PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mécanisme d’action
L’énoxaparine est une héparine de faible poids moléculaire qui possède des propriétés antithrombotiques.
Pharmacodynamique
Chez l’homme, l’énoxaparine administrée par voie sous-cutanée à une dose d’ata de 1,5 mg / kg est caractérisée par un rapport plus élevé entre l’activité anti-facteur Xa et l’activité anti-facteur IIa (moyenne ±écart-type, 14,0±3,1) (selon les zones sous les courbes d’activité anti-facteur par rapport au temps) par rapport aux rapports observés pour l’héparine (moyenne ±écart-type, 1,22±0,13). Augmentations allant jusqu’à 1.,8 fois les valeurs de contrôle ont été observées dans le temps de thrombine (TT) et le temps de tromboplastine partielle activée (aPTT). L’énoxaparine à une dose de 1 mg/kg (100 mg/mLconcentration), administrée par voie sous-cutanée toutes les 12 heures aux patients dans l’essai clinique alarge, a entraîné des valeurs d’aPTT de 45 secondes ou moins dans la majorité des patients (n=1607). Un bolus intraveineux de 30 mg immédiatement suivi d’une administration sous-cutanée de 1 mg/kg a entraîné des valeurs de postinjection aPTT de 50 secondes. La valeur moyenne de prolongation de l’aPTT au jour 1 était environ 16% plus élevée qu’au jour 4.,
Pharmacocinétique
Absorption
Des essais pharmacocinétiques ont été réalisés en utilisant la formulation à 100 mg / ml. Les activités anti-facteur Xa et anti-thrombine (anti-facteur IIa)maximales surviennent 3 à 5 heures après l’injection sous-cutanée d’énoxaparine. L’activité anti-facteur Xa de Meanpeak était de 0,16 UI/mL (1,58 mcg/mL) et de 0,38 UI/mL (3,83 mcg / mL) après les doses sous-cutanées cliniquement testées de 20 mg et de 40 mg,respectivement. L’activité maximale moyenne (n=46) de l’anti-facteur Xa était de 1,1 UI/mL à steadystate chez les patients souffrant d’angor instable recevant 1 mg/kg par voie sous-cutanée toutes les 12 heures pendant 14 jours., La biodisponibilité absolue moyenne de l’énoxaparine, après 1,5 mg/kg administré par voie sous-cutanée, sur la base de l’activité anti-facteur Xa, est d’environ 100% chez les sujets sains.
Un bolus intraveineux de 30 mg immédiatement suivi de 1 mg/kgsubcutanément toutes les 12 heures a fourni un pic initial d’anti-facteur Xa de 1,16 UI / mL (n=16) et une exposition moyenne correspondant à 84% des niveaux d’équilibre. État d’équilibre est atteint, le deuxième jour de traitement.
La pharmacocinétique de l’énoxaparine semble être linéaire sur les plages posologiques recommandées . Après administration sous-cutanée répétée de 40 mg une fois par jour et 1.,5 mg / kgradèmes une fois par jour chez les volontaires sains, l’état d’équilibre est atteint le jour 2avec un rapport d’exposition moyen d’environ 15% plus élevé qu’après une dose unique.Les niveaux d’activité de l’énoxaparine à l’état d’équilibre sont bien prédits par la pharmacocinétique à dose unique. Après administration sous-cutanée répétée de la dose de 1 mg/kgle régime deux fois par jour, l’état d’équilibre est atteint à partir du jour 4 avec une exposition moyenneenviron 65% plus élevée qu’après une dose unique et des niveaux moyens de pointe et de creux d’environ 1,2 et 0,52 UI/mL, respectivement., Sur la base de l’énoxaparine sodiumpharmacocinétique, cette différence d’état d’équilibre est attendue et dans la gamme thérapeutique.
