englanti vanhemmat, ja mahdollista Skotlannin esi-isät, oli syntynyt Caroline County (Virginia), ja hänen perheensä muutti Louisville, Kentucky, vuonna 1786, mutta ei ollut hyvä koulutus. Sen jälkeen, kun hänen veljensä George värväytyi Continental Armeijan, Laivaston luoma kolmetoista Amerikan siirtomaiden taistella englanti sodassa itsenäisyyden, William Clark liittyi paikallinen miliisi ja osallistui useisiin kampanjoihin., Vuonna 1792 hänet nimitettiin vakinaisen armeijan luutnantiksi ja määrättiin Anthony Waynen komentamaan niin sanottuun Yhdysvaltain legioonaan.
Clark jätti armeijan vuonna 1796 viettäen suurimman osan ajastaan suuren ystävänsä Meriwether Lewisin kanssa Louisvillessä ja matkustellen. Vuonna 1803, Lewis ehdotti, että hän Jakaa command of retkikunta hän oli muodostaen alaisuudessa Presidentti Thomas Jefferson, niin sanottu ”Corps of Discovery”., Retkikunta kesti kolme vuotta, ja vaikka se oli teknisesti alisteinen ja Lewisin komennossa, käytännössä molemmat jakoivat komennon Lewisin vaatimuksesta. Clark keskittyi pääasiassa kartoitukseen, logistiikkaan ja toimitusten hallintaan sekä kotoperäisten kasvien ja eläinten tunnistamiseen ja luokitteluun.
Clark oli maanviljelijä ja orja.