RÉSUMÉ
Contexte: L’effet de la consommation de café sur L’inflammation est importante pour le développement des maladies cardiovasculaires (MCV), et on pense que plusieurs facteurs alimentaires exercent des effets significatifs sur l’inflammation et donc sur le risque de MCV.,
Objectif: Nous avons cherché à étudier les associations entre la consommation de café et les marqueurs inflammatoires.
Conception: L’enquête transversale a inclus 1514 hommes (x ± âge de l’écart-type: 46 ± 13 ans; intervalle: 18-87 ans) et 1528 femmes (âgées de 45 ± 13 ans; intervalle: 18-89 ans). Cinq pour cent des hommes et 3% des femmes ont été exclus pour des antécédents de MCV. Des échantillons de sang à jeun ont été prélevés. Les habitudes alimentaires (y compris la consommation de divers types de café) ont été évaluées à l’aide d’un questionnaire validé sur la fréquence des aliments.,
Conclusions: Il existe une relation entre la consommation modérée à élevée de café et l’augmentation du processus inflammatoire. Cette relation pourrait expliquer, en partie, l’effet de l’augmentation de la consommation de café sur le système cardio-vasculaire.
INTRODUCTION
Des études ont suggéré que l’inflammation systémique de bas grade participe à la physiopathologie de l’obésité, de la résistance à l’insuline, de la cardiopathie ischémique, du syndrome métabolique X et du processus de coagulation anormal (1-6)., Un grand nombre de preuves scientifiques suggèrent également que les facteurs alimentaires exercent leur influence en grande partie par leurs effets sur la pression artérielle, les lipides et les lipoprotéines, ainsi que sur les marqueurs de l’inflammation et de la coagulation (7, 8). Cette preuve implique que les interventions alimentaires conçues pour réduire le processus inflammatoire pourraient être bénéfiques pour réduire le risque de maladie cardiovasculaire (MCV). En outre, les informations sur les effets de la consommation de café sur le système cardiovasculaire sont contradictoires., Certains ont signalé une association positive entre la consommation de café et la cardiopathie ischémique (9-11), tandis que d’autres n’ont signalé aucune relation (12-14). Parce que l’effet de la consommation de café sur divers marqueurs inflammatoires a été rarement étudié, nous avons cherché à tester l’hypothèse qu’il existe une relation dose-réponse entre plusieurs marqueurs inflammatoires et la consommation de café, après avoir pris en compte l’effet de plusieurs facteurs de confusion potentiels.,
SUJETS ET MÉTHODES
Population de l’étude
L’étude ATTICA (15) est une enquête sur la santé et la nutrition qui est réalisée dans la province grecque de l’Attique (une région qui est à 78% urbaine et 22% rurale), où Athènes est située. L’échantillonnage était aléatoire et en plusieurs étapes et était basé sur la répartition par âge et par sexe dans la province de l’Attique telle que fournie par le Service national de statistique (recensement de 2001). Notre étude a été menée de mai 2001 à décembre 2002. Un total de 4056 habitants de la région géographique de l’Attique ont été identifiés au hasard pour une inclusion potentielle., Les critères d’inclusion exigeaient que les participants ne présentent aucune preuve clinique de MCV, de maladie athérosclérotique ou d’infections virales chroniques. De plus, les sujets n’avaient pas de rhume ou de grippe, d’infection respiratoire aiguë ou de problèmes dentaires; ils n’avaient pas non plus subi de chirurgie dans la semaine précédant l’étude. Au total, 1 514 hommes (x ± âge de l’écart-type: 46 ± 13 ans; intervalle: 18-87 ans) et 1 528 femmes (âgées de 45 ± 13 ans; intervalle: 18-89 ans) ont accepté de participer (taux de participation de 75%), mais 5% de ces hommes et 3% de ces femmes ont été exclus de la présente analyse en raison d’antécédents de MCV., Les participants ont été interviewés par du personnel qualifié (cardiologues, médecins généralistes, diététistes et infirmières) qui a utilisé un questionnaire standard. L’échantillon sélectionné peut être considéré comme représentatif parce que seules des différences mineures et insignifiantes ont été constatées dans les distributions selon le sexe et l’âge entre la population étudiée et la population cible. L’analyse de puissance a montré que le nombre de participants inscrits était suffisant pour évaluer les différences de >20% entre les variables étudiées, obtenant une puissance statistique de >0.,80 à P < 0.05. La conception de l’étude a été approuvée par le Comité d’éthique du Département de cardiologie de l’École de médecine de l’Université d’Athènes, et tous les sujets ont fourni un consentement éclairé écrit.
