Notre étude a exploré les changements structurels cérébraux associés à l’utilisation d’antipsychotiques typiques ou atypiques dans un échantillon épidémiologique de patients à leur premier épisode psychotique., Nos résultats suggèrent que, par rapport à un groupe sans médicament, le traitement avec des antipsychotiques typiques peut être associé à des changements cérébraux dans les ganglions de la base et les zones corticales (lobulus paracentralis, gyrus cingulaire antérieur, gyri frontal supérieur et médial, gyri temporal supérieur et moyen, insula et précuneus), tandis que le traitement avec des antipsychotiques atypiques peut être associé à un élargissement du thalami., Cependant, les différences limitées dans la comparaison directe entre les groupes typiques et atypiques suggèrent que les deux classes d’antipsychotiques peuvent avoir des effets communs sur la structure du cerveau, et que les différences entre les effets des médicaments typiques et atypiques peuvent être principalement quantitatives, plutôt que qualitatives; par conséquent, ces effets n’apparaîtraient comme significatifs que lorsque chaque type d’antipsychotique est comparé à un groupe sans drogue. De tous ces résultats, seule la réduction des zones temporelles semble être distinctement associée au traitement avec des types., À notre connaissance, il s’agit d’une étude IRM structurelle unique sur les psychoses du premier épisode, qui a exploré l’effet de différents antipsychotiques sur l’ensemble du cerveau à l’aide d’une analyse basée sur le voxel.

Questions méthodologiques

Notre étude présente trois points forts majeurs., Tout d’abord, il a été mené sur un échantillon de psychose du premier épisode de bassin versant basé sur l’épidémiologie; cela a réduit les risques de biais de sélection, car les patients ont été recrutés dans l’ordre chronologique de présentation (bien que l’importance de cette force ait pu être réduite par le fait que les tailles des échantillons étaient relativement petites et par le fait que des facteurs inconnus ont pu influer sur la volonté de nos sujets de subir une IRM)., Deuxièmement, comme les patients en étaient à leur premier épisode psychotique, ils avaient été traités pendant une période relativement courte, et la collecte d’un historique complet de médicaments antipsychotiques n’était pas difficile. Troisièmement, nous avons utilisé l’analyse basée sur le voxel, qui permet non seulement d’évaluer l’ensemble du cerveau, mais elle est également automatisée et donc exempte des problèmes de fiabilité intra/interopératoire associés aux tracés manuels., La validité statistique de la méthode basée sur le voxel que nous avons utilisée a été largement testée et le processus de validation a été décrit en détail (Bullmore et al., 1999; Suckling et al., 1999a, 1999b). Bien qu’il y ait eu un certain débat sur la méthodologie basée sur le voxel (Bookstein, 2001), les études utilisant cette approche, y compris la méthode que nous avons utilisée ici, ont produit des résultats cohérents dans l’évaluation des patients atteints de psychose (Ashburner et Friston, 2000; Job et coll., 2002, 2003; Pantelis et coll., 2003; Shapleske et coll., 2002; Sigmundsson et coll., 2001; Watkins et coll., 2002)., Bien sûr, les analyses VBM sont de nature exploratoire, et nous pensons que les résultats obtenus dans cette étude doivent être corroborés par de futures études fondées sur des hypothèses.

