PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mécanisme d’action
Raloxifene est un agoniste/antagoniste d’oestrogène, commonlyreferred comme modulateur sélectif de récepteur d’oestrogène (SERM). Les actions biologiques du raloxifène sont largement médiées par la liaison aux récepteurs des œstrogènes.Cette liaison entraîne l’activation des voies œstrogéniques dans certains tissus(agonisme) et le blocage des voies œstrogéniques dans d’autres (antagonisme)., Theagonistic ou l’action antagoniste du raloxifene dépend de l’ofrecruitment d’étendue des coactivators et des corepressors aux promoteurs de targetgene de récepteur d’oestrogène (ER).
Raloxifene semble agir en tant qu’agoniste d’oestrogène dans bone.It diminue la résorption osseuse et le renouvellement osseux, augmente la densité minérale osseuse(DMO) et diminue l’incidence des fractures. Les données précliniques démontrent quele raloxifène est un antagoniste des œstrogènes dans les tissus utérins et mammaires. Ces résultats sont cohérents avec les résultats des essais cliniques, qui suggèrent que Evista manque d’effets similaires aux œstrogènes sur l’utérus et le tissu mammaire.,
Pharmacodynamique
La diminution des taux d’œstrogènes après ovariectomie ou ménopause entraîne une augmentation de la résorption osseuse et une perte osseuse accélérée. L’os est initialement perdu rapidement parce que l’augmentation compensatoire de la formation osseuse est insuffisante pour compenser les pertes résorptives. En plus de la perte d’œstrogène,ce déséquilibre entre la résorption et la formation peut être dû à l’impact lié à l’âge des ostéoblastes ou de leurs précurseurs. Chez certaines femmes, ces changements conduiront éventuellement à une diminution de la masse osseuse, à l’ostéoporose et à une augmentation du risque de fractures, en particulier de la colonne vertébrale, de la hanche et du poignet., Fractures vertébralessont le type le plus commun de fracture ostéoporotique chez les femmes ménopausées.
Dans les essais de traitement et de prévention de l’ostéoporose,le traitement par EVISTA a entraîné une suppression constante et statistiquement significative de la résorption osseuse et de la formation osseuse, comme en témoignent les modifications des marqueurs sériques et urinaires du renouvellement osseux (p. ex. phosphatase alcaline spécifique à l’os, ostéocalcine et produits de dégradation du collagène). La suppression des marqueurs de retournement osseux a été évidente au bout de 3 mois et a persisté tout au long des périodes d’observation de 36 mois et de 24 mois.,
Dans une étude de cinétique radiocalcique ouverte de 31 semaines, 33 femmes ménopausées ont été randomisées pour un traitement par EVISTA60 mg une fois par jour, œstrogène/progestatif cyclique (0,625 mg d’œstrogènes conjugués par jour avec 5 mgmédroxyprogestérone acétate par jour pendant les 2 premières semaines de chaque mois), ou aucun traitement. Le traitement par EVISTA ou par hormonothérapie a été associé à une résorption osseuse réduite et à un changement positif de l’équilibre calcique(-82 mg Ca/jour et +60 mg Ca/jour, respectivement, pour EVISTA et -162 mg Ca/jour et +91 mg Ca/jour, respectivement, pour l’hormonothérapie).,
Il y a eu de faibles diminutions du calcium total sérique,du phosphate inorganique, des protéines totales et de l’albumine, qui étaient généralement de moindre magnitude que les diminutions observées pendant le traitement par œstrogène ou hormonal. Plateletcount a également été légèrement diminué et n’était pas différent de la thérapie par les œstrogènes.
Pharmacocinétique
La disposition du raloxifène a été évaluée chez plus de 3000 femmes ménopausées dans le cadre d’essais cliniques de traitement et de prévention de l’ostéoporose au raloxifène, en utilisant une approche de population., Des données pharmacocinétiques ont également été obtenues dans des études pharmacologiques conventionnelles chez 292 femmes ménopausées. Le raloxifène présente une grande variabilité intra-sujet (coefficient de variation d’environ 30%) de la plupart des paramètres pharmacocinétiques. Le tableau 3 résume les paramètres pharmacocinétiques du raloxifène.
