 premières semaines de traitement et étaient bénignes. Dans chacune des 2 études, un patient a développé une réaction grave – érythème polymorphe et syndrome de Stevens-Johnson respectivement.
Des dyscrasies sanguines (leucopénie modérée et sévère et 1 cas de thrombocytopénie) sont survenues avec une incidence de 2% avec des modifications légères détectées chez jusqu’à 30% des patients., La plupart des cas développées dans le premier mois de traitement.
Pour réduire le risque d’effets indésirables graves, un dépistage sanguin et un examen physique doivent être effectués au cours des 4 à 6 premières semaines de traitement, et répétés lorsqu’il existe des raisons cliniques de préoccupation. La carbamazépine doit être retirée ou la dose réduite si le nombre de globules blancs tombe en dessous de 3000/mm3 ou le nombre de neutrophiles en dessous de 1000/mm3.,

Rapports de réactions hématologiques, cutanées et hépatiques sévères

Le Centre de surveillance des effets indésirables (CARM) a récemment reçu trois rapports de réactions indésirables graves sous carbamazépine. La carbamazépine a été initialement approuvée il y a 30 ans pour une utilisation comme anticonvulsivant, mais elle est maintenant également utilisée comme stabilisant de l’humeur et dans le traitement de la douleur chronique. Le Comité des effets indésirables des médicaments s’est demandé si le profil des effets indésirables de la carbamazépine était suffisamment pris en compte lors de son utilisation dans ces dernières conditions.,

Le premier cas a été un ictère cholestatique chez une femme de 48 ans traitée par carbamazépine, amitriptyline et dihydrocodéine pour des douleurs chroniques. La carbamazépine avait commencé un mois avant l’apparition des symptômes de la jaunisse cholestatique, qui comprenaient une éruption cutanée, une diminution de l’appétit, des nausées, une jaunisse et de la fièvre. Les enquêtes pour les causes infectieuses ont été négatives. Les résultats des tests de la fonction hépatique maximale étaient la bilirubine 495 µmol/L (normale 2-14 µmol/L), la phosphatase alcaline 879 UI/L (40-130 UI/L) et la gamma-glutamyltransférase 499 UI/L (1-35 UI / L)., La récupération a suivi l’arrêt de la carbamazépine et le traitement par la prednisone.

Le deuxième cas était celui du syndrome de Stevens-Johnson chez un homme de 72 ans traité à la carbamazépine pendant 3 semaines pour des convulsions. Les symptômes sont apparus 7 jours après l’arrêt de la carbamazépine et ont indiqué une hypersensibilité multiorganique comprenant une éruption cutanée généralisée, un gonflement, une hépatite cholestatique, une thrombocytopénie et une néphrite. Le patient a récupéré après un mois.

Le troisième cas était mortel et impliquait également une hypersensibilité multiorganique., Le patient était un garçon de 9 ans qui prenait du valproate de sodium depuis 4,5 mois et de la carbamazépine depuis 2,5 semaines lorsque les symptômes se sont développés. Il avait une éruption morbilliforme, une splénomégalie, une conjonctivite, une pharyngotonsillite purulente et une lymphadénopathie. Par la suite, une insuffisance hépatique fulminante s’est produite et il est décédé des suites d’une encéphalopathie hépatique malgré une greffe du foie.

La base de données de l’OMS contient un nombre important de rapports de dyscrasies sanguines graves et de réactions cutanées à la carbamazépine., En février 1999, la base de données de l & apos; OMS contenait 208 rapports d & apos; agranulocytose, 306 de granulocytopénie, 126 d & apos; anémie aplasique, 227 d & apos; érythème polymorphe, 544 de syndrome de Stevens-Johnson et 168 de nécrolyse épidermique toxique sur un total d & apos; environ 32 000 rapports d & apos; effets indésirables associés à la carbamazépine. En outre, 39 signalements d’insuffisance hépatique ont été recueillis par l’OMS.