La principale limite de cette étude est sa conception non standardisée. Comme notre étude a été menée dans des groupes intacts, nous voulons souligner que les différences de base entre les trois groupes peuvent avoir affecté les résultats. Par exemple, la décision de traiter avec un antipsychotique, ou de ne pas traiter, a été cliniquement base, certaines maladies peuvent avoir influencé la décision de traitement., Les différences cérébrales observées pourraient refléter différents processus pathologiques sous-jacents à différents types de psychose dans les trois groupes, plutôt que l’effet de différents traitements. Par exemple, le fait que la schizophrénie se soit produite plus souvent dans le groupe antipsychotique atypique peut refléter un biais d’utilisation d’antipsychotiques atypiques chez les patients dont les symptômes psychotiques indiquent un diagnostic de schizophrénie., En outre, les scores de QI prémorbides du groupe antipsychotique atypique étaient significativement plus faibles que ceux des deux autres groupes, ce qui suggère que les patients présentant une fonction cognitive moins bonne étaient peut-être plus susceptibles de se voir prescrire des antipsychotiques atypiques. Il est possible que les patients qui pourraient être maintenus sans médicament étaient plus susceptibles d’avoir des symptômes tolérables, moins perturbateurs ou débilitants, et que ceux-ci étaient associés à une différence dans la structure du cerveau., Ainsi, les différences que nous avons observées pourraient être dues à la physiopathologie de la psychose et à ses déficits cognitifs associés, plutôt qu’aux effets des médicaments antipsychotiques typiques ou atypiques en soi. Cependant, nous pensons que nos résultats soutiennent l’idée que le cerveau changements décrits sont liés, au moins en partie, aux différents traitements antipsychotiques. En fait, la plupart des différences cliniques sont présentes entre les patients sous atypiques et les patients sans médicament, mais les sujets sous atypiques ne montrent qu’un élargissement du thalami par rapport aux patients sans médicament., La plupart, sinon toutes, les différences que nous avons observées sont entre le groupe sur les types et les sans médicaments, qui sont similaires en termes de diagnostic et de fonction cognitive. De plus, lorsque nous avons contrôlé l’effet de facteurs qui différaient selon les groupes, tels que le QI prémorbide et les années d’études, les résultats n’ont pas été affectés., Enfin, les groupes ne différaient pas significativement dans le profil des domaines symptomatiques, ce qui rend peu probable que les anomalies structurelles du cerveau associées à chaque groupe puissent être dues à des différences dans des domaines symptomatiques cliniques distincts associés à des neurocircuits spécifiques.

Enfin, nous avons choisi de ne pas utiliser un groupe de témoins sains, car la comparaison des patients et des témoins introduirait un facteur de confusion potentiel important: le fait que les patients souffrent de psychose, alors que les témoins ne le font pas., Ce type de comparaison pourrait nous renseigner sur les différences de structure cérébrale entre les groupes de sujets atteints de psychose et une population en bonne santé. D’autre part, il serait difficile de distinguer les changements cérébraux liés à l’utilisation d’un antipsychotique particulier et ceux liés à la psychose. Notre approche a déjà été utilisée dans un certain nombre d’études qui ont examiné l’effet des antipsychotiques sur la structure du cerveau (Braus et al, 2001, 2002; Corson et al, 1999; Miller et al, 1997a)., Cependant, afin d’établir si nos trois groupes de patients étaient représentatifs d’une population de psychose de premier épisode, nous avons effectué une série parallèle de comparaisons VBM de chacun de ces trois groupes de patients avec des témoins sains appariés (données non publiées). En comparaison avec les témoins, les trois groupes de patients ont montré une réduction de la matière grise dans les zones précédemment signalées comme touchées dans la schizophrénie (lobe frontal, gyrus temporal supérieur, insula), ainsi qu’une augmentation du volume des ganglions de la base (et dans le cas des atypiques, également du thalamus)., Nous sommes donc convaincus que notre groupe de patients est représentatif des patients atteints de psychose au premier épisode.