Absorption
le Raloxifène est rapidement absorbé après administration orale.Environ 60% d’une dose orale est absorbée, mais la glucuronidéconjugation présystémique est étendue. La biodisponibilité absolue du raloxifène est de 2%., Le temps d’atteindre la concentration plasmatique maximale moyenne et la biodisponibilité sont des fonctions d’interconversion systémique et de cycle entérohépatique du raloxifène et de ses métabolites de glucuronide.
L’administration de raloxifène HCl avec un repas normalisé et riche en graisses augmente l’absorption du raloxifène (Cmax 28% et ASC 16%), mais n’entraîne pas de modifications cliniquement significatives de l’exposition systémique. EVISTAcan être administré sans égard aux repas.,
Distribution
Après administration orale de doses uniques allant de 30 à 150 mg de raloxifène HCl, le volume apparent de distribution est de 2348 L / kg et n’est pas dépendant de la dose.
Le raloxifène et les conjugués du monoglucuronide sont fortement liés(95%) aux protéines plasmatiques. Raloxifene lie à la glycoprotéine d’anda1-acide d’albumine, mais pas à la globuline obligatoire de sexe-stéroïde.
Métabolisme
La biotransformation et l’élimination du raloxifène chez l’homme ont été déterminées après administration orale de 14C-labeledraloxifène., Le raloxifène subit un métabolisme de premier passage étendu aux conjugués du glucuronide: raloxifène-4′-glucuronide,raloxifène-6-glucuronide et raloxifène-6, 4′-diglucuronide. Aucun autre métabolite n’a été détecté, ce qui prouve que le raloxifène n’est pas métabolisé par les voies du cytochrome P450. Le raloxifène non conjugué comprend moins de 1% de la matière radiomarquée totale dans le plasma. Les log-linéarportions terminales des courbes de concentration plasmatique pour le raloxifène et les glucuronides sont généralement parallèles., Ceci est compatible avec l’interconversion du raloxifène et des métabolites du glucuronide.
Après administration intraveineuse, le raloxifène est purifié à une vitesse se rapprochant du débit sanguin hépatique. La clairance orale apparente est de 44,1 L / kg * h. Le raloxifène et ses conjugués glucuronides sont interconvertis par le métabolisme systémique réversible et le cycle entérohépatique, prolongeant ainsi sa demi-vie d’élimination plasmatique à 27,7 heures après l’administration orale.
Résultats de doses orales uniques de raloxifene predictmultiple-dose pharmacocinetics. Après administration chronique, la clairance varie de40 à 60 L/kg•h., L’augmentation des doses de raloxifène HCl (allant de 30 à 150 mg) entraîne une augmentation légèrement inférieure à une augmentation proportionnelle de la surface sous la courbe de concentration en temps de plasma (ASC).
Excrétion
Le raloxifène est principalement excrété dans les fèces et moins de 0,2% est excrété sous forme inchangée dans l’urine. Moins de 6% de la dose de raloxifène estséliminée dans l’urine sous forme de conjugués glucuronides.,
Tableau 3: Résumé des paramètres pharmacocinétiques du raloxifène chez la Femme ménopausée en bonne santé
Populations particulières
Pédiatrique – La pharmacocinétique du raloxifène n’a pas été évaluée dans une population pédiatrique .
Gériatrique – Aucune différence dans les pharmacocinétiques du raloxifène n’a été détectée en ce qui concerne l’âge (entre 42 et 84 ans) .