Fréquence des éruptions cutanées env. 10%; principalement légère

Trois études d’incidence utiles ont été menées pour estimer la fréquence et la gravité des éruptions cutanées ou des dyscrasies sanguines avec la carbamazépine., La première étude1 portait sur 335 enfants épileptiques traités par carbamazépine. La fréquence des éruptions cutanées était de 9,9% (33 enfants), les plus jeunes ayant une fréquence plus faible (5,0% pour les moins de 6 ans).

Les types d’éruption cutanée étaient les suivants: érythème urticaire (n= 7), exanthème miliaire (13), éruption papuleuse mouchetée (11), purpura thrombocytopénique (3) et syndrome de Stevens-Johnson (2). L’un des patients qui ont développé le syndrome de Stevens-Johnson a d’abord présenté un exanthème miliaire qui a évolué vers une réaction plus grave lors de la poursuite de la carbamazépine.,

La plupart des éruptions cutanées se sont développées dans les 2 semaines& résolues 2 semaines après l’arrêt du traitement

Les éruptions cutanées se sont développées après 8 à 60 jours, 88% d’entre elles apparaissant dans les 15 jours suivant le début du traitement. Chez 2 patients, l’éruption était légère et résolue malgré la poursuite de la carbamazépine. Les 31 autres patients ont été passés à un anticonvulsivant alternatif avec disparition de l’éruption cutanée en 1-14 jours. Trois patients ont recommencé à prendre de la carbamazépine à une dose plus faible avec une réapparition de l’éruption cutanée., Des effets hématologiques (leucopénie, éosinophilie, thrombocytopénie) et hépatiques se sont produits chacun dans 30% des cas, mais aucun patient n’a manifesté d’ictère clinique.

Une autre étude2 a étudié l’incidence des éruptions cutanées associées à la carbamazépine chez un groupe de 113 patients psychiatriques adultes. Un total de 13 patients (11,5%) ont développé une éruption cutanée après une moyenne de 12 jours (plage de 9 à 83). L’âge moyen et la dose de carbamazépine n’étaient pas significativement différents entre les personnes avec et sans éruption cutanée., Les types d’éruption cutanée étaient les suivants: érythème polymorphe (1), maculaire (2), maculopapulaire (4), maculopapulaire avec urticaire (2), maculopapulaire avec pustules (1) et mal décrit (3). Seulement 2 patients présentaient une éruption cutanée généralisée. Trois patients, y compris le patient atteint d’érythème polymorphe, ont développé un groupe de symptômes comprenant fièvre, myalgie, prurit, maux de tête et lymphadénopathie. Il a fallu 5 semaines après l’arrêt du traitement pour que l’érythème polymorphe soit résolu, mais la résolution a été beaucoup plus rapide chez d’autres patients (≤ 13 jours).,

Fréquence des dyscrasies sanguines 2%; surtout bénignes

Une troisième étude3 était beaucoup plus importante et portait sur les dyscrasies sanguines. Cette étude a inclus 977 patients hospitalisés traités par la carbamazépine, 1251 par le valproate de sodium et 65 par les deux agents simultanément, comparativement à 1031 patients prenant de la désipramine ou de l’imipramine. Vingt – cinq patients prenant des anticonvulsivants ont développé une leucopénie modérée (WBC 3 000-4 000/mm3) ou sévère (< 3 000/mm3). Les taux d’occurrence étaient de 2% pour la carbamazépine, 0,4% pour le valproate de sodium, 1,5% pour les deux agents en utilisation combinée et 0.,3% pour les deux antidépresseurs tricycliques. En outre, il y a eu un cas de thrombocytopénie significative (plaquettes < 100 000/mm3) avec la carbamazépine. 75% des cas de leucopénie avec carbamazépine sont survenus dans les 30 jours suivant l’initiation du traitement, mais 2 sont survenus après un peu plus de 100 jours. La récupération après l’arrêt de la carbamazépine s’est produite après 2 à 14 jours (en moyenne 6,5 jours), mais chez certains patients, la carbamazépine a été poursuivie avec la résolution de la leucopénie. Six patients ont été transférés au valproate sans récidive de leucopénie., Aucune mention n’a été faite d’éruptions cutanées dans cette étude.

