Résumé
Les recherches menées ces dernières années ont permis de reconnaître l’importance de la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) et sa relation avec le syndrome métabolique (MS). Cela a conduit à un intérêt croissant pour la valeur pronostique potentielle de la NAFLD pour les résultats indésirables des maladies cardiovasculaires (MCV). D’autre part, la recherche de nouveaux facteurs de risque de développement et de progression d’une maladie rénale chronique (IRC) est très importante., De plus en plus de preuves suggèrent que la SEP est un facteur important dans la pathogenèse de l’IRC. La meilleure confirmation de ce lien pathogène est la néphropathie hypertensive et diabétique comme principales causes de l’IRC. En outre, le lien possible entre NAFLD et CKD a également suscité l’intérêt de la recherche et des données récentes suggèrent une association entre ces deux conditions. Ces résultats ont alimenté les préoccupations selon lesquelles la NAFLD pourrait être un facteur de risque nouveau et supplémentaire pour le développement et la progression de la MRC., NAFLD et CKD partagent certains facteurs de risque cardiométaboliques importants et des mécanismes physiopathologiques communs possibles, et les deux sont liés à un risque accru d’événements de MCV incidents. Par conséquent, les facteurs communs sous-jacents à la pathogenèse de la NAFLD et de l’IRC peuvent être la résistance à l’insuline, le stress oxydatif, l’activation du système rennine-angiotensine et la sécrétion inappropriée de cytokines inflammatoires par le foie stéatotique et enflammé.
1., Introduction
La maladie rénale chronique (IRC) est un problème de santé mondial et, selon les données de la Troisième Enquête nationale sur la Santé et la Nutrition (NHANES III) basée sur la population des États-Unis, la prévalence de la IRC aux États-Unis est d’environ 13% . En Europe, la prévalence de l’IRC est très similaire à celle des États-Unis. En outre, selon des données récentes, on estime que plus de 1,1 million de patients sont atteints d’insuffisance rénale terminale (IRT) dans le monde., Aujourd’hui, il est bien connu que les maladies cardiovasculaires (MCV) sont la principale cause de morbidité et de mortalité chez les patients atteints d’IRC et qu’elles sont responsables de près de 40% des hospitalisations et de 50% des décès chez ces patients. Moins de la moitié des patients atteints d’IRC développent une IRT et la plupart d’entre eux meurent d’une MCV artérioscléreuse avant de développer une IRT et d’avoir besoin d’un traitement de remplacement rénal .
La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) est l’une des formes les plus courantes de maladie du foie dans les pays occidentaux., Selon les critères de diagnostic utilisés, la prévalence de la NAFLD varie de 10% à 24% dans la population générale. La prévalence de NAFLD augmente avec l’âge, de moins de 20% chez les personnes de moins de 20 ans à plus de 40% chez les personnes de plus de 60 ans. Il se produit chez les personnes qui ne consomment pas de grandes quantités d’alcool. Le spectre clinique de la NAFLD va de la stéatose simple à la stéatohépatite non alcoolique (NASH), à la cirrhose et au carcinome hépatocellulaire ., Aujourd’hui, on pense que la NAFLD est une manifestation hépatique du syndrome métabolique (SEP) et est donc étroitement liée à la morbidité et à la mortalité cardiovasculaires. Selon la littérature, dans la grande majorité des cas, la NAFLD apparaît en association avec une ou plusieurs caractéristiques du syndrome métabolique, à savoir la résistance à l’insuline, le diabète sucré, l’obésité centrale, la dyslipidémie et l’hypertension. En outre, des données récentes soutiennent l’hypothèse selon laquelle la NAFLD elle-même pourrait contribuer à un risque plus élevé de MCV indépendamment d’autres facteurs de risque pronostiques., En outre, de nouvelles découvertes soutiennent la possibilité que la NAFLD et l’athérosclérose partagent des médiateurs moléculaires communs et que la NAFLD n’est pas seulement un marqueur, mais aussi un médiateur précoce de l’athérosclérose .
