Les archéologues indiquent que la zone autour du lac est l’un des premiers sites connus d’établissement humain dans l’État du Minnesota. La rivière Rum s’écoule du lac Mille Lacs dans le fleuve Mississippi au sud de l’actuelle Anoka.
Sur les premières cartes françaises, le lac a également été identifié comme Lac Buade ou Minsisaugaigun. Sur une carte de 1733 par Henry Popple, le lac Mille Lacs est indiqué comme « Lac MiſSiſSucaigan ou Baude ». Aussi tard qu’en 1843, il était appelé « Mini Sagaigonin ou Mille Lacs » sur les cartes du gouvernement des États-Unis.,
Le lac est connu dans le Dakota sous le nom de Bdé wakháŋ (Lac spirituel/Mystique). Le groupe Mdewakanton des Sioux Santee identifié par leur emplacement autour du lac. En Ojibwé, le lac est connu sous le nom de Misi-zaaga’igan megwe Midaaswaakogamaakaan (Grand/Grand / Grand Lac dans la Région des Mille Lacs), ou simplement comme Misi-zaaga’igan (Grand Lac), car c’est le plus grand lac de la région des lacs Brainerd. De même, les Français ont nommé le lac comme « Lac des Mille Lacs » (Lac des Mille Lacs), comme la région des Lacs Brainerd a été appelé « Région des Mille Lacs » (Pays des Mille Lacs).,
Les zones autour du lac sont protégées et accessibles au public dans les parcs d’État: Father Hennepin State Park et Mille Lacs Kathio State Park. Des portions de la réserve indienne des Mille Lacs, des Ojibwés des Mille Lacs reconnus par le gouvernement fédéral, bordent le lac.
En 2013, un mur de glace soufflé par le vent, appelé ice shove, s’est déplacé du lac et a endommagé des maisons sur la rive du lac.