Julkaistu: huhtikuu 1999

Mahdollisesti Vakavia Haittavaikutuksia Karbamatsepiini: verenkuvan muutoksia ja Ihottuma

Määrääjän Päivitys 18: 32-36
päivänä huhtikuuta 1999,

Medsafe toimituskunta

– Keskus Haittavaikutusten Seuranta äskettäin saanut 3 ilmoitettu vakavia haittavaikutuksia, karbamatsepiinin kanssa: vakavia kolestaattinen keltaisuus, Stevens-Johnsonin oireyhtymä, ja multiorgan yliherkkyys kanssa fulminantti maksan vajaatoiminta johtaa kuolemaan.,
Kolme julkaistu ilmaantuvuus tutkimuksissa on tutkittu yleisyys ja vakavuus ihon tai hematologiset reaktiot karbamatsepiinin kanssa. Ihottumaa havaittiin noin 10%: lla potilaista. Useimmat esiintyivät ensimmäisten 2 hoitoviikon aikana ja olivat lieviä. Kussakin 2 tutkimukset yhdelle potilaalle kehittyi vakava reaktio – erythema multiformea ja Stevens-Johnsonin oireyhtymä vastaavasti.
verenkuvan muutoksia (keskivaikea ja vaikea leukopenia ja 1 trombosytopenia) sattui esiintyvyys 2% lieviä muutoksia havaittu jopa 30% potilaista., Useimmat tapaukset kehittyivät ensimmäisen hoitokuukauden aikana.
vähentää riskiä vakavia haittavaikutuksia, veren näyttö ja fyysinen tarkastus olisi suoritettava aikana ensimmäisten 4-6 viikon hoidon jälkeen, ja toistuva, joissa on kliinisiä syitä huoleen. Karbamatsepiini olisi peruutettava tai annosta on pienennettävä, jos valkosolujen määrä laskee alle 3000/mm3 tai neutrofiilien määrä alle 1000/mm3.,

Raportit vakavia hematologisia, iho-ja maksareaktioita

– Keskus Haittavaikutusten Seuranta (CARM) on viime aikoina saanut kolme raportoi vakavia haittavaikutuksia karbamatsepiinin kanssa. Karbamatsepiini hyväksyttiin alun perin 30 vuotta sitten epilepsialääkkeeksi, mutta nykyään sitä käytetään myös mielialalääkkeenä ja kroonisen kivun hoidossa. Lääkevalmistekomitea on kyseenalaistanut sen, onko karbamatsepiinin haittavaikutusprofiili otettu asianmukaisesti huomioon, kun sitä käytetään näissä jälkimmäisessä tapauksessa.,

ensimmäinen tapaus oli kolestaattinen keltaisuus 48-vuotias nainen hoitaa karbamatsepiini, amitriptyliini ja dihydrokodeiini krooninen kipu. Karbamatsepiini oli alkanut kuukausi ennen puhkeamista oireita kolestaattinen keltaisuus, joka sisälsi ihottuma, ruokahaluttomuus, pahoinvointi, keltaisuus ja kuume. Tutkinta tarttuvista syistä oli negatiivinen. Huippu maksan toimintakokeiden tulokset olivat bilirubiini 495 µmol/L (normaali 2-14 µmol/L), alkalinen fosfataasi 879 IU/L (40-130 IU/L) ja gamma-glutamyltransferase 499 IU/L (1-35 IU/L)., Toipuminen seurasi karbamatsepiinin ja prednisonihoidon lopettamista.

toinen tapaus oli Stevens-Johnsonin oireyhtymä, 72-vuotias mies käsitelty karbamatsepiini 3 viikossa. Oireet ilmestynyt 7 päivää-hoidon lopettamisen jälkeen karbamatsepiini ja ilmoitti, multiorgan yliherkkyys mukaan lukien yleistynyt ihottuma, turvotus, kolestaattinen hepatiitti, trombosytopenia ja munuaistulehdus. Potilas toipui kuukauden kuluttua.

kolmas tapaus johti kuolemaan ja siihen liittyi myös multiorgaaniyliherkkyys., Potilas oli 9-vuotias poika, joka oli ollut ottaen natriumvalproaattia 4,5 kuukautta ja karbamatsepiini 2,5 viikkoa, kun oireet kehitetty. Hänellä oli sairaalloinen ihottuma, splenomegalia, sidekalvotulehdus, märkivä faryngotonsilliitti ja lymfadenopatia. Tämän jälkeen ilmeni fulminantti maksan vajaatoiminta, ja hän kuoli maksansiirrosta huolimatta maksan enkefalopatiaan.