Comme mentionné ci-dessus, les recherches menées ces dernières années ont permis de reconnaître l’importance de la NAFLD et sa relation avec la SEP .Cela a conduit à un intérêt croissant pour la valeur pronostique potentielle de la NAFLD pour les résultats indésirables des MCV. D’autre part, la recherche de nouveaux facteurs de risque pour le développement et la progression de la MRC est très importante., En outre, le lien possible entre NAFLD et CKD a également suscité l’intérêt de la recherche et des données récentes suggèrent une association entre ces deux conditions. Ces résultats ont alimenté les préoccupations selon lesquelles la NAFLD pourrait être un facteur de risque nouveau et supplémentaire pour le développement et la progression de la MRC. NAFLD et CKD partagent certains facteurs de risque cardiométaboliques importants et des mécanismes physiopathologiques communs possibles, et les deux sont liés à un risque accru d’événements de MCV incidents ., De plus, le lien physiopathologique entre le foie et les reins est bien connu chez certains patients atteints de cirrhose du foie décompensée se manifestant par un syndrome hépatorénal. Cette revue se concentrera sur les preuves cliniques récentes suggérant le lien entre NAFLD et CKD et comment cette association peut conduire à une détérioration de la fonction rénale.
2. A Prévalence des Facteurs de Risque de Maladie rénale chronique chez les patients atteints de NAFLD
Comme mentionné ci-dessus, les patients atteints de NAFLD répondent souvent aux critères diagnostiques de la SEP., Environ 90% des patients atteints de NAFLD ont plus d’un composant de la SEP; 35 à 75% répondent aux critères de diagnostic. En outre, le NAFLD a récemment été décrit comme un facteur indépendant pour le développement du diabète sucré de type 2, indépendant de la SEP.Par conséquent, les patients atteints de NAFLD ont plusieurs facteurs de risque de MCV. La présence de résistance à l’insuline (IR) est reconnue comme la caractéristique physiopathologique de la NAFLD et on pense qu’elle est présente chez jusqu’à 95% des patients atteints de NAFLD. L’insuline permet l’estérification grasse libre et le stockage des graisses triglycérides dans le tissu adipeux., Lorsque l’IR se développe, les acides gras libres (FFA) sont déplacés de manière inappropriée vers le tissu nonadipose, tel que le foie. IR augmente l’afflux de FFA au foie par l’inhibition diminuée de la lipolyse et a également augmenté la synthèse intrahépatique de novo de la lipogenèse de FFA-de novo. En outre, les patients atteints de NAFLD ont diminué les niveaux d ‘” adipokine protectrice », telle que l’adiponectine, en raison de l’IR. Normalement, l’adiponectine inhibe la gluconéogenèse hépatique et inhibe la lipogenèse. Par conséquent, une diminution des niveaux d’adiponectine entraîne une oxydation des acides gras et augmente l’accumulation de graisse dans le foie., Le stress oxydatif accru et l’apoptose peuvent également contribuer au développement et à la progression de la NASH . En outre, il a été démontré qu’en comparaison avec les patients sans NAFLD, les patients NAFLD présentent des niveaux significativement plus élevés de divers facteurs plasmatiques de cytokines pro-inflammatoires et de procoagulations. Par conséquent, l’inflammation du foie subchronique chez les patients atteints de NAFLD/NASH entraîne et contribue à la dyslipidémie, à l’inflammation, au stress oxydatif accru et à la dysfonction endothéliale.
De même, de plus en plus de preuves suggèrent que la SEP est un facteur important dans la pathogenèse de l’IRC., La meilleure confirmation de ce lien pathogène est la néphropathie hypertensive et diabétique comme principales causes de l’IRC. Par exemple, une étude transversale de 574 patients non diabétiques a montré que la prévalence de l’IRC était plus élevée et que le taux de filtration glomérulaire moyen estimé (eGFR) était plus faible chez les patients qui répondaient aux critères de SEP par rapport à ceux qui n’en répondaient pas . En outre, Ferraro et coll. dans leur étude transversale qui a inclus 3.757 personnes ont montré une corrélation directe entre le nombre de traits de SEP et la néphropathie . Des résultats similaires ont été rapportés par une méta-analyse récente., Dans ce travail, trois autres études ont rapporté un risque accru de développement de microalbuminurie ou de protéinurie manifeste avec la SEP . La SEP est associée à une inflammation dans la population générale et les données d’une étude épidémiologique basée sur la Troisième Enquête nationale sur la Santé et la Nutrition (NHANES III) ont montré qu’un tel lien existe également chez les patients atteints d’IRC. La