Évaluation diététique
L’évaluation diététique était basée sur un questionnaire de fréquence alimentaire (FFQ), qui a été validé par l’Unité de Nutrition de l’École de médecine d’Athènes., La validation de la FQF a été fondée sur 42 hommes et 38 femmes, âgés de 25 à 67 ans, qui ont rempli 2 FQF semi-quantitatives auto-administrées en 1 an et ont rempli un questionnaire de rappel de régime alimentaire de 24 heures administré par l’intervieweur. La FFQ comprenait également la validation de la consommation de café (16).
La consommation de céréales et de produits non raffinés, de légumes, de légumineuses, de fruits, d’huile d’olive, de produits laitiers, de poisson, de noix, de pommes de terre, d’œufs, de bonbons, de volaille, de viande rouge et de produits carnés, de café et d’alcool a été mesurée en moyenne par semaine au cours de la dernière année., La fréquence de consommation a été quantifiée en termes de nombre de fois par mois qu’un aliment a été consommé.
Sur la base de la FFQ, tous les participants ont été interrogés sur leur fréquence habituelle (moyenne) de consommation quotidienne de café. Selon la répartition de la consommation de café, nous avons classé la consommation quotidienne habituelle de café comme nulle, rare (≤100 mL/j), modérée (200-400 mL/j) et lourde (>400 mL/j)., Tous les types de café déclarés (café instantané, café infusé, café de type grec, cappuccino ou café filtré) ont été ajustés pour 1 tasse de café (150 mL) et des concentrations de caféine de 28 mg/tasse. Ainsi, la mesure de 1 tasse de café équivalait à 450 mL de café infusé ou à 300 mL de café instantané (17). Les variables fictives suivantes ont été incluses dans l’analyse: consommation de café décaféiné, de boissons contenant du thé et de la caféine (colas) et de chocolat., L’arrêt de la consommation de café au cours de l’année précédente (en mois d’abstinence) a été enregistré et considéré comme une covariable dans toutes les analyses qui ont évalué l’association entre la consommation de café et les marqueurs inflammatoires. Selon les données autodéclarées, aucun des participants n’a pris de médicaments (prescrits ou en vente libre) contenant de la caféine. La consommation d’alcool a été enregistrée sous la forme d’un apport quotidien en éthanol de 100 mL de verres à vin ajusté pour une concentration d’éthanol de 12%).,
Analyses biochimiques
Lors de l’inscription, des échantillons de sang de la veine antécubitale de chaque participant ont été prélevés entre 08h00 et 10h00 et après un jeûne nocturne de 12h. Les sujets étaient couchés pendant 10 min avant le prélèvement sanguin. Tous les échantillons ont été prélevés sans occlusion. Les tubes de collecte ont été glacés jusqu’à leur analyse, puis centrifugés dans les 2-4 h suivant la collecte à 3000 tr / min pendant 10 min à 4°C (Centrifugeuse polyvalente Eppendorf 5810; Eppendorf, Westbury, NY)., Les évaluations biochimiques ont été menées dans le même laboratoire selon les critères des Laboratoires de référence des lipides de l’Organisation mondiale de la Santé.