Sexe – L’étendue totale de l’exposition et l’apparence orale, normalisées pour le poids corporel maigre, ne sont pas significativement différentes entre les femmes et les hommes volontaires appariés selon l’âge.,
Race – Les différences pharmacocinétiques dues à la race ont été étudiées chez 1712 femmes, dont 97,5% de Blanches, 1,0% d’Asiatiques, 0,7% d’Hispaniques et 0,5% de Noires dans l’essai de traitement de l’ostéoporose et chez 1053 femmes, dont 93,5% de Blanches,4,3% d’hispaniques, 1,2% d’Asiatiques et 0,5% de Noires dans les essais de prévention de l’ostéostéoporose. Il n’y a pas eu de différences perceptibles entre ces groupes dans les concentrations plasmatiques de raloxifène; cependant, l’influence de la race ne peut pas être déterminée de manière concluante.,
Insuffisance rénale – Dans les essais de traitement et de prévention de l’ostéoporose, les concentrations de raloxifène chez les femmes présentant une légère insuffisance rénale sont similaires à celles des femmes présentant une clairance normale de la créatinine. Lorsqu’une dose unique de 120 mg de raloxifène HCl a été administrée à 10 hommes atteints de troubles rénaux et à 10 hommes sains (CrCl > 80 mL/min), les concentrations plasmatiques de raloxifène étaient 122% (ASC0-∞) plus élevées chez les patients atteints de troubles rénaux que chez les volontaires sains. Raloxifene doit être utilisé avec prudence chez les patients hospitalisés présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère .,
Insuffisance hépatique – La disposition du raloxifène a été comparée chez 9 patients présentant une insuffisance hépatique légère (Classe A de Child-Pugh) (bilirubine totale comprise entre 0,6 et 2 mg / dL) à 8 sujets présentant une fonction hépatique normale après une dose unique de 60 mg de raloxifène HCl. La clairance apparente du raloxifène a été réduite de 56% et la demi-vie du raloxifène n’a pas été altérée chez les patients hospitalisés présentant une insuffisance hépatique légère. Les concentrations plasmatiques de raloxifène étaient environ 150% plus élevées que celles des volontaires sains et étaient corrélées avec les concentrations totales de bilirubine., La pharmacocinétique du raloxifène n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Raloxifène doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique .
Interactions médicamenteuses
Cholestyramine – Cholestyramine, une exchangérésine anionique, provoque une réduction de 60% de l’absorption et du cycle entérohépatique de l’ofraloxifène après une dose unique. Bien que non spécifiquement étudié, il est prévu que d’autres résines échangeuses d’anions auraient un effet similaire .
Warfarine – In vitro, le raloxifène n’a pas interagi avec la liaison de la warfarine., L’administration concomitante d’EVISTA et de warfarine, un dérivé de la coumarine, a été évaluée dans une étude à dose unique. Dans cette étude, le raloxifène n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la warfarine.Cependant, une diminution de 10% du temps de prothrombine a été observée dans l’étude à dose unique. Dans l’étude sur le traitement de l’ostéoporose, il n’y a pas eu d’effets cliniquement pertinents de la co-administration de warfarine sur les concentrations plasmatiques de raloxifène .,
Autres médicaments fortement liés aux protéines-Dans l’essai sur le traitement de l’ostéoporose, il n’y a eu aucun effet cliniquement pertinent de l’administration d’autres médicaments fortement liés aux protéines (p. ex., gemfibrozil) sur les concentrations plasmatiques de raloxifène. In vitro, le raloxifène n’a pas interagi avec la liaison de la phénytoïne, du tamoxifène ou de la warfarine (voir ci-dessus) .
Ampicilline et amoxicilline – Les concentrations maximales de raloxifène et l’étendue globale de l’absorption sont réduites de 28% et 14%,respectivement, avec l’administration concomitante d’ampicilline., Ces réductions sont cohérentes avec une diminution du cycle entérohépatique associée à une réduction antibiotique des bactéries entériques. Cependant, l’exposition systémique et le taux d’élimination du raloxifène n’ont pas été affectés. Dans l’étude sur le traitement de l’ostéoporose,la co-administration d’amoxicilline n’a montré aucune différence perceptible dans les raloxifèneconcentrations plasmatiques .
Antiacides – L’administration concomitante de carbonate de calcium ou d’antiacides contenant de l’hydroxyde d’aluminium et de magnésium n’affecte pas l’exposition systémique au raloxifène .,
Corticostéroïdes – L’administration chronique d’ofraloxifene dans les femmes postmenopausal n’a aucun effet sur la pharmacocinetics ofmethylprednisolone donné comme dose orale simple .
La digoxine – raloxifène n’a aucun effet sur la pharmacocinétique de la digoxine .
Cyclosporine – L’administration concomitante d’Evista et de cyclosporine n’a pas été étudiée.
Hypolipémiants-L’administration concomitante d’EVISTA avec des hypolipémiants n’a pas été étudiée.,
Toxicologie et/Ou Pharmacologie animales
Les effets squelettiques du traitement au raloxifène ont été évalués chez des rats et des singes ovariectomisés. Chez le rat, le raloxifène a empêchéaugmentation de la résorption osseuse et de la perte osseuse après ovariectomie. Il y avait des effets positifs du raloxifène sur la résistance osseuse, mais les effets variaient avec le temps. Les Cynomolgusmonkeys ont été traités avec du raloxifène ou des œstrogènes conjugués pendant 2 ans. Entre les cycles osseux, cela équivaut à environ 6 ans chez l’homme.,Le raloxifène et l’œstrogène ont supprimé le renouvellement osseux et augmenté la DMO dans la colonne vertébrale lombaire et dans l’os spongieux central du tibia proximal. Dans cettemodèle animal, il y avait une corrélation positive entre la force de compression vertébrale et la DMO de la colonne lombaire.