Bien que non étudiée cliniquement, la concentration de 150 mg/ml d’énoxaparine sodique devrait entraîner des activités anticoagulantes similaires à celles des concentrations de 100 mg/mL et de 200 mg/mL à la même dose d’énoxaparine. Lorsqu’une injection sous-cutanée quotidienne de 1,5 mg/kg d’énoxaparine sodique a été administrée à 25 sujets sains, hommes et femmes, à une concentration de 100 mg/mL ou de 200 mg/mL, les profils pharmacocinétiques suivants ont été obtenus (voir Tableau 13).,
Tableau 13: Paramètres pharmacocinétiques* Après 5 jours de Doses sous-cutanées Une fois par jour de 1,5 mg/kg d’Énoxaparine Sodique À des concentrations de 100 mg/mL ou de 200 mg/mL
Distribution
Le volume de distribution de l’activité anti-facteur Xa est d’environ 4,3 L.
Élimination
Après administration intraveineuse, la clairance totale de l’énoxaparine est 26 mL/min. Après administration intraveineuse d’énoxaparine marquée avecl’émetteur gamma, 99mTc, 40% de la radioactivité et 8 à 20% de l’anti-facteur Xactivity ont été retrouvés dans les urines en 24 heures., La demi-vie d’élimination basée sur l’activité de l’anti-facteur Xa était de 4,5 heures après une dose sous-cutanée unique à environ 7 heures après l’administration répétée. L’activité anti-facteur Xa significative persiste dansplasma pendant environ 12 heures après une dose sous-cutanée de 40 mg une fois par jour.
Après administration sous-cutanée,la clairance apparente (CL/F) de l’énoxaparine est d’environ 15 mL / min.
Métabolisme
L’énoxaparine sodique est principalementmétabolisée dans le foie par désulfatation et / ou dépolymérisation en espèces à faible poids moléculaire avec une puissance biologique très réduite., La clairance rénale des fragments actifs représente environ 10% de la dose administrée et l’excrétion rénale totale des fragments actifs et non actifs 40% de la dose.
Populations spéciales
Sexe
La clairance apparente et l’Amax dérivées des valeurs d’anti-facteur Xa après administration sous-cutanée unique (40 mg et 60 mg) étaient légèrement plus élevées chez les mâles que chez les femelles. La source de la différence entre les sexes dans ces paramètres n’a pas été identifiée de manière concluante; cependant,le poids corporel peut être un facteur contributif.,
Gériatrique
Clairance apparente et Amax dérivées des Xavalues anti-facteurs après administration sous-cutanée unique et multiple chez les sujets gériatriques étaient proches de celles observées chez les sujets jeunes. Après une administration sous-cutanée de 40 mg d’énoxaparine une fois par jourla surface moyenne au jour 10 sous la courbe d’activité anti-FactorXa par rapport à la courbe temporelle (ASC) était d’environ 15% supérieure à la valeur de l’ASC de meanDay 1 .,
Insuffisance rénale
Une relation linéaire entre la clairance plasmatique de l’anti-facteur Xa et la clairance de la créatinine à l’état d’équilibre a été observée, ce qui indique une diminution de la clairance de l’énoxaparine sodique chez les patients présentant une fonction rénale réduite. L’exposition à l’anti-facteur Xa représentée par l’ASC, à l’état d’équilibre, estmarginalement augmentée chez les patients présentant une clairance de la créatinine de 50 à 80 mL/min et chez les patients présentant une clairance de la créatinine de 30 à <50 mL/min après administration sous-cutanée répétée de 40 mg une fois par jour., Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min), l’ASC à l’état d’équilibre a considérablement augmenté en moyenne de 65% après des doses sous-cutanées répétées de 40 mgune fois par jour .
Hémodialyse
Au cours d’une seule étude, le taux d’élimination semblait similaire, mais il était deux fois plus élevé que celui de la population témoin, après une seule dose intraveineuse de 0,25 ou 0,5 mg / kg.
Insuffisance hépatique
Les études avec Lovenox chez les patients atteints d’insuffisance hépatique n’ont pas été menées et l’impact de l’insuffisance hépatique sur l’exposition à l’oxaparine est inconnu.,
Poids
Après administration sous-cutanée répétée de 1,5 mg/kg une fois par jour,l’ASC moyenne de l’activité anti-facteur Xa est légèrement plus élevée à l’état d’équilibre chez les volontaires sains obèses (IMC 30-48 kg/m2) que chez les sujets témoins non obèses, tandis que l’Amax n’est pas augmentée.