La protéine C-réactive (CRP) et l’amyloïde-A sérique (SAA) ont été testées par immunonéphélométrie améliorée par particules (N Latex; Dade Behring Marburg GmbH, Marburg, Allemagne) avec une gamme de 0,175 à 1100 mg/L et de 0,75 à 1000 mg/L, respectivement. L’interleukine 6 (IL-6) a été mesurée à l’aide d’un immunoessai enzymatique à haute sensibilité (R & D Systems Europe Ltd, Abingdon, Royaume-Uni) avec une plage de 0,156 à 10 pg/mL., Le CV intraessay et interessay était <5% pour CRP et SAA et< 10% pour IL-6. Nous avons utilisé la méthode de dosage immuno-enzymatique pour la détermination quantitative du facteur de nécrose tumorale humaine α (TNF-α) en double dans des échantillons de sérum des participants à l’aide d’un kit d’immuno-dosage Quantikine HS/TNF-α humain (R & D Systems Inc, Minneapolis). Nous avons également mesuré le nombre de globules blancs (WBC) à l’aide d’un analyseur Medicon (Medicon Ltd, Athènes)., Les concentrations totales et HDL-cholestérol, glycémie et triacylglycérol ont également été mesurées chez tous les participants, à l’aide d’une méthode enzymatique chromatographique dans un analyseur automatique Technicon (RA-1000; Dade Behring Marburg GmbH). Le cholestérol LDL a été calculé à l’aide de la formule de Friedewald: cholestérol total − cholestérol HDL − 1/5 × (triacylglycérols). Un contrôle interne de la qualité était en place pour évaluer la validité des méthodes de cholestérol, de triacylglycérol et de HDL. Les CV intraessay et interessay des concentrations de cholestérol n’ont pas excédé 4%, triacylglycerols 4%, et HDL 4%.,
Caractéristiques démographiques, mode de vie et cliniques
Le questionnaire de l’étude comprenait également des caractéristiques démographiques telles que l’âge, le sexe, la situation financière (revenu annuel moyen au cours des 3 dernières années) et le niveau de scolarité (années scolaires). De plus, les fumeurs actuels étaient définis comme ceux qui fumaient ≥1 cigarette/j, les jamais fumeurs étaient définis comme ceux qui n’avaient jamais fumé de cigarette et les anciens fumeurs étaient définis comme ceux qui avaient arrêté de fumer ≥1 an avant le début de l’étude., Pour les analyses statistiques multivariées, le tabagisme a été quantifié en nombre de cigarettes fumées par jour et ajusté pour une teneur en nicotine de 0,8 mg / cigarette. L’activité physique a été définie comme une activité de loisir d’une certaine intensité et d’une certaine durée, menée ≥1 fois / semaine au cours de la dernière année, et a été évaluée en termes qualitatifs tels que léger (calories dépensées: < 4 kcal/min), modéré (calories dépensées: 4-7 kcal/min) et vigoureux (calories dépensées: > 7 kcal/min). Les autres sujets ont été définis comme physiquement inactifs., L’indice de masse corporelle (IMC) a été calculé comme le poids (en kg) divisé par la taille debout (en m2). L’obésité a été définie comme un IMC > 29.9.
La pression artérielle a été mesurée 3 fois à l’aide du bras droit (sphygmomanomètre anéroïde ELKA; Von Schlieben Co, Munich, Allemagne). Toutes les mesures ont été effectuées à la fin de l’examen physique alors que les sujets étaient en position assise pendant au moins 30 min. Les patients dont la pression artérielle moyenne était ≥140/90 mm Hg ou ceux sous antihypertenseurs ont été classés comme hypertendus., L’hypercholestérolémie a été définie comme des concentrations sériques totales de cholestérol > 200 mg / dL ou l’utilisation d’agents hypolipidémiants. Le diabète sucré est défini comme une glycémie > 125 mg/dL ou l’utilisation de médicaments antidiabétiques.
Analyse statistique
Les variables continues sont présentées sous forme de moyennes ± SDs, tandis que les variables qualitatives sont présentées sous forme de fréquences absolues et relatives. Les associations entre les variables catégorielles ont été testées à l’aide de tables de contingence et d’un test du chi carré., Les corrélations entre les biomarqueurs inflammatoires et d’autres cofacteurs ont été évaluées en calculant le coefficient de corrélation de Pearson pour les variables normalement distribuées et le coefficient de corrélation de Spearman pour les variables asymétriques., Les comparaisons entre les variables continues normalement distribuées et les groupes de consommateurs de café ont été effectuées par analyse de la covariance ou par analyse multiway de la covariance, après avoir testé l’égalité des variances (homoscédacité) et en tenant compte de l’effet de l’âge, du sexe, de l’IMC, des habitudes de tabagisme, de l’activité physique, de l’état Le test de Kolmogorov-Smirnov a été appliqué pour évaluer la normalité. Les valeurs CRP ont été transformées en logarithmes en raison de leur distribution asymétrique., Dans le cas de l’éducation (années de scolarité qui ne pouvaient pas être transformées en distributions normales), le test non paramétrique suggéré par Kruskal et Wallis a été utilisé. Les différences de marqueurs d’inflammation entre des sous-groupes particuliers en fonction de la consommation de café ont été testées en utilisant une analyse post hoc, après avoir corrigé la valeur P pour de multiples comparaisons en utilisant la correction de Bonferroni.,
Des modèles de régression ont été appliqués pour tous les marqueurs inflammatoires (variables dépendantes) de la consommation de café (variable indépendante) après ajustement pour tenir compte des facteurs de confusion potentiels, tandis que l’interaction du café avec les facteurs précédemment identifiés a été évaluée à l’aide de tests de rapport de vraisemblance. En raison de leur distribution biaisée des concentrations de CRP, ces données ont été transformées en logarithmes.