L’examen histologique des os de rats et de singes traités avec du raloxifène n’a montré aucun signe de tissu osseux, de fibrose médullaire ou de défauts d’orminéralisation.,
Ces résultats sont cohérents avec les données des études humaines sur la cinétique radiocalcique et les marqueurs du métabolisme osseux, et sont cohérents avec l’action d’EVISTA en tant qu’agent antirésorptif squelettique.
Études cliniques
Traitement de l’ostéoporose post-ménopausique
Effet sur l’incidence des fractures
Les effets d’EVISTA sur l’incidence des fractures et de la DMO chez les femmes ménopausées atteintes d’ostéoporose ont été examinés à 3 ans dans le cadre d’un essai multinational de traitement de l’ostéoporose en double aveugle et contrôlé par placebo (MORE)., Toutes les fractures vertébrales ont été diagnostiquées par radiographie; certaines de ces fractures étaient également associées à des symptômes (c.-à-d. des fractures cliniques). La population étudiée était composée de 7705 femmes ménopausées présentant une ostéoporose définie par: a) une DMO faible (DMO vertébrale ou hanche d’au moins 2,5 écarts-types inférieurs à la valeur moyenne pour les jeunes femmes en bonne santé) sans fractures vertébrales de base ou b) une ou plusieurs fractures vertébrales de base. Les femmes inscrites dans cette étude avaient un âge médian de 67 ans (entre 31 et 80 ans) et un temps amédien depuis la ménopause de 19 ans.,
Effet sur la Densité minérale osseuse
EVISTA, 60 mg administré une fois par jour, a augmenté la DMO de la colonne vertébrale et de la hanche de 2 à 3%. EVISTA a diminué l’incidence de la première fracture vertébrale de 4,3% pour le placebo à 1,9% pour EVISTA (réduction du risque relatif =55%) et des fractures vertébrales subséquentes de 20,2% pour le placebo à 14,1% pourevista (réduction du risque relatif = 30%) (voir Tableau 4). Toutes les femmes de l’étudereçu du calcium (500 mg/jour) et de la vitamine D (400 à 600 UI/jour). EVISTA a réduit l’incidence des fractures vertébrales, que les patients aient eu ou non une fracture vertébrale à l’entrée dans l’étude., La diminution de l’incidence des fractures vertébrales a été plus grande que celle qui pourrait être expliquée par l’augmentation de la DMO seule.
Tableau 4: Effet d’EVISTA sur le risque de fractures vertébrales
La variation moyenne en pourcentage de la DMO par rapport à la valeur initiale de forEVISTA était statistiquement significativement plus importante que pour le placebo à chaque site cutané (voir Tableau 5).
Tableau 5: Augmentation de la DMO associée à EVISTA- (60 mg Une fois par jour) pour l’étude sur le traitement de l’ostéoporose Exprimée en pourcentage moyen d’augmentation par rapport à, Placebob,c
| Site | Time | ||
| 12 Months % | 24 Months % | 36 Months % | |
| Lumbar Spine | 2.0 | 2.6 | 2.6 |
| Femoral Neck | 1.3 | 1.9 | 2.1 |
| Ultradistal Radius | NDd | 2.2 | NDd |
| Distal Radius | NDd | 0.,9 | NDd |
| Total Body | NDd | 1.1 | NDd |
| aNote: tous DMO augmentations étaient significatives(p < 0.001). Analyse bIntent-to-treat; dernière observation reportée. Les patients appelés ont reçu du calcium et de la vitamine D. mDN = non terminé (la DMO totale du corps et du radius n’a été mesurée qu’à 24 mois). |
|||
L’arrêt de l’étude était nécessaire en cas de perte osseuse excessive ou de fractures vertébrales incidents multiples., Une telle discontinuation était statistiquement significativement plus fréquente dans le groupe placebo(3,7%) que dans le groupe EVISTA (1,1%).