La surveillance hématologique peut réduire le risque de réactions graves

D’après ces études, le taux d’éruption cutanée avec la carbamazépine semble être d’environ 10%, avec des taux plus faibles observés chez les jeunes enfants. Les éruptions cutanées sévères sont rares, peut-être autour de 0,5%. Les éruptions cutanées sont généralement d’apparition précoce (1-2 semaines) et semblent être de caractère allergique. À ce jour, il n’a pas été possible d’identifier des prédicteurs (p. ex., nature de l’éruption, ou paramètres hématologiques) pour les éruptions cutanées qui évolueront vers des événements graves et potentiellement mortels, peut-être accompagnés d’une suppression de la moelle osseuse et d’une atteinte multiorganique. En effet, dans certains cas, la poursuite du traitement a été sans danger. Dans les présentes études, il se peut que les éruptions cutanées n’aient pas évolué vers des conditions graves en raison du haut niveau de surveillance.

Les dyscrasies sanguines surviennent dans environ 2% des cas. Il s’agit le plus souvent d’une leucopénie transitoire qui se résout avec la poursuite du traitement, mais certains cas peuvent évoluer vers une suppression grave de la moelle osseuse., La sensibilité croisée avec d’autres anticonvulsivants n’est pas la norme, bien qu’elle puisse survenir, en particulier lorsque l’événement est grave et comprend une implication multiorganique.4 Une approche pragmatique du risque de dyscrasies sanguines graves consiste à effectuer un dépistage sanguin pendant les 4 à 6 premières semaines de traitement, de préférence vers 4 semaines, et à effectuer un nouveau test s’il existe des raisons cliniques de s’inquiéter. Une plus grande vigilance peut être appropriée chez les personnes ayant déjà présenté une hypersensibilité au médicament ou une faible numération formule sanguine avant le traitement., La carbamazépine doit être cessée5 ou la dose diminuée si le nombre de globules blancs tombe en dessous de 3000 / mm3 ou le nombre de neutrophiles en dessous de 1000/mm3.

La carbamazépine est également associée à des effets sur le SNC, notamment des étourdissements, des maux de tête, une ataxie, de la somnolence, de la fatigue et de la diplopie, ainsi qu’à des effets gastro-intestinaux, en particulier des nausées et des vomissements.6 Ces effets se produisent souvent au début du traitement et s’atténuent en quelques jours avec la poursuite du traitement ou la réduction de la posologie., La carbamazépine peut également provoquer une hyponatrémie et une diminution de l’osmolalité plasmatique par un effet hormonal anti-diurétique, entraînant léthargie, vomissements, maux de tête, confusion mentale et anomalies neurologiques.

La carbamazépine est un médicament relativement sûr, malgré sa propension à provoquer des dyscrasies sanguines graves et potentiellement mortelles et une suppression de la moelle osseuse. Le risque de ces maladies peut être réduit par une surveillance hématologique et un examen physique des patients au cours des 4 à 6 premières semaines.

  1. Konishi T, Naganuma Y, Hongo K, Murakami M, Yamatani M, Okada T., Carbamazepine-induced skin rash in children with epilepsy.Eur J Pediatr 1993;152:605-8.
  2. Kramlinger KG, Phillips KA, Post RM. Rash complicating carbamazepine treatment. J Clin Psychopharmacology 1994;14:408-13.
  3. Tohen M, Castillo J, Baldessarini RJ, Zarate C, Kando JC. Blood dyscrasias with carbamazepine and valproate: a pharmacoepidemiological study of 2,228 patients at risk. Am J Psychiatry 1995;152:413-8.
  4. Havill S, Rademaker M. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome.Prescriber Update No.16, p. 28-31, Apr 1998.
  5. Dukes MNG. Anticonvulsants., Dans Dukes MNG (Ed). Les effets secondaires de Meyler des médicaments 13e Edn. 1996: Amsterdam, p. 147.
  6. McNamara JO. Médicaments efficaces dans les thérapies des épilepsies. Dans Hardman JG, Limbird LE, Molinoff PB, Ruddon RW, Goodman Gilman A (Eds). Goodman & Gilman La Base Pharmacologique de la Thérapeutique. 9ème Édition. 1996: New York, p.474.