Toutes les valeurs de P rapportées étaient basées sur des tests recto-verso. Le logiciel statistique SPSS (version 11.0; SPSS Inc, Chicago) a été utilisé pour tous les calculs statistiques.,
RÉSULTATS
Caractéristiques démographiques et cliniques des participants selon l’état de consommation de café
La plupart des participants (91% des hommes et 76% des femmes) ont déclaré qu’ils buvaient ≥1 tasse de café/j. Parmi les participants qui buvaient du café, 12% des hommes et 8% des femmes ont déclaré qu’ils buvaient uniquement du café filtré; 9% des hommes et 5% des femmes ne buvaient bu les deux types de café. Diverses caractéristiques démographiques, cliniques et comportementales des participants sont présentées dans le tableau 1., Les données sont présentées séparément pour les hommes et les femmes, car il y avait des interactions significatives entre le sexe et les années d’école, l’activité physique, l’obésité, l’hypertension, l’hypercholestérolémie et les antécédents familiaux, mais pas entre le sexe, le tabagisme et le diabète. Par conséquent, les données sur le tabagisme et le diabète n’ont pas été analysées séparément chez les hommes et les femmes, mais seulement après ajustement pour le sexe (tableau 1).
Notez qu’une association variant entre la consommation de café et la pression artérielle a été observée., En particulier, une consommation modérée était associée à des valeurs de pression artérielle plus élevées chez les hommes que chez les hommes qui ne consommaient pas de café ou des quantités plus élevées de café, tandis qu’une consommation modérée était associée à des valeurs de pression artérielle plus basses chez les femmes (tableau 1). Nous avons également trouvé une association positive entre la consommation de café et des concentrations élevées de cholestérol total, de sorte qu’une augmentation de 100 mL de la consommation quotidienne de café était associée à des concentrations de cholestérol total plus élevées de 14 mg/dl (ou 0,36 mmol/L) (coefficient ā = 0,141, P < 0,01) chez les hommes et à 10 mg/dl (ou 0.,25 mmol/L) concentrations de cholestérol total plus élevées chez les femmes (ā coefficient = 0,09, P < 0,01).
Consommation de café et marqueurs inflammatoires
Les concentrations moyennes des marqueurs étudiés par consommation de café sont indiquées dans le tableau 2. Les données sont rapportées séparément pour les hommes et les femmes parce qu’il y avait des interactions significatives entre le sexe et tous les marqueurs inflammatoires, sauf WBCs. Par conséquent, les données pour WBCs ont été analysées après ajustement pour le sexe. Tous les marqueurs inflammatoires ont montré une relation dose-réponse linéaire (P < 0.,01) avec consommation de café. Par rapport aux hommes qui ne buvaient pas de café, les hommes qui consommaient >200 mL de café/j avaient en moyenne 30% de CRP plus élevé, 50% d’IL-6 plus élevé, 12% de SAA plus élevé et 28% de TNF-α plus élevé et seulement 3% de WBC plus élevé (NS). De même, les femmes qui consommaient > 200 mL de café/j avaient en moyenne 38% de CRP, 54% d’IL-6, 28% de SAA et 28% de TNF-α plus élevés et seulement 4% de WBC (NS) plus élevés que les non-buveurs de café., Toutes les associations précédentes ont également été testées après ajustement pour les effets confondants potentiels de l’âge, de diverses habitudes de vie (p. ex., tabagisme), de l’activité physique et de l’IMC, ainsi que la présence ou l’absence d’hypertension, d’hypercholestérolémie et de diabète et la fréquence de consommation des principaux groupes alimentaires par les participants.