Histologie osseuse
Des biopsies osseuses pour l’histomorphométrie qualitative et quantitative ont été obtenues à l’inclusion et après 2 ans de traitement.Il y a eu 56 biopsies appariées évaluables pour tous les indices. Chez les patients traités par EVISTA, il y a eu des diminutions statistiquement significatives du taux de formation osseuse du volume du pertissu, compatibles avec une réduction du renouvellement osseux., La qualité osseuse normale a été maintenue; plus précisément,il n’y avait aucune preuve d’ostéomalacie, de fibrose médullaire, de toxicité cellulaire ou d’os tissé après 2 ans de traitement.
Effet sur l’endomètre
L’épaisseur de l’endomètre a été évaluée annuellement dans un sous-ensemble de la population de l’étude (1781 patients) pendant 3 ans. Les femmes traitées par placebo avaient une diminution moyenne de 0,27 mm par rapport à la valeur initiale de l’épaisseur de l’endomètre sur 3 ans,tandis que les femmes traitées par EVISTA avaient une augmentation moyenne de 0,06 mm., Les patientes de l’étude sur l’ostéoporose n’ont pas été dépistées à l’inclusion ni exclues pour une maladie préexistante de l’endomètre ou de l’utérus. Cette étude n’a pas été spécifiquement conçue pour détecter les polypes endométriaux. Au cours des 36 mois de l’étude, des polypes de l’endomètre cliniquement ou histologiquement bénins ont été rapportés chez 17 des femmes traitées en 1999placebo, 37 des femmes traitées en 1948 EVISTA et chez 31 des femmes traitées en 2010 avec du raloxifène HCl 120 mg/jour. Il n’y avait pas de différence entre les femmes traitées par EVISTA et les femmes traitées par placebo dans l’incidence du carcinome de l’endomètre, des saignements vaginaux ou des pertes vaginales.,
Prévention de l’ostéoporose ménopausique
Les effets d’EVISTA sur la DMO chez les femmes ménopausées ont été examinés dans trois essais randomisés, contrôlés par placebo et en double aveugle sur la prévention de l’ostéoporose: (1) un essai nord-américain a inclus 544 femmes; (2) un essai européen, 601 femmes; et (3) un essai international, 619 femmes ayant subi une hystérectomie. Dans ces essais, toutes les femmes ont reçu une supplémentation en calcium (400 à 600 mg/jour). Les femmes inscrites dans ces essais avaient un âge médian de 54 ans et un temps médian depuis la ménopause de 5 ans (moins de 1 an jusqu’à 15 anspostménopause)., La majorité des femmes étaient blanches (93,5%). Les femmes étaient exclues si elles présentaient une DMO de la colonne vertébrale comprise entre 2,5 écarts-types inférieurs et 2 écarts standard supérieurs à la valeur moyenne pour les jeunes femmes en bonne santé. Les Tscores moyens (nombre d’écarts-types supérieurs ou inférieurs à la moyenne chez les jeunes femmes en bonne santé) pour les trois essais variaient de -1,01 à -0,74 pour la DMO de la colonne vertébrale et incluaient les femmes ayant une DMO normale et faible., EVISTA, 60 mg administrés une fois tous les jours, a produit des augmentations de la masse osseuse par rapport à la supplémentation en calcium seule, comme le montrent les mesures absorptiométriques aux rayons X à double énergie (DXA) de la HANCHE,de la colonne vertébrale et de la DMO totale du corps.