Lorsque la posologie non ajustée en fonction du poids a été administrée, il a été constaté après une dose unique sous–cutanée de 40 mg, que l’exposition à l’anti-facteur Xa est 52% plus élevée chez les femmes de faible poids (<45 kg) et 27% plus élevée chez les hommes de faible poids (< 57 kg) par rapport aux sujets témoins de poids normal .,
Interaction pharmacocinétique
Aucune interaction pharmacocinétique n ‘a été observée entre Lovenox et thrombolytiques lors de l’ administration concomitante.
Toxicologie et/Ou Pharmacologie animales
Une dose sous-cutanée unique de 46,4 mg / kg d’énoxaparine était létale chez le rat. Les symptômes de toxicité aiguë étaient ataxie,diminution de la motilité, dyspnée, cyanose et coma.,
Toxicologie de la reproduction et du développement
Des études de tératologie ont été menées chez des rats gravides et des lapins à des doses sous-cutanées d’énoxaparine allant jusqu’à 30 mg/kg/jourcorrespondant à 211 mg/m2/jour et 410 mg/m2/jour chez des rats et des lapins. Aucun effet tératogène ou foetotoxicité n’a été mis en évidence du fait de l’énoxaparine.,
Études cliniques
Prophylaxie De La Thrombose veineuse Profonde Après Une Chirurgie abdominale Chez Les Patients à risque De Complications thromboemboliques
Chirurgie abdominale les patients à risque comprennent ceux qui ont plus de 40 ans, obèses, subissant une intervention chirurgicale sous anesthésie générale pendant plus de 30 minutes ou qui présentent des facteurs de risque supplémentaires tels quemalignité ou des antécédents de thrombose veineuse profonde (TVP) ou d’embolie pulmonaire(EP).,
Dans une étude de groupe parallèle en double aveugle de patientsdonnant une chirurgie cancéreuse élective du tractus gastro-intestinal, urologique et orgynécologique, un total de 1116 patients ont été inclus dans l’étude et1115 patients ont été traités. Les patients étaient âgés de 32 à 97 ans (moyenne 67 ans) avec 52,7% d’hommes et 47,3% de femmes. Les patients étaient 98% Caucasiens, 1,1% Noirs, 0,4% Asiatiques et 0,4% autres., Lovenox 40 mg par voie sous-cutanée, administré une fois par jour, en commençant 2 heures avant la chirurgie et en continuant pendant un maximum de 12 jours après la chirurgie, était comparable à l’héparine 5000 U toutes les 8 hourssubcutaneously dans la réduction du risque de TVP. Les données d’efficacité sont fournies ci-dessous (voir Tableau 14).,
Tableau 14: Efficacité deLovenox dans la Prophylaxie de la Thrombose veineuse profonde Après une chirurgie abdominale
Dans une deuxième étude de groupe parallèle en double aveugle,Lovenox 40 mg par voie sous-cutanée une fois par jour a été comparé àhéparine 5000 U toutes les 8 heures par voie sous-cutanée chez des patients subissant une chirurgie colorectale (un tiers avec cancer). Un total de 1347 patients ont été randomisés dansl’étude et tous les patients ont été traités. Les patients étaient âgés de 18 à 92ans (âge moyen 50,1 ans) avec 54,2% d’hommes et 45,8% de femmes., Le traitement a été initié environ 2 heures avant la chirurgie et poursuivi environ 7 à 10 jours après la chirurgie. Les données d’efficacité sont fournies ci-dessous (voir Tableau 15).