L’analyse post hoc a révélé des différences significatives entre les groupes en ce qui concerne la consommation de café chez les hommes et les femmes., En particulier, par rapport au café non buvant, la consommation de ≥200 mL de café a été associée à des augmentations substantielles de CRP, SAA, IL-6 et TNF-α (tableau 2). En ce qui concerne le nombre de WBC, les différences étaient significatives lorsque nous avons comparé une consommation élevée de café (c.-à-d. >400 mL/j) avec aucune consommation, mais pas lorsque nous avons comparé une consommation faible de café (c.-à-d. <200 mL/j) avec aucune consommation (tableau 2).
L’IMC était positivement corrélé avec tous les marqueurs inflammatoires (P< 0,05)., En revanche, l’IMC était inversement corrélé à la consommation quotidienne de café (r = -0,04, P = 0,03). Cependant, aucune différence n’a été observée concernant l’effet de la consommation de café sur les biomarqueurs étudiés lorsque les données ont été stratifiées et analysées par statut d’obésité.
Les associations entre les marqueurs inflammatoires et les quantités de café consommées, après ajustement pour plusieurs facteurs de confusion potentiels, sont présentées dans le tableau 3. Pour montrer combien de variabilité a été expliquée par la consommation de café seule et, par conséquent, combien de variabilité pourrait être attribuée aux covariables, des valeurs de R2 ajustées sont incluses., Aucune différence significative n’a été observée dans ces biomarqueurs lorsque nous avons stratifié notre analyse par types de café consommé (c’est-à-dire filtré ou non filtré).
DISCUSSION
L’effet de la consommation de café sur les concentrations de marqueurs d’inflammation a été étudié chez 3042 hommes et femmes choisis au hasard de la région de l’Attique en Grèce., La consommation de café était associée à une augmentation de tous les marqueurs inflammatoires étudiés, mais la différence n’était significative que lorsque les participants qui consommaient >200 mL de café/j ont été comparés aux participants qui ne buvaient pas de café. Une association variant de la consommation de café avec les niveaux de pression artérielle a également été observée. Une association positive entre la consommation de café et la présence d’hypercholestérolémie chez les deux sexes a été trouvée. Contrairement à ces résultats, nous avons observé une association inverse avec l’obésité uniquement chez les femmes., Néanmoins, après ajustement des variables confondantes, les associations entre la consommation de café et les marqueurs inflammatoires sont restées les mêmes.
Au cours des dernières années, des études cliniques et observationnelles ont rapporté que la consommation de café était associée à une arythmie cardiaque, à une fréquence cardiaque, à un taux de cholestérol sérique, à une pression artérielle et, par conséquent, à un risque cardiovasculaire (18). Pourtant, aucune étude métabolique n’a étudié les effets de la consommation de café sur les marqueurs inflammatoires chez des participants humains en bonne santé ou chez des patients atteints d’artère ischémique., Une étude animale a suggéré que les régimes alimentaires du café ne sont pas associés à des différences dans les concentrations d’IL-6 et de TNF-α (19). Cependant, dans cette étude spécifique, les 2 groupes de rats Wistar à régime café ont consommé l’équivalent (pour la consommation humaine) de 9 et 20 tasses de café instantané/j, respectivement, ce qui est un schéma quotidien irréaliste pour les humains. En revanche, une étude in vitro a suggéré que l’induction de CRP par la caféine dans les lignées cellulaires de l’hépatome humain pourrait nécessiter l’IL – 6 et l’IL-1α, mais les changements dans la synthèse de SAA ont été peu affectés par la caféine (20)., Cependant, d’autres ont suggéré que l’IL-6 contrôle non seulement la CRP mais aussi la synthèse hépatique de SAA (21, 22).
Dans le présent travail, nous rapportons une association positive entre la consommation de café et les concentrations d’IL-6. On pourrait supposer que le café augmente la synthèse de l’IL-6, ce qui affecte alors la production de CRP et de SAA dans le foie. Le TNF est également impliqué dans la synthèse des protéines en phase aiguë, mais il a été suggéré que seul l’IL-6 peut stimuler la synthèse de toutes les protéines en phase aiguë impliquées dans la réponse inflammatoire-à savoir la CRP, la SAA, le fibrinogène et d’autres (23)., Bien qu’il ait été suggéré précédemment que la production de TNF-α, d’IL-1 et d’IL-6 pourrait être bénéfique en réponse à l’infection, la surproduction pouvant survenir à la suite d’une réponse inflammatoire pourrait avoir des implications pathologiques (24).