Effet sur la Densité minérale osseuse
Comparativement au placebo, les augmentations de la DMO pour chacune des trois études étaient statistiquement significatives à 12 mois et ont été maintenues à 24 mois (voir tableau 6). Les groupes placebo ont perdu environ 1% de DMO sur 24 mois.,
Tableau 6: EVISTA- (60 mg Une fois par jour) Augmentation liée à la DMO pour les Trois Études de prévention de l’ostéoporose Exprimée en Augmentation moyenne du pourcentage par rapport au Placebob à 24 mois
EVISTA a également augmenté la DMO par rapport au placebo dans le corps total de 1,3% à 2,0% et dans le Triangle de Ward (hanche) de 3,1% à 4,0%. Les effets d’EVISTA sur la DMO de l’avant-bras étaient incohérents d’une étude à l’autre. Dans l’étude EU, EVISTAprevented perte osseuse au niveau du radius ultradistal, alors que dans l’étude NA, il n’a pas (voir Figure 1).,
Figure 1: Variation moyenne de la densité minérale osseuse totale de la hanche par rapport à la valeur initiale
Effet sur L’endomètre
Dans les essais de prévention de l’ostéoporose contrôlés par placebo,l’épaisseur de l’endomètre a été évaluée tous les 6 mois (pendant 24 mois) par échographie transvaginale (TVU). Un total de 2978 mesures de TVU ont été recueillies auprès de 831 femmes dans tous les groupes de doses. Les femmes traitées par placebo avaient un 0.,augmentation moyenne de 04 mm par rapport à la valeur initiale de l’épaisseur de l’endomètre sur 2 ans, alors que les femmes traitées par EVISTA présentaient une augmentation moyenne de 0,09 mm. Les mesures de l’épaisseur de l’endomètre chez les femmes traitées au raloxifène étaient indiscernables du placebo.Aucune différence n’a été observée entre les groupes raloxifène et placebo en ce qui concerne l’incidence des saignements vaginaux rapportés.,
Réduction Du Risque De Cancer du Sein Invasif Chez les Femmes Ménopausées Atteintes d’ostéoporose
SUITE de l’essai
L’effet d’EVISTA sur l’incidence du cancer du sein a été évalué comme critère d’évaluation secondaire dans un essai multinational de traitement de l’ostéoporose randomisé,contrôlé par placebo, en double aveugle, chez les femmes ménopausées . Après 4 ans, EVISTA, administré à 60 mg une fois par jour, a réduit l’incidence de tous les cancers du sein de 62% par rapport au placebo (HR 0,38,IC à 95% 0,22-0,67). EVISTA a réduit l’incidence du cancer du sein invasif de 71% par rapport au placebo (ARR 3.,1 pour 1000femmes-années); cela était principalement dû à une réduction de 80% de l’incidence du cancer du sein invasif positif dans le groupe EVISTA par rapport au placebo.Le tableau 7 présente l’efficacité et certains résultats d’innocuité.
Essai de BASE
L’effet d’EVISTA sur l’incidence du cancer du sein invasif a été évalué pendant 4 années supplémentaires dans une étude de suivi menée dans asubset de femmes ménopausées initialement inscrites dans l’essai MORE osteoporosistreatment. Les femmes n’ont pas été re-randomisées; l’affectation de traitement de l’essai de traitement de l’ostéoporose a été reportée à cette étude., EVISTA, 60mg administré une fois par jour, a réduit l’incidence du cancer du sein invasif de 56%, par rapport au placebo (ARR 3.0 pour 1000 femmes-années); cela était principalement dû à une réduction de 63% de l’incidence du cancer du sein invasif ER-positif dans le groupe EVISTA par rapport au placebo. Il n’y a pas eu de réduction de l’incidence du cancer du sein ER négatif. Dans l’essai sur le traitement de l’ostéoporose et l’étude de suivi, il n’y avait pas de différence dans l’incidence du cancer du sein non invasif entre les groupes EVISTA et placebo. Le tableau 7 présente les résultats d’efficacité et d’innocuité sélectionnés.,
Dans un sous-ensemble de femmes ménopausées suivies jusqu’à 8 ans de la randomisation chez MORE à la fin de CORE, EVISTA, 60 mg administré une fois par jour, a réduit l’incidence du cancer du sein invasif de 60% chez les femmesassigné EVISTA (N=1355) par rapport au placebo (N=1286) (HR 0,40, IC 95% 0,21,0,77; ARR 1,95 pour 1000 femmes-années); à une réduction de 65% de l’incidence du cancer du sein invasif ER-positif dans le groupe EVISTA par rapport au placebo.
Tableau 7: EVISTA (60 mg une fois par jour) vs., Résultats du placebo chez les femmes ménopausées atteintes d’ostéoporose
Essai RUTH
L’effet d’EVISTA sur l’incidence du cancer du sein invasif a été évalué dans une étude multinationale randomisée, contrôlée contre placebo, en double aveugle,chez 10 101 femmes ménopausées présentant un risque accru d’événements coronaires. Les femmes de cette étude avaient un âge médian de 67,6 ans (fourchette de 55 à 92 ans) et ont été suivies pendant une médiane de 5,6 ans (fourchette de 0,01 à 7,1 ans).Quatre-vingt-quatre pour cent étaient blancs, 9,8% des femmes ont déclaré un parent au premier degré avec des antécédents de cancer du sein, et 41.,4% des femmes présentaient un risque de cancer du sein invasif à 5 ans ≥ 1,66%, selon le modèle Gail modifié.