Tableau 15: Efficacité de Lovenox dans la Prophylaxie de la Thrombose veineuse Profonde Après une Chirurgie Colorectale
Prophylaxie de la Thrombose Veineuse profonde Après une Chirurgie de Remplacement de la Hanche ou du Genou
Lovenox a été montré pour réduire le risque de thrombose veineuse profonde postopératoire (TVP) après une chirurgie de remplacement,
Dans une étude en double aveugle,Lovenox 30 mg toutes les 12 heures par voie sous-cutanée a été comparé au placebo chez les patientsavec remplacement de la hanche. Un total de 100 patients ont été randomisés dans l’étude ettous les patients ont été traités. Les patients étaient âgés de 41 à 84 ans (âge moyen de 67,1 ans) avec 45% d’hommes et 55% de femmes. Après l’établissement de l’hémostase, le traitement a été initié 12 à 24 heures après la chirurgie et a été poursuivi pendant 10 à 14 jours après la chirurgie. Les données d’efficacité sont fournies ci-dessous (voir Tableau 16).,
Tableau 16: Efficacité de Lovenox dans la Prophylaxie de la Thrombose veineuse profonde Après une chirurgie de remplacement de la hanche
Une étude multicentrique en double aveugle a comparé trois schémas posologiques de Lovenox chez des patients atteints de remplacement de la hanche. Un total de 572 patients ont été randomisés dans l’étude et 568patients ont été traités. Les patients étaient âgés de 31 à 88 ans (âge moyen64, 7 ans) avec 63% d’hommes et 37% de femmes. Les patients étaient 93% Caucasiens, 6% Noirs,<1% Asiatiques et 1% autres. Le traitement a été initié dans les deux jours aprèschirurgie et a été poursuivi pendant 7 à 11 jours après la chirurgie., Les données d’efficacité sont présentées ci-dessous (voir Tableau 17).
Tableau 17: Efficacité de Lovenox dans la Prophylaxie de la Thrombose veineuse profonde Après une chirurgie de remplacement de la hanche
Il n’y avait pas de différence significative entre les régimes de 30 mg toutes les 12 heures et de 40 mg une fois par jour. Dans l’étude en aveugle, Lovenox 30 mg toutes les 12 heures par voie sous-cutanée a été comparé àlacebo chez des patients subissant une chirurgie de remplacement du genou., Au total, 132 patientsont été randomisés dans l’étude et 131 patients ont été traités, dont 99 ont eu une arthroplastie totale du genou et 32 ont eu une arthroplastie unicompartmentale du genou ou une ostéotomie tibiale. Les 99 patients ayant subi une arthroplastie totale du genou étaient âgés de 42 à 85 ans (âge moyen de 70,2 ans), dont 36,4% d’hommes et 63,6% de femmes. Une fois l’hémostase établie, le traitement a été initié 12 à 24 heures après la chirurgie et a été poursuivi jusqu’à 15 jours après la chirurgie. L’incidence de la TVP proximale et totale après la chirurgie était significativement plus faible pour Lovenox Par rapport au placebo., Les données d’efficacité sont fournies ci-dessous (voir Tableau 18).
Tableau 18: Efficacité de Lovenox dans la Prophylaxie de la Thrombose veineuse profonde Après une Chirurgie de remplacement total du genou
De plus, dans une étude clinique randomisée en groupe parallèle,en ouvert, Lovenox 30 mg toutes les 12 hourssubcutanée chez les patients subissant une chirurgie de remplacement du genou élective a été comparé à l’héparine 5000 U toutes les 8 heures par voie sous-cutanée. Un total de 453patients ont été randomisés dans l’étude et tous ont été traités. Les patients étaient âgés de 38 à 90 ans (âge moyen 68,5 ans) avec 43,7% d’hommes et 56,3% de femmes., Les Patientsétaient 92,5% Caucasiens, 5,3% Noirs et 0,6% autres. Le traitement a été initiéaprès la chirurgie et a continué jusqu’à 14 jours. L’incidence de la veinthrombose profonde était plus faible pour Lovenox que pour l’héparine.