pertinence de ceci est les effets synergiques possibles de la SEP et de l’inflammation sur l’incidence des événements athérosclérotiques et, par conséquent, les interventions contre la SEP pourraient éventuellement moduler l’inflammation ., Il est important de noter qu’il a été démontré que l’IR était largement liée à une augmentation de l’incidence de l’IRC. Par exemple, les données de l’étude sur la santé cardiovasculaire qui comprenait 4680 adultes ont montré qu’un taux d’eGFR plus faible était associé à l’IR . En outre, une étude sur un total de 1456 personnes asiatiques menée par Cheng à al. observé que l’IR est associée à une baisse de la fonction rénale. Des résultats similaires ont été observés par d’autres auteurs., Chez les patients atteints d’IRC, le mécanisme exact de l’IR n’est pas connu, mais on pense que la carence en vitamine D, l’obésité, l’acidose métabolique, l’inflammation et l’accumulation de « toxines urémiques” contribuent au développement de l’IR . L’hyperlipidémie est l’une des caractéristiques de la NAFLD et contribue également au développement de l’IR. Fait important, l’hyperlipidémie est également l’une des caractéristiques difficiles à traiter chez les personnes atteintes d’IRC. Comme mentionné précédemment, la présence de IR est reconnue comme la caractéristique physiopathologique de la NAFLD., En outre, et de manière similaire aux résultats observés chez les patients atteints de NAFLD, un certain nombre d’études ont indiqué que chez les patients atteints d’IRC, il y avait une diminution des taux d’adiponectine, une augmentation du stress oxydatif et des niveaux élevés de cytokines pro-inflammatoires et d’hypercoagulation . En ce qui concerne le fait que bon nombre de ces études effectuées sur des humains sont observationnelles, d’autres enquêtes qui vérifieront si le traitement des caractéristiques de la SEP peut empêcher le développement et la progression de la MRC sont nécessaires.
3., Maladie rénale chronique et NAFLD
De plus en plus de données suggèrent que la NAFLD pourrait être liée à un risque accru d’IRC. Plusieurs rapports ont étudié l’association de CKD et NAFLD. Étant donné qu’environ 90% des patients atteints de NAFLD ont plus d’un composant de la SEP et que 35 à 75% répondent aux critères de diagnostic, il n’est pas surprenant que les patients atteints de NAFLD aient également une diminution de la fonction rénale. Les études récentes qui ont étudié l’association entre ces deux conditions sont présentées dans le tableau 1.,
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| Estimated glomerular filtration rate (eGFR); nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD); albumin (Alb); creatinine (Creat); alanine aminotransferase (ALT); gamma-glutamyltransferase (GGT); body mass index (BMI); controlled attenuation parameter (CAP)., | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Deux études transversales menées par Targher et ses collègues ont montré que la prévalence de l’IRC était significativement plus élevée chez les patients atteints de NAFLD défini par échographie que chez les patients sans stéatose. Une autre étude transversale menée par Hwang et coll. analyse de 1361 patients ayant subi un test anormal de tolérance au glucose (prédiabète ou diabète nouvellement diagnostiqué) lors d’un dépistage de routine., Ils ont établi que les patients atteints de NAFLD définis par ultrasons avaient une prévalence significativement plus élevée de microalbuminurie que ceux sans cette maladie. Quelques grandes études basées sur la population ont montré que la présence de NAFLD est indépendamment associée à une prévalence accrue de l’IRC. Dans ces études, la NAFLD a été définie par une élévation des enzymes hépatiques, de l’alanine aminotransférase (ALT) ou de la gamma-glutamyltransférase (GGT) . D’autre part, les données de l’étude Framingham Heart n’ont pas trouvé d’association significative entre la créatinine sérique et les niveaux de GGT ., Dans toutes ces études, la NAFLD a été détectée soit par des enzymes hépatiques, soit par échographie hépatique. Néanmoins, il convient de noter que les taux d’aminotransférase utilisés comme marqueur de lésions hépatiques sont normaux chez environ la moitié des patients atteints de NAFLD. Par conséquent, les valeurs normales n’excluent pas la NAFLD et la fibrose hépatique, de sorte que les résultats de ces études doivent être interprétés avec prudence. D’autre part, la sensibilité de l’échographie pour la détection de la stéatose hépatique est entre 93% et 100% si la teneur en graisse dans le parenchyme hépatique est >33%., Il s’agit d’une méthode subjective et est donc sujette à des erreurs d’échantillonnage.
