KLIINISEN FARMAKOLOGIAN

vaikutusmekanismi

Raloksifeeni on estrogeenin agonisti/antagonisti, commonlyreferred niin valikoiva estrogeeni-reseptoriin modulaattori (SERM). Raloksifeenin biologiset vaikutukset välittyvät suurelta osin sitoutumalla estrogeenireseptoreihin.Tämä sitova tuloksia aktivointi estrogeenisiä väyliä joissakin kudoksissa(agonism) ja saarto estrogeenisiä koulutusjaksojen muut (vihamielisyys)., Theagonistic tai vihamielinen toiminta raloksifeeni riippuu siitä, missä määrin ofrecruitment ja coactivators ja corepressors että estrogeenireseptorin (ER) targetgene vetäjät.

Raloksifeeni näyttää toimivan kuin estrogeeni-agonisti, luun.Se vähentää luun resorptiota ja luun liikevaihto, lisää luun mineraalitiheyttä(BMD) ja vähentää murtumien ilmaantuvuuteen. Prekliiniset tiedot osoittavat, että Raloxifene on estrogeeniantagonisti kohdun ja rintojen kudoksissa. Nämä tulokset ovat yhdenmukaisia kliinisten tutkimusten löydösten kanssa, jotka viittaavat siihen, että estrogeenin kaltaiset vaikutukset kohtuun ja rintarauhaskudokseen puuttuvat.,

Farmakodynamiikkaa

Vähentää estrogeenitaso jälkeen ooforektomia ormenopause lisätä luun hajoamista ja kiihdyttää luun häviämistä. Boneis hävisi alun perin nopeasti, koska luun muodon kompensoiva lisääntyminen ei riitä korvaamaan resorptiohäviöitä. Estrogeenin menetyksen lisäksi tämä resorption ja muodostumisen välinen epätasapaino voi johtua ikään liittyvästä osteoblastien tai niiden esiasteiden vaikutuksesta. Joillakin naisilla nämä muutokset johtavat lopulta luumassan vähenemiseen, osteoporoosiin ja murtumien, erityisesti selkärangan, lonkan ja ranteen, lisääntymiseen., Nikamamurtumat ovat yleisin osteoporoottinen murtuma postmenopausaalisilla naisilla.

sekä osteoporoosin hoito ja ennaltaehkäisy tutkimuksissa EVISTA-hoito johti johdonmukaisia, tilastollisesti merkittävä estyminen ofbone resorptiota ja luun muodostumista, mikä näkyy muutoksia seerumin ja urinemarkers luun aineenvaihdunnan (esim. bone-specific alkaline fosfataasi,osteokalsiinin, ja kollageenin hajoamistuotteita). Tukahduttaminen luun turnovermarkers oli selvää, viimeistään 3 kuukauden kuluttua ja jatkui koko 36 kuukauden and24 kuukauden havainto aikoja.,

31-week, open-label, radiocalcium kinetiikan tutkimus, 33early postmenopausaalista naista satunnaistettiin saamaan hoitoa kerran vuorokaudessa EVISTA60 mg, sykliset estrogeeni/progestiini (0.625 mg konjugoitu estrogeenit päivittäin 5 mgmedroxyprogesterone asetaatti päivittäin ensimmäisten 2 viikkoa kuukaudessa ), tai ilman hoitoa. Hoidon joko EVISTA tai hormonihoito wasassociated kanssa vähentää luun resorptiota ja positiivinen muutos kalsium tasapaino(-82 mg Ca/vrk ja +60 mg Ca/päivä, vastaavasti, EVISTA ja -162 mg Ca/dayand +91 mg Ca/päivä, vastaavasti, hormonihoito).,

Paikalla oli pieni, pienentää seerumin