Prophylaxie prolongée de la thrombose à la Deepvéine Après une chirurgie de remplacement de la hanche: Dans une étude sur la prophylaxie prolongée chez les patients subissant une chirurgie de remplacement de la hanche, les patients ont été traités, pendant leur hospitalisation, par Lovenox 40 mg par voie sous-cutanée, initié jusqu’à 12 heures avant la chirurgie pour la prophylaxie de la TVP postopératoire., À la finde la période périopératoire, tous les patients ont subi une venographie bilatérale. Dans la conception en aveugle, les patients n’ayant pas de maladie thromboembolique veineuse ont été soumis à un traitement post-décharge de Lovenox 40 mg (n=90) une fois par voie sous-cutanée ou à un placebo (n=89) pendant 3 semaines. Au total, 179 patientsont été randomisés dans la phase en double aveugle de l’étude et tous les patients ont été traités. Les patients étaient âgés de 47 à 87 ans (âge moyen de 69,4 ans), dont 57% d’hommes et 43% de femmes., Dans cette population de patients, l’incidence de la TVP au cours de la prophylaxie prolongée était significativement plus faible pour Lovenox par rapport àlacebo. Les données d’efficacité sont fournies ci-dessous (voir Tableau 19).
Tableau 19: Efficacité de la Lovénoxine la Prophylaxie prolongée de la Thrombose veineuse profonde Après une chirurgie de remplacement de la hanche
Dans une deuxième étude, les patients subissant une chirurgie de remplacement de la hanche ont été traités, pendant leur hospitalisation, avecLovenox 40 mg par voie sous-cutanée, initié jusqu’à 12 heures avant la chirurgie. Tous les patients ont été examinés pour détecter les signes cliniques et les symptômes de la maladie thromboembolique veineuse(TEV)., Dans un plan en double aveugle, les patients sans signes cliniques etsymptômes de la maladie de TEV ont été randomisés à un régime post-sortie de Soitlovenox 40 mg (n=131) une fois par jour par voie sous-cutanée ou à placebo (n=131) pendant 3semaines. Au total, 262 patients ont été randomisés dans l’étude en double aveugle et tous les patients ont été traités. Les patients étaient âgés de 44 à 87 ans (moyenne 68,5 ans) avec 43,1% d’hommes et 56,9% de femmes., Similar to the first study theincidence of DVT during extended prophylaxis was significantly lower forLovenox compared to placebo, with a statistically significant difference inboth total DVT (Lovenox 21 versus placebo 45 ; p=0.001) and proximalDVT (Lovenox 8 versus placebo 28 ; p=<0.001).,
Prophylaxie de la Thrombose veineuse Profonde Chez les Patients Médicaux à Mobilité Réduite Sévère pendant la Maladie aiguë
Dans une étude de groupe parallèle multicentrique en double aveugle,Lovenox 20 mg ou 40 mg une fois par jour par voie sous-cutanée a été comparé au placebo dans la prophylaxie de la thrombose veineuse profonde (TVP) chez les patients 3 jours)., Cette étude comprenait des patients atteints d’insuffisance cardiaque (classe NYHA III ou IV); insuffisance respiratoire aiguë ou insuffisance respiratoire chronique compliquée (ne nécessitant pas de soutien respiratoire): infection aiguë (à l’exclusion du choc septique); ou trouble rhumatismal aigu(douleur lombaire ou sciatique aiguë, compression vertébrale , épisodes arthritiques aigus des membres inférieurs). Un total de 1102patients ont été inscrits dans l’étude et 1073 patients ont été traités. Patients âgés de 40 à 97 ans (âge moyen 73 ans) avec des proportions égales d’hommes et de femmes., Le traitement s’est poursuivi pendant un maximum de 14 jours (durée médiane de 7 jours). Lorsqu’il est administré à la dose de 40 mg une fois par jour par voie sous-cutanée, Lovenox a considérablement réduit l’incidence de la TVP par rapport au placebo. Les données d’efficacité sont présentées ci-dessous (voir tableau 20).