Notez que l’association observée dans la présente étude entre la consommation de café et les marqueurs inflammatoires était linéaire, n’atteignant une signification statistique que lorsque>200 mL de café / j étaient consommés., La consommation de café de 200 mL représente ≈1 tasse; par conséquent, les résultats présentés ici suggèrent que l’augmentation des marqueurs inflammatoires pourrait être évidente même avec 2 tasses de café/j.
Dans la présente étude, le petit nombre de participants dans les catégories de café filtré et non filtré ne nous a pas permis de faire d’autres comparaisons statistiques Cependant, il convient de mentionner que certains chercheurs ont signalé que la consommation de café non filtré, mais non filtré, a un effet hypercholestérolémique (25)., Une explication possible de cette différence est que 2 des substances contenues dans le café non filtré—cafestol et kahweol, qui sont connus pour avoir des effets hypercholestérolémiques (26, 27)—sont largement piégées pendant la filtration. Nous avons également observé que la consommation de café était associée à une probabilité accrue d’hypercholestérolémie, mais nous n’avons pas pu tenir compte des différences en raison des différents types de café consommés., Des concentrations plasmatiques élevées d’homocystéine sont également observées avec la consommation de café non filtré (28), mais un éventuel effet pro-inflammatoire de ces substances reste à élucider.
Plusieurs limites dans la présente étude doit être noté. Notre plan d’étude était transversal; par conséquent, les hypothèses pour les relations causales ne peuvent pas être établies. Le prélèvement sanguin a été effectué lors d’une seule visite. La consommation de café a été évaluée par auto-déclaration par le biais de FFQS. Ainsi, les informations récupérées sur la quantité de café consommée pourraient être surestimées ou sous-estimées., Une autre limitation potentielle est que les effets de divers symptômes psychologiques ou d’autres caractéristiques comportementales des participants sur les relations entre la consommation de café et les marqueurs inflammatoires n’ont pas été évalués. Cependant, les résultats sur la consommation de café et le comportement humain ou le processus d’inflammation présentés dans la littérature sont controversés et ne fournissent aucune preuve de relations solides (18)., Une autre limitation de la présente étude était le petit nombre de sujets qui buvaient >400 mL de café, en particulier lorsque ce nombre était utilisé dans l’analyse multivariée.
La caféine pourrait être la substance pharmacologiquement active la plus fréquemment ingérée dans le monde. En raison de sa large consommation à des quantités différentes par la plupart des segments de la population, l’évaluation de l’effet de la consommation de café sur divers marqueurs cardiovasculaires devrait être d’une grande importance du point de vue de la santé publique., Nous avons observé ici que même une consommation modérée de café non filtré augmente les quantités de marqueurs pro-inflammatoires de la cardiopathie ischémique. Ces résultats pourraient suggérer un autre mécanisme pathobiologique par lequel la consommation de café pourrait influencer le risque coronarien. Des études métaboliques sont nécessaires pour confirmer nos résultats, le résultat étant un message de santé publique plus fort.,
Nous remercions les enquêteurs de terrain de l’étude ATTICA: Natasa Katinioti (examen physique), Akis Zeimbekis (examen physique), Spiros Vellas (examen physique), Efi Tsetsekou (évaluation physique et psychologique), Dina Masoura (examen physique) et Lambros Papadimitriou (examen physique)., Nous remercions également l’équipe technique: Marina Toutouza (chercheuse principale et analyse biochimique), Carmen Vasiliadou (analyse génétique), Manolis Kambaxis (évaluation nutritionnelle), Konstadina Palliou (évaluation nutritionnelle), Constadina Tselika (évaluation biochimique), Sia Poulopoulou (évaluation biochimique) et Maria Toutouza (gestion de base de données).,
Les contributions des auteurs ont été les suivantes: AZ a développé l’idée initiale et rédigé le manuscrit; DP a conçu l’étude, effectué l’analyse des données et interprété les résultats; CP et CC ont conçu l’étude et rédigé le manuscrit; et CS a rédigé le manuscrit. Les auteurs avaient pas de conflits d’intérêts.
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NOTES DE BAS DE PAGE
Soutenu par des subventions de recherche de la Hellenic Cardiological Society (HCS2002) et de la Hellenic Atherosclerosis Society (HAS2003) pour l’étude ATTICA.