L’histoire se déroule dans le cadre de nombreuses histoires de King: la ville fictive de Castle Rock, Maine. Tournant autour de deux familles locales, le récit est entrecoupé de vignettes de la vie apparemment banale de divers autres résidents. Il n’y a pas d’en-têtes de chapitre, mais les pauses entre les passages indiquent quand la narration passe à une perspective différente.
Les Trentons de la classe moyenne ont récemment déménagé à Castle Rock de New York, emmenant avec eux leur fils de quatre ans, Tad., Vic Trenton découvre que sa femme, Donna, a récemment eu une liaison avec un joueur de tennis nommé Steve Kemp. Au milieu de cette tension domestique, l’agence de publicité de Vic, Ad Worx, échoue en raison d’un scandale sur une céréale appelée Red Razberry Zingers. Vic, et son partenaire d’affaires Roger Breakstone, sont obligés de voyager hors de la ville, laissant Tad et Donna seuls à la maison.
Les Cambers cols bleus, quant à eux, sont des résidents de longue date de Castle Rock. Joe est un mécanicien qui domine et abuse de sa femme, Charity, et de leur fils de dix ans, Brett., Charity gagne un prix de loterie de 5 000 $et utilise le produit pour tromper Joe en lui permettant d’emmener Brett en voyage pour rendre visite à la sœur de Charity, Holly, dans le Connecticut. Joe acquiesce et prévoit secrètement d’utiliser le temps pour faire un voyage d’agrément à Boston avec son ami et voisin vétérinaire à la retraite alcoolique, Gary Pervier.
Pendant que les Cambers se préparent pour leurs voyages respectifs, leur chien Cujo, un grand Saint Bernard bon enfant, poursuit un lapin sauvage dans les champs autour de leur maison et insère sa tête dans l’entrée d’une petite grotte calcaire., Une chauve-souris le mord au nez et l’infecte de la rage. Charity et Brett quittent la ville, et pendant qu’ils sont partis, Cujo tue Gary Pervier, et finalement Joe Camber aussi.
Donna, seule à la maison avec Tad, emmène leur Ford Pinto défaillante chez les Cambers pour des réparations. La voiture tombe en panne dans la cour de Camber, et alors que Donna tente de trouver Joe, Cujo apparaît et l’attaque. Elle remonte dans la voiture alors que Cujo commence à attaquer. Donna et Tad sont piégés dans leur véhicule, dont l’intérieur devient de plus en plus chaud sous le soleil d’été., Au cours d’une tentative d’évasion, Donna est mordue à l’estomac et à la jambe, mais parvient à survivre et à s’échapper dans la voiture. Elle a l’intention de courir pour la maison mais abandonne l’idée parce qu’elle craint que la porte soit verrouillée et qu’elle soit ensuite tuée par Cujo, laissant son fils seul.
Vic retourne à Castle Rock après plusieurs tentatives infructueuses pour contacter Donna et apprend de la police que Steve Kemp, l’homme avec qui Donna avait une liaison, est soupçonné d’avoir saccagé sa maison et peut-être kidnappé Donna et Tad., Pour explorer toutes les pistes, la police d’État envoie le shérif de Castle Rock George Bannerman chez les Cambers, mais Cujo l’attaque et le tue. Donna, après avoir assisté à l’attaque et réalisé que Tad est en danger de mourir de déshydratation, se bat contre Cujo et le tue. Vic arrive sur les lieux avec les autorités peu de temps après, mais Tad est déjà mort de déshydratation et de coup de chaleur. Donna est transportée d’urgence à l’hôpital, et la tête de Cujo est retirée pour une biopsie afin de vérifier la rage avant la crémation de sa dépouille.,
Le roman se termine plusieurs mois plus tard avec les familles Trenton et Camber qui tentent de poursuivre leur vie. Donna a terminé son traitement contre la rage et son mariage avec Vic a survécu. La charité donne à Brett un nouveau chiot vacciné nommé Willie. Un post-scriptum dit que le trou dans lequel Cujo a poursuivi le lapin n’a pas été découvert. Il rappelle également au lecteur que Cujo était un bon chien qui essayait toujours de garder ses propriétaires heureux, mais le ravage de la rage l’a conduit à la violence.