Tableau 20: Efficacité d’Lovenox dans la Prophylaxie de la Thrombose veineuse profonde chez les Patients ayant une Mobilité réduite Au cours de la maladie aiguë
Après environ 3 mois d’inscription, l’incidence de la thromboembolie veineuse est demeurée inférieure dans le groupe de traitement Lovenox 40 mg par rapport au groupe de traitement placebo.,
Traitement de la Thrombose Veineuse Profonde Avec ou Sans Embolie Pulmonaire
Dans une étude multicentrique en groupe parallèle, 900 patients atteints de thrombose veineuse profonde aiguë des membres inférieurs (TVP) avec ou sans embolie pulmonaire (EP) ont été randomisés dans un traitement hospitalier de (i) Lovenox 1,5 mg/kg une fois par jour par voie sous-cutanée, (ii) Lovenox 1 mg / kg toutes les 12 heures par voie sous-cutanée, ou (iii) bolus intraveineux d’héparine (5000 UI) suivie d’une perfusion continue (administrée pour obtenir un TCA de 55 à 85 secondes)., Un total de 900 patients ont été randomisés dans l’étude et tous les patients ont été traités. Les patients étaient âgés de 18 à 92 ans (âge moyen 60,7 ans) avec 54,7% d’hommes et 45,3% de femmes. Tous les patients ont également reçu de la warfarine sodique (dose ajustée en fonction de la PT pour atteindre un rapport de normalisation international de 2,0 à 3,0), commençant dans les 72 heures suivant le début du traitement par Lovenox ou par l’héparine standard, et se poursuivant pendant 90 jours. Lovenox ou un traitement standard à l’héparine a été administré pendant au moins 5 jours et jusqu’à ce que l’INR ciblé de warfarine sodique soit atteint., Les deux traitements de Lovenox étaient équivalents au traitement standard à l’héparine pour réduire le risque de thromboembolie veineuse récurrente (TVP et/ou EP). Les données d’efficacité sont fournies ci-dessous (voir Tableau 21).
Tableau 21: Efficacité d’Lovenox dans le traitement de la Thrombose veineuse profonde avec ou sans embolie pulmonaire
De même, dans une étude multicentrique,ouverte et en groupe parallèle, les patients atteints de TVP proximale aiguë ont été traités par Lovenox ou héparine. Les patients qui ne pouvaient pas recevoir de traitement ambulatoire ont été exclus de l’étude., Les critères d’exclusion des patients ambulatoires comprenaient les suivants: incapacité de recevoir un traitement à l’héparine ambulatoire en raison de conditions comorbides associées ou de risques de non-conformité et incapacité à assister à des visites de suivi en tant que patient ambulatoire en raison de l’accessibilité géographique. Les patients admissibles pouvaient être traités à l’hôpital, mais seuls les patients atteints d’Ovenox étaient autorisés à rentrer chez eux sous traitement (72%). Un total de 501patients ont été randomisés dans l’étude et tous les patients ont été traités. Patients âgés de 19 à 96 ans (âge moyen: 57,8 ans) dont 60,5% d’hommes et 39,5% de femmes., Les patients ont été randomisés pour recevoir soit 1 mg/kg de Lovenox toutes les 12 hourssubcutanée, soit un bolus intraveineux d’héparine (5000 UI) suivi d’une perfusion continue pour obtenir un TCA de 60 à 85 secondes (traitement in-patient). Tous les patients ont également reçu de la warfarine sodique comme décrit dansl’étude précédente. Lovenox ou un traitement standard à l’héparine a été administré pendant un minimum de 5 jours. Lovenox était équivalent au traitement standard par héparine en réduisant le risque de thromboembolie veineuse récurrente. Les données d’efficacité sont présentées ci-dessous (voir Tableau 22).,
Tableau 22: Efficacité d’ofLovenox dans le Traitement de la Thrombose Veineuse Profonde
Prophylaxie Des Complications Ischémiques Dans L’Angor Instable Et L’Infarctus du Myocarde Sans Onde Q