Quelques études relativement petites ont utilisé la biopsie du foie pour le diagnostic de NAFLD. Par exemple, Yilmaz et coll. ont constaté que les patients avec la NASH prouvée par biopsie avaient modérément diminué les valeurs d’eGFR et une fréquence plus élevée d’albuminurie anormale et d’IRC que les sujets témoins appariés. En outre, ils ont constaté que la sévérité de l’histologie de la NASH était associée à une diminution de la fonction rénale. Targher et ses collègues ont démontré une association significative entre la gravité de l’IR et la microalbuminurie chez 87 patients atteints de NAFLD prouvée par biopsie., D’autre part, Manco et coll. n’a trouvé aucune association dans les marqueurs de la fonction rénale entre les enfants en surpoids/obèses avec NAFLD prouvé par biopsie et les enfants témoins, appariés sans cette maladie. Bien que la biopsie du foie reste l’étalon-or dans le diagnostic de la NAFLD, il s’agit d’une procédure invasive et est également sujette à des erreurs d’échantillonnage tout en restant en discussion pour savoir si elle est nécessaire pour confirmer un diagnostic de NAFLD., En outre, la biopsie du foie ne peut pas être effectuée systématiquement dans la pratique clinique quotidienne et elle ne peut pas être réalisée chez les patients présentant une hémostase altérée, par exemple chez les patients atteints d’IRC avancée . Par conséquent, la recherche d’un nouvel outil non invasif pour l’évaluation de la NAFLD est nécessaire. Récemment, un nouveau paramètre a été développé, à savoir le paramètre d’atténuation contrôlée (CAP), qui peut être quantifié à l’aide d’élastographie transitoire (TE) (Fibroscan) et qui est capable de séparer efficacement différents degrés de gravité de la stéatose., CAP est basé sur les propriétés des signaux ultrasonores acquis par le Fibroscan. Cet outil de diagnostic nous permet de mesurer simultanément la raideur hépatique et le bouchon dans le même volume hépatique. Le volume utilisé pour la mesure par le Fibroscan est 200 fois plus grand que celui utilisé pour un échantillon de biopsie hépatique et donc l’utilisation en pratique clinique devient plus fréquente . Récemment, nous avons étudié l’association entre NAFLD et diminution de la fonction rénale. À cette fin, nous avons utilisé TE (Fibroscan-CAP). Nous avons constaté une prévalence élevée de NAFLD chez les patients atteints de CKD stades III et IV., Dans notre étude, la sévérité de la stéatose hépatique était négativement corrélée à la fonction rénale . D’autre part, le principal problème de cette méthode non invasive, ainsi que des autres tests non invasifs qui ont été étudiés chez les patients atteints de NAFLD/NASH, est l’absence d’un véritable étalon-or pour valider les tests. Par conséquent, la poursuite des recherches dans ce domaine nous donnera l’occasion d’offrir à nos patients des outils de diagnostic plus précis et non invasifs., Jusqu’à présent, la biopsie du foie fera probablement encore partie de la pratique clinique dans les années à venir, mais les progrès biochimiques et techniques futurs remettront en question les hypothèses précédemment ancrées et changeront notre approche actuelle de la maladie du foie au cours de la prochaine décennie. Par conséquent, toutes ces études montrent clairement que la NAFLD/NASH est associée à une plus grande prévalence de diminution de la fonction rénale et suggèrent que la NAFLD est un facteur de risque important de développement et de progression de l’IRC., Cependant, le format transversal de ces études ne permet pas de conclure si le lien entre la DCC et la NAFLD est causal et doit être interprété avec prudence.
D’autre part, peu d’études prospectives évaluaient le lien entre la NAFLD et l’incidence de l’IRC . Tous ont constaté que la NAFLD était associée à une diminution de la fonction rénale. Dans ces études, la NAFLD a été définie par échographie ou par des enzymes hépatiques (GGT) et n’a pas été confirmée par biopsie hépatique. Cependant, comme il a été mentionné précédemment, il serait inacceptable d’effectuer une biopsie du foie régulièrement dans les grandes études.,
Malgré toutes les limites des études susmentionnées, les données ont montré une association significative entre NAFLD et le risque d’incident CKD.