WHO: n tietokannassa on merkittävä määrä ilmoituksia vakavista veren dyskrasioista ja karbamatsepiinin aiheuttamista ihoreaktioista., Helmikuussa 1999 tietokanta, JOKA järjestetään 208 raportit agranulosytoosi, 306 granulosytopenia, 126 aplastinen anemia, 227 erythema multiforme, 544 Stevens-Johnsonin oireyhtymä ja 168 toksinen epidermaalinen nekrolyysi yhteensä noin 32 000 raportteja haittavaikutukset karbamatsepiini. Lisäksi WHO on kerännyt 39 ilmoitusta maksan vajaatoiminnasta.

ihottuman esiintymistiheys n. 10%; lieviä

Kolme hyödyllistä esiintyvyys tutkimuksia on tehty arvio, että taajuus ja vakavuus ihottuma tai verenkuvan muutoksia karbamatsepiinin kanssa., Ensimmäisessä tutkimuksessa1 oli mukana 335 lasta, joilla oli epilepsia ja jotka saivat karbamatsepiinia. Ihottuman esiintymistiheys oli 9,9% (33 lasta) ja nuoremmilla lapsilla pienempi (5,0% alle 6-vuotiailla).

tyypit ihottuma olivat seuraavat: punoitus, nokkosihottuma (n= 7), miliary ihottuma (13), täplikäs papulaarinen ihottuma (11), trombosytopeeninen purppura (3), ja Stevens-Johnsonin oireyhtymää (2). Yksi potilailla, joille on kehittynyt Stevens-Johnsonin oireyhtymä aluksi kokenut miliary ihottuma, joka eteni enemmän vakava reaktio jatkoa karbamatsepiini.,

Useimmat ihottumat kehitetty 2 viikon sisällä & ratkaistu 2 viikkoa hoidon lopettamisen jälkeen

ihottumat kehitetty jälkeen 8-60 päivää 88% heistä esiintyy 15 päivän kuluessa hoidon aloittamista. 2 potilaalla ihottuma oli lievä ja korjaantui karbamatsepiinin jatkumisesta huolimatta. Muut 31 potilasta siirtyivät vaihtoehtoiseen epilepsialääkkeeseen, josta ihottuma hävisi 1-14 päivässä. Kolme potilasta sai karbamatsepiinihoitoa pienemmällä annoksella, ja ihottuma uusiutui., Hematologisia (leukopenia, eosinofilia, trombosytopenia) ja maksavaikutuksia esiintyi 30%: ssa tapauksista, mutta yhdelläkään potilaalla ei ilmennyt kliinistä keltaisuutta.

toisessa tutkimuksessa2 tutkittiin ihottuman ilmaantuvuutta karbamatsepiinin kanssa 113 aikuispsykiatrisen potilaan ryhmässä. Yhteensä 13 potilaalle (11,5%) kehittyi ihottumaa keskimäärin 12 (vaihteluväli 9-83) päivän jälkeen. Keski-ikä ja karbamatsepiiniannos eivät poikenneet merkitsevästi ihottuman saaneista ja ilman sitä olleista., Tyypit ihottuma olivat seuraavat: erythema multiforme (1), silmänpohjan (2), makulopapulaarinen (4), makulopapulaarinen kanssa nokkosihottuma (2), makulopapulaarinen kanssa märkärakkulat (1), ja huonosti kuvattu (3). Vain 2 potilaalla oli yleistynyt ihottuma. Kolme potilasta, mukaan lukien potilaan kanssa, erythema multiforme, kehitetään klusterin oireet, mukaan lukien kuume, lihassärky, kutina, päänsärky ja lymfadenopatia. Erythema multiforme-hoidon lopettaminen kesti 5 viikkoa hoidon lopettamisen jälkeen, mutta sen häviäminen muilla potilailla oli paljon nopeampaa (≤ 13 vuorokautta).,

Taajuus verenkuvan muutoksia 2%; lieviä

kolmannen study3 oli paljon suurempi ja keskittynyt verenkuvan muutoksia. Tässä tutkimuksessa mukana 977 vuodeosastoilla hoidettiin karbamatsepiini, 1251 kanssa natriumvalproaattia, ja 65 sekä aineita samanaikaisesti, verrattuna 1031 potilailla desipramiinia tai imipramiini. Kaksikymmentäviisi potilasta epilepsialääkkeet kehittynyt kohtalainen (WBC 3,000-4,000/mm3) tai vakava (< 3,000/mm3), leukopenia. Esiintyminen hinnat olivat 2% karbamatsepiini, 0,4% natriumvalproaattia, 1.5% sekä aineiden yhdistetty käyttö ja 0.,3% kahdesta trisyklisestä masennuslääkkeestä. Lisäksi karbamatsepiinilla oli yksi merkittävä trombosytopenia (trombosyytit < 100 000/mm3). Karbamatsepiinin leukopeniatapauksista 75% tapahtui 30 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta, mutta 2 tapahtui hieman yli 100 päivän kuluttua. Elpyminen poistamisen jälkeen karbamatsepiini tapahtui sen jälkeen 2-14 päivää (keskiarvo 6,5 päivää), mutta joillakin potilailla karbamatsepiini jatkettiin päätöslauselman leukopenia. Kuusi potilasta siirrettiin valproaattiin ilman leukopenian uusiutumista., Ihottumista ei tässä tutkimuksessa puhuttu.