Dans une étude multicentrique, en double aveugle,en groupe parallèle, les patients qui ont récemment subi un angor instable ou un infarctus du myocarde sans onde Q ont été randomisés par un continuousinfusion (ajusté pour atteindre un aPTT de 55 à 85 secondes)., Un total de 3171patients ont été inscrits dans l’étude et 3107 patients ont été traités. Patients Âgés de 25 à 94 ans (âge médian 64 ans), 33,4% des patientsfemmes et 66,6% hommes. Race a été distribué comme suit: 89.8% Caucasien, 4.8% Noir, 2.0% Asiatique, et 3.5% autre. Tous les patients ont également été traités avec de l’aspirine100 à 325 mg par jour. Le traitement a été initié dans les 24 heures suivant l’événement etcontinué jusqu’à la stabilisation clinique, les procédures de revascularisation, ou la sortie de l’hôpital, avec une durée maximale de 8 jours de traitement., L’incidence combinée du triple critère de décès, d’infarctus du myocarde ou d’angine récurrente était plus faible pour Lovenox que pour l’héparine 14 jours après l’initiation du traitement. L’incidence plus faible du triple critère d’évaluation a été maintenue jusqu’à 30 jours après le début du traitement. Ces résultats ont été observés dans une analyse des patients tous randomisés et tous traités. Les données d’efficacité sont fournies ci-dessous (voir Tableau 23).,
Tableau 23: Efficacité d’ofLovenox dans la Prophylaxie des Complications ischémiques dans l’Angor instable et l’Infarctus du myocarde non–Q-Wavemyocardique (paramètre combiné de décès, d’infarctus du myocarde, ou d’angine récurrente)
L’incidence combinée de décès ou d’infarctus du myocarde à tous les moments était plus faible pour Lovenox par rapport au traitement standard à l’héparine, mais n’a pas atteint de signification statistique. Les données d’efficacité sont fournies ci-dessous (voir Tableau 24).,
Tableau 24: Efficacité d’Lovenox dans la Prophylaxie des Complications ischémiques de l’Angor instable et de l’infarctus du myocarde non–Q-Wavemyocardique (critère d’évaluation combiné de décès ou d’infarctus du myocarde)
Dans une enquête un an après le traitement, avec des informations disponibles pour 92% des patients inscrits, l’incidence combinée de décès, d’infarctus du myocarde ou d’angine récurrente est restée plus faible pour Lovenox que pour l’héparine (32,0% vs 35,7%).
Les procédures de revascularisation urgentes ont été moins fréquentes dans le groupe Lovenox que dans le groupe héparine, 6,3% contre 8,2% à 30 jours (p=0.,047).
Traitement de l’Infarctus aigu du myocarde à élévation du segment ST
Dans une étude multicentrique, en double aveugle, à double mannequin,en groupe parallèle, les patients atteints d’infarctus aigu du myocarde à élévation du segment ST (STEMI) qui devaient être hospitalisés dans les 6 heures suivant le début et qui étaient admissibles à un traitement fibrinolytique ont été randomisés dans un rapport de 1:1 pour recevoir soit du Lovenox, soit de l’héparine non fractionnée.
Le traitement à l’étude a été initié entre 15 minutes avant et 30 minutes après le début du traitement fibrinolytique., L’héparine non fractionnée a été administrée en commençant par un bolus intraveineux de 60 U / kg (maximum 4000 U) et suivie d’une perfusion de 12 U/kg par heure (initialmaximum 1000 U par heure) qui a été ajustée pour maintenir un TCA de 1,5 à 2 fois la valeur témoin. La perfusion intraveineuse devait être administrée pendant au moins 48 heures. La stratégie posologique de Lovenox a été ajustée en fonction de l’âge et de la fonction rénale du patient., Pour les patients de moins de 75 ans, Lovenox a été administré sous forme d’un bolus intraveineux unique de 30 mg plus une dose sous-cutanée de 1 mg/kg suivie d’une injection sous-cutanée de 1 mg/kg toutes les 12 heures. Chez les patients âgés d’au moins 75 ans, le bolus intraveineux n’a pas été administré et le dosage sous-cutané a été réduit à 0,75 mg/kg toutes les 12 heures. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine estimée inférieure à 30 mL par minute),la dose devait être modifiée à 1 mg/kg toutes les 24 heures., Les injections sous-cutanées de Lovenox ont été administrées jusqu’à la sortie de l’hôpital ou pour un maximum de huit jours (selon la première éventualité). La durée moyenne du traitement par Lovenox était de 6,6 jours. La durée moyenne du traitement par l’héparine non fractionnée était de 54 heures.