4. Quel Est le Mécanisme Possible Qui Relie la NAFLD et la Maladie Rénale chronique?
Le mécanisme sous-jacent par lequel la NAFLD augmente le risque de développement et de progression de l’IRC reste à élucider. L’explication la plus évidente est que cette association reflète simplement la coexistence de facteurs de risque cardiométaboliques sous-jacents connus, caractéristiques de la SEP., Mais nous, ainsi que d’autres auteurs, pensons que la NAFLD, en particulier sous sa forme nécro-inflammatoire (NASH), est, même partiellement, impliquée dans la pathogenèse de la CKD. Le foie est l’organe central pour la production de divers biomarqueurs classiques de l’inflammation et de la dysfonction endothéliale, dont la sécrétion dépend en partie de facteurs qui sont régulés à la hausse en présence de IR et de la SEP.Aujourd’hui, il existe des preuves croissantes suggérant que chez les patients atteints de NAFLD/NASH, il y a une, Par conséquent, la libération systémique de divers promoteurs de l’inflammation, tels que l’augmentation des espèces réactives de l’oxygène, le TNF-α, le TGF-β, l’inhibiteur de l’activateur du plasminogène-1, la protéine C-réactive (CRP) et l’IL-6, produits par les hépatocytes et les cellules non parenchymateuses, y compris les cellules de Kupffer et les cellules Dans le contexte de l’IRC, des preuves préliminaires dans des modèles animaux suggèrent que le déséquilibre des cytokines peut contribuer à la pathogenèse de l’IRC ., En outre, la NAFLD / NASH peut exacerber l’IR hépatique/systémique et être un facteur d’augmentation supplémentaire de l’IR du corps entier et favoriser le développement de la dyslipidémie athérogène. Par conséquent, cela jouera un rôle important dans le développement et la progression de CKD.
D’autres mécanismes physiopathologiques qui ne sont pas strictement liés à l’inflammation du foie pourraient également lier NAFLD et CKD. À savoir, une diminution des niveaux d’adiponectine plasmatique peut représenter un autre mécanisme potentiel qui relie ces deux conditions. Cette observation est corroborée par un examen récent des modèles animaux et humains par Ix et Sharma ., Dans leur hypothèse, le lien se produit entre le foie, les reins et le tissu adipeux par une communication interorganique orchestrée par la fétuine-A et l’adiponectine. Dans le foie et les reins, les niveaux inférieurs d’adiponectine réduisent l’activation de la protéine kinase activée par le capteur d’énergie 5′-AMP (AMPK), qui est essentielle pour diriger les podocytes et les hépatocytes vers des voies compensatoires et potentiellement délétères, conduisant à des cascades inflammatoires et profibrotiques aboutissant à des dommages aux organes finaux (cirrhose du foie et IRT).,
Enfin, un autre facteur possible reliant la NAFLD, la microalbuminurie et l’IR est le système rennine-angiotensine (RAS). On pense que RAS pourrait être impliqué dans le développement de l’IR et il semble qu’il favorise la fibrogenèse hépatique .
Selon toutes ces observations, d’autres études qui étudieront le lien physiopathologique possible entre le foie et les reins et qui révéleront le mécanisme spécifique par lequel la NAFLD pourrait contribuer à la pathogenèse de l’IRC sont nécessaires.
5., Conclusion
L’accumulation de données probantes a montré une augmentation de l’incidence de l’IRC chez les sujets atteints de NAFLD. Il est raisonnable de suggérer qu’une augmentation de l’épidémie de NAFLD pourrait représenter un potentiel d’augmentation de l’incidence de l’IRC. Les facteurs communs sous-jacents à la pathogenèse de la NAFLD et de l’IRC peuvent être la résistance à l’insuline, le stress oxydatif, l’activation du système rennine-angiotensine et la sécrétion inappropriée de cytokines inflammatoires par le foie stéatotique et enflammé. D’autres études qui étudieront le lien possible entre le foie et les reins sont nécessaires., Il est important de noter que les patients NAFLD nécessitent une approche multidisciplinaire pour leur traitement. Par conséquent, les médecins qui prennent en charge ces patients ne devraient pas seulement se concentrer sur la maladie du foie, mais devraient également reconnaître les manifestations extra-hépatiques de la NAFLD. D’autre part, les médecins qui prennent en charge les patients présentant une insuffisance rénale doivent également reconnaître les patients atteints de NAFLD. Cela pourrait par conséquent aider à reconnaître les patients à haut risque qui devraient être traités de manière agressive afin de réduire leur morbidité et leur mortalité.,
les Conflits d’Intérêts
Les auteurs déclarent qu’il n’existe aucun conflit d’intérêts concernant la publication de ce papier.