Effets proposés des Antipsychotiques typiques et atypiques sur la Structure du cerveau

Nous avons constaté que les sujets prenant des antipsychotiques typiques ont un volume significativement plus important des ganglions de la base que les sujets sans drogue. Cette constatation est conforme à un grand nombre d’études qui ont signalé une augmentation de la taille et du flux sanguin de ces structures sous-corticales chez des patients prenant des antipsychotiques typiques (Chakos et al, 1994; DeLisi et al, 1991; Gur et al, 1998b; Miller et al, 2001)., Cette augmentation de volume peut être inversée en suspendant le médicament ou en passant à la clozapine, un antipsychotique atypique (Chakos et al, 1995; Keshavan et al, 1994). On ne sait toujours pas quels mécanismes sous-tendent l’augmentation des ganglions de la base. Les études d’IRM structurelle peuvent mettre en évidence un changement dans le volume du cerveau, mais toute explication des mécanismes physiopathologiques sous-jacents à ces changements de volume ne peut être que spéculative. En fait, ce qui est détecté comme un changement de volume pourrait être par exemple la conséquence de changements dans la perfusion tissulaire, la graisse ou la teneur en eau (Weinberger et McClure, 2002)., Ceci est particulièrement important lors de l’utilisation de méthodes d’analyse d’image à base de voxel et lors de l’étude de l’effet du traitement pharmacologique, car une durée d’exposition différente peut induire des changements différents. Nous croyons que ces questions doivent être prises en compte lors de l’interprétation de nos résultats. Pourtant, certains mécanismes ont été provisoirement mis en avant dans la littérature pour essayer d’expliquer l’augmentation du volume des ganglions de la base en association avec l’utilisation typique d’antipsychotiques., Par exemple, les antipsychotiques typiques ont un effet antagoniste sur les récepteurs D2 qui pourraient expliquer les changements dans les structures riches en ces récepteurs, tels que les ganglions de la base. La chronique bloc de D2 peut conduire à une prolifération des récepteurs D2, et l’augmentation du métabolisme et la circulation sanguine peut entraîner une augmentation de la taille des ganglions (Miller et al, 1997a). Il est également possible que cette prolifération de D2 induit des changements dans l’arbre dendritique qui conduisent ensuite à une augmentation du volume (Miller et al, 1997a)., En effet, les médicaments atypiques se lient également au D2, et l’absence de différences dans le volume des ganglions de la base entre les sujets sur les types et les sujets sur les atypiques suggère que les ganglions de la base peuvent également être élargis en association avec l’utilisation des atypiques, bien que l’effet puisse être moins marqué.

Fait intéressant, les sujets prenant des antipsychotiques atypiques ont montré un élargissement significatif d’une autre zone sous-corticale, le thalamus, par rapport aux sujets sans médicament., Cette constatation est similaire à un rapport précédent, utilisant une technique de région d’intérêt, d’un élargissement du volume thalamique associé à l’utilisation d’antipsychotiques atypiques (Gur et al, 1998b; Miller et al, 2001). Il soutient également la description de l’élargissement thalamique en association avec l’amélioration des symptômes après un traitement avec des antipsychotiques atypiques (Strungas et al, 2003). Le thalamus fait partie des circuits cérébraux qui modulent la perception, les émotions et la pensée (Crosson et Hughes, 1987), et son volume semble être réduit chez les patients atteints de schizophrénie (Andreasen et al, 1994)., En raison de son rôle dans l’intégration des fonctions cérébrales, le thalamus pourrait être impliqué dans la médiation des effets cliniques des antipsychotiques, et il a été indiqué comme l’un des sites d’action des antipsychotiques typiques et atypiques (Cohen et al, 1998, 2003). Encore une fois, le fait que les volumes de thalamus n’étaient pas différents entre les groupes types et atypiques soutiendrait que les deux classes de médicaments peuvent affecter cette région, mais dans une mesure différente., Par exemple, des différences entre les effets des médicaments typiques et atypiques ont été décrites dans la transmission neuronale médiée par le GABA thalamique (Sakai et al, 2001), le métabolisme de la monoamine (Kikumoto et al, 1993), dans le volume sanguin cérébral thalamique (Cohen et Yurgelun-Todd, 2001) et dans l’expression de la protéine Fos, marqueur de l’activation cellulaire (Cohen et al, 2003). Il est possible que la sélectivité limbique de l’occupation des récepteurs D2/D3 des antipsychotiques atypiques se reflète sur différents effets sur le thalamus.,