Lorsque l’intervention coronarienne percutanée a été effectuéependant la période de traitement de l’étude, les patients ont reçu un soutien antithrombotique avec le médicament de l’étude. Pour les patients sous Lovenox, l’ICP devait être réalisée Surlovenox (sans commutateur) en utilisant le schéma établi dans les études précédentes, c’est-à-dire, pas de posologie supplémentaire, si la dernière administration sous-cutanée était inférieure à 8 heures avant le gonflage du ballon, bolus intraveineux de 0,3 mg/kg Lovenox si la dernière administration sous-cutanée était plus de 8 heures avant la gonflage du ballon.
Tous les patients ont été traités avec de l’aspirine pendant au moins 30 jours. Quatre – vingts pour cent des patients ont reçu un agent spécifique à la fibrine (19% de ténectéplase, 5% de retéplase et 55% d’altéplase) et 20% ont reçu de la streptokinase.
Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était le composite de décès, quelle que soit la cause, ou de ré-infarctus du myocarde, dans les 30 premiers jours suivant l’aggravation., Le suivi total a duré un an.
Tableau 25: Efficacité d’ofLovenox dans le traitement de l’infarctus aigu du myocarde en élévation du segment ST
L’effet bénéfique d’ofLovenox sur le critère d’évaluation principal était constant dans les principaux sous-groupes, y compris l’âge, le sexe, le lieu de l’infarctus, les antécédents de diabète, les antécédents d’infarctus du myocarde antérieur, l’agent fibrinolytique administré et le délai de traitement par studydrug (voir Figure 1); cependant, il est nécessaire d’interpréter ces analyses avec prudence.,
Figure 1: Risques Relatifs et Taux d’événements Absolus pour le Critère principal à 30 jours dans divers Sous-groupes*
* Le le critère d ‘évaluation principal de l’ efficacité était le composite des décès de toute cause ou ré-infarctus du myocarde au cours des 30 premiers jours. L’effet global de traitement de Lovenox par rapport à l’héparine non fractionnée est montré au bas de la figure., Pour chaque sous-groupe, le cercle est proportionnel au nombre et représente l’estimation ponctuelle de l’effet du traitement et les lignes horizontales représentent les intervalles de confiance à 95%. Les agents fibrinolytiques spécifiques à la fibrine comprenaient l’altéplase, la ténectéplase et la retéplase. Le temps de traitement indique le temps entre l’apparition des symptômes et l’administration du médicament à l’étude (médiane: 3,2 heures).
L’effet bénéfique d’Lovenox sur le critère d’évaluation primaire observé au cours des 30 premiers jours a été maintenu sur une période de suivi de 12 mois (voir Figure 2).,
Figure 2: Parcelle Kaplan-Meier – Décès ou infarctus du myocarde à 30 jours-Population ITT
Il y a une tendance en faveur de Lovenox pendant les premières 48 heures, mais la majeure partie de la différence de traitement est attribuée à une augmentation progressive du taux d’événements dans le groupe UFH à 48 heures (vu dans l’image 2), un effet plus frappant lorsque l’on compare les taux d’événements juste avant et juste après les temps réels d’arrêt du traitement., Ces résultats apportent la preuve que l’UFH était efficace et qu’elle serait préférable si elle était utilisée plus longtemps que 48 heures. Il y a une augmentation similaire du taux d’événement de critère d’évaluation lorsque Lovenox a été arrêté, ce qui suggère qu’il a également été arrêté trop tôt dans cette étude.
Les taux d’hémorragies majeures(définies comme nécessitant 5 unités de sang ou plus pour la transfusion, ou une chute de 15% de l’hématocrite ou des saignements cliniquement manifestes, y compris une hémorragie intracrânienne) à 30 jours étaient de 2,1% dans le groupe Lovenox et de 1,4% dans le groupe héparingroupe non fractionné. Les taux d’hémorragie intracrânienne à 30 jours étaient de 0.,8% dans le groupe Lovenox et 0,7% dans le groupe héparine non fractionnée. Le taux à 30 jours du critère d’évaluation composé de décès, de ré-infarctus du myocarde ou d’ICH (mesure du bénéfice netclinique) était significativement plus faible dans le groupe Lovenox (10,1%) que dans le groupe héparine (12,2%).