EVISTA, 60 mg administrés une fois par jour, a réduit l’incidence du cancer du sein invasif de 44% par rapport au placebo ; cela était principalement dû à une réduction de 55% du cancer du sein invasif positif aux récepteurs des œstrogènes (ER) dans le groupe EVISTA par rapport au placebo (ARR 1,2 pour 1000 femmes-années). Il n’y avait aucune réduction dans le cancer du sein invasif négatif aux URGENCES. Le tableau 8 présente les résultats d’efficacité et d’innocuité sélectionnés.
Tableau 8: EVISTA (60 mg une fois par jour) vs., Chez les femmes ménopausées présentant un risque accru d’événements coronariens majeurs
L’effet d’EVISTA sur la réduction de l’incidence du cancer du sein invasif était constant chez les femmes de plus ou moins de 65 ans ou avec un risque de cancer du sein invasif prédit sur 5 ans, selon le modèle Gail modifié, < 1,66%, ou ≥ 1,66%.,
Réduction du Risque de Cancer du Sein Invasif Chez Les Femmes Ménopausées Présentant Un Risque Élevé de Cancer du Sein Invasif
Essai STAR
Les effets d’EVISTA 60 mg/jour par rapport au tamoxifène 20 mg/jour sur 5 ans sur la réduction de l’incidence du cancer du sein invasif ont été évalués chez 19 747 femmes ménopausées dans un essai randomisé par l’Institut National du Cancer. Les femmes de cette étude avaient un âge moyen de 58,5 ans (plage de 35 à 83 ans), un risque moyen de cancer invasif prédite sur 5 ans de 4.,03% (plage de 1,66 à 23,61%) et 9,1% avaient des antécédents de carcinome lobulaire in situ (LCIS). Plus de 93% des participants étaient blancs. Au 31 décembre 2005, la durée médiane du suivi était de 4,3 ans (plage de 0,07 à 6,50 ans).
EVISTA n’était pas supérieur au tamoxifène pour réduire l’incidence du cancer du sein invasif. Les taux d’incidence observés du cancer invasif des côtes étaient de 4,4 EVISTA et de 4,3 tamoxifène pour 1000 femmes par an. Les résultats d’une analyse de non-infériorité sont cohérents avec EVISTA pouvant perdre jusqu’à 35% de l’effet du tamoxifène sur la réduction du cancer du sein invasif., L’effet de chaque traitement sur le cancer du sein invasif était constant lorsque les femmesont comparées selon l’âge de référence, les antécédents de LCI, les antécédents d’hyperplasie atypique, le risque prédit à 5 ans de cancer du sein par le modèle Gail modifié ou le nombre de parents ayant des antécédents de cancer du sein. Il y a eu moins de cancers non invasifs chez le tamoxifène que chez le groupe EVISTA.Le tableau 9 présente l’efficacité et certains résultats d’innocuité.
Tableau 9: EVISTA (60 mg une fois par jour) vs ., Tamoxifène (20 mg Une fois par jour) sur les résultats chez les Femmes Ménopausées présentant un Risque accru de Cancer invasif des côtes
Effets sur les maladies cardiovasculaires
Dans un essai clinique multinational randomisé, contrôlé par placebo, en double aveugle (RUTH) de 10 101 femmes ménopausées présentant une maladie coronarienne documentée ou présentant un risque accru 5,6 ans., Aucune augmentation ou diminution significativea été observé pour les événements coronaires (décès de causes coronaires, infarctus du myocarde non fatalmyocardique ou hospitalisation pour un syndrome coronarien aigu). Un risque accru de décès par accident vasculaire cérébral après traitement par EVISTA a été observé:59 (1,2%) femmes traitées par EVISTA sont décédées des suites d’un accident vasculaire cérébral par rapport à 39 (0,8%)femmes traitées par placebo (2,2 versus 1,5 pour 1000 femmes-années; hazard ratio 1,49;intervalle de confiance à 95%, 1,00-2,24; p=0,0499). L’incidence des accidents vasculaires cérébraux n’a pas différé significativement entre les groupes de traitement (249 avec EVISTA versus224 avec placebo ; rapport de risque 1.,10; intervalle de confiance à 95% 0,92-1,32; p=0,30; 9,5 contre 8,6 pour 1000 femmes-années).