Veriarvojen seuranta voi vähentää riskiä vakavia reaktioita

näiden tutkimusten määrä ihottuma, johon karbamatsepiini näyttää olevan noin 10%, on matalampi havaittu lapsilla. Vaikea ihottuma on harvinaista, ehkä noin 0,5%. Ihottumat ovat yleensä alkuvaiheessa (1-2 viikkoa) ja näyttävät olevan allergisia luonteeltaan. Tähän mennessä ennustimia ei ole pystytty tunnistamaan (esim., luonne ihottuma, tai hematologiset parametrit) saat ihottumaa, joka tulee edetä vakavia ja hengenvaarallisia tapahtumia, ehkä mukana luuydinsuppressio ja multiorgan osallistumista. Joissakin tapauksissa hoidon jatkaminen on ollut turvallista. Nykyisissä tutkimuksissa voi olla, että ihottumat eivät edenneet vakaviin olosuhteisiin korkean seurannan vuoksi.

verihäiriöitä esiintyy noin 2%: ssa tapauksista. Ne ovat useimmiten ohimenevä leukopenia, joka ratkaisee hoidon jatkuessa, mutta joissakin tapauksissa voi kehittyä vakava luuydinsuppressio., Rajat herkkyys muiden epilepsialääkkeiden ei ole normi, vaikka se voi esiintyä erityisesti silloin, kun tapahtuma on vakava ja sisältää multiorgan osallistumista.4 pragmaattinen lähestymistapa riski vakavia verenkuvan muutoksia on tehdä yksi verta näytön ensimmäisten 4-6 viikon hoidon jälkeen, mieluiten noin 4 viikkoa, ja toista testi jos on kliinisiä syitä huoleen. Suurempi valppaus voi olla paikallaan niillä potilailla, joilla on aikaisempi lääkeyliherkkyys tai alhainen hoitoa edeltävä verenkuva., Karbamatsepiini pitäisi olla discontinued5 tai annosta on laskenut, jos valkosolujen määrä laskee alle 3000/mm3 tai neutrofiilien määrä alle 1000/mm3.

Karbamatsepiiniin liittyy myös keskushermostovaikutuksia, kuten heitehuimausta, päänsärkyä, ataksiaa, uneliaisuutta, väsymystä ja diplopiaa sekä maha-suolikanavan vaikutuksia, erityisesti pahoinvointia ja oksentelua.6 Nämä vaikutukset ilmenevät usein hoidon alussa ja lievittyvät muutaman päivän kuluessa hoidon jatkuessa tai annosta pienennetään., Karbamatsepiini voivat myös aiheuttaa hyponatremiaa ja plasman osmolaliteetti anti-antidiureettisen hormonin kaltainen vaikutus, mikä johtaa uneliaisuus, oksentelu, päänsärky, sekavuus ja neurologiset poikkeavuudet.

Karbamatsepiini on suhteellisen turvallinen lääke, vaikka sen taipumus aiheuttaa vakavia ja hengenvaarallisia verenkuvan muutoksia ja luuydinlama. Näiden riskiä voidaan pienentää seuraamalla potilaiden hematologista tilaa ja tekemällä lääkärintarkastus ensimmäisten 4-6 viikon aikana.

  1. Konishi T, Naganuma Y, Hongo K, Murakami M, Yamatani M, Okada T., Carbamazepine-induced skin rash in children with epilepsy.Eur J Pediatr 1993;152:605-8.
  2. Kramlinger KG, Phillips KA, Post RM. Rash complicating carbamazepine treatment. J Clin Psychopharmacology 1994;14:408-13.
  3. Tohen M, Castillo J, Baldessarini RJ, Zarate C, Kando JC. Blood dyscrasias with carbamazepine and valproate: a pharmacoepidemiological study of 2,228 patients at risk. Am J Psychiatry 1995;152:413-8.
  4. Havill S, Rademaker M. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome.Prescriber Update No.16, p. 28-31, Apr 1998.
  5. Dukes MNG. Anticonvulsants., Dukes MNG (toim. Meylerin sivuvaikutukset 13. Edn: ssä. 1996: Amsterdam, s. 147.
  6. McNamara JO. Lääkkeet tehoavat epilepsioiden hoitoihin. Vuonna Hardman JG, Limbird LE, Molinoff PB, Ruddon RW, Goodman Gilman A (Toim). Goodman & Gilman on terapeuttisten lääkkeiden farmakologinen perusta. 9.päivä. 1996: New York, s.474.