Nous avons constaté que les antipsychotiques typiques sont associés à une réduction du volume des zones frontales (lobule paracentral, cingulaire antérieur, gyri frontal supérieur et médial), des zones temporo-insulaires et précuneus. Une réduction du volume du lobe frontal a été décrite par Gur et al (1998a) dans une étude de région d’intérêt, en corrélation avec une dose antipsychotique typique plus élevée. À notre connaissance, notre rapport est le premier à indiquer des réductions régionales du lobe frontal chez les patients psychotiques du premier épisode prenant des antipsychotiques typiques par rapport aux sujets sans médicament., Ces changements corticaux sont difficiles à interpréter et encore une fois, ils pourraient être interprétés comme reflétant des différences dans l’hydratation ou le métabolisme des tissus. En fait, l’utilisation de l’halopéridol (un antipsychotique typique) a été associée à une diminution du flux sanguin cérébral frontal (entraînant peut-être une réduction de la taille) par rapport à la rispéridone (Bartlett et al, 1991; Miller et al, 2001)., Différents effets des antipsychotiques typiques et atypiques sur le signal du N-acétylaspartate (NAA) (une mesure de la viabilité neuronale) dans les zones frontales ont été rapportés par des études de spectroscopie, les types étant associés à la réduction du signal NAA par rapport aux atypiques (Ende et al, 2000; Heimberg et al, 1998). Une augmentation de l’activation fonctionnelle du lobe frontal suite à la substitution d’un antipsychotique typique par un antipsychotique atypique a également été rapportée à l’aide de l’IRMf (Honey et al., 1999)., Encore une fois, l’absence de différence entre les sujets sur les types et les sujets sur les atypiques peut être interprétée comme montrant certains effets, quoique plus faibles, des atypiques sur ces structures.

Dans notre étude, une réduction des zones temporelles semble être spécifiquement associée au traitement par antipsychotique typique, car elle est présente en comparaison avec le groupe sans médicament et le groupe atypiques., Le lobe temporal a été identifié comme un site riche en récepteurs corticaux D2 extrastriataux, qui peuvent avoir une signification physiopathologique pour la schizophrénie et donc être des sites d’action possibles pour les antipsychotiques (Okubo et al, 1999). Notre constatation d’un déficit de matière grise dans l’insula pourrait être la manifestation structurelle de l’hypométabolisme insulaire chez les sujets sous traitement ou précédemment traités par l’halopéridol (Desco et al, 2003; Kim et al, 2000). En outre, l’activité insulaire s’est améliorée après le passage de l’halopéridol à la rispéridone (Molina et al., 2003)., Cependant, d’autres études sur l’effet de l’halopéridol n’ont montré aucune diminution sélective de l’activité insulaire (Bartlett et al, 1994; Holcomb et al, 1996).

Enfin, nous avons observé une réduction du cortex du précuneus, encore une fois principalement associée aux types. Il s’agit d’un domaine impliqué dans les processus d’attention, d’imagerie et de mémoire, et il a été signalé comme étant réduit en volume (Shapleske et al, 2002) et altéré en fonction (Kumari et al, 2002; Shapleske et al, 2002) dans la schizophrénie., Le précuneus peut être impliqué dans la psychopathologie de la schizophrénie, et en tant que tel pourrait être un site d’action potentiel pour les antipsychotiques.

Conclusion

Sur la base de nos résultats, nous aimerions suggérer que, même après un traitement à court terme, les antipsychotiques typiques et atypiques affectent la structure du cerveau. Bien que ces deux classes de médicaments puissent avoir des effets communs sur la structure du cerveau, il semble y avoir des différences quantitatives importantes dans l’étendue de ces effets, ce qui peut expliquer certaines des différences dans leur profil clinique et leurs effets secondaires., Les hypothèses proposées dans cet article devront être testées dans de futures études ad hoc utilisant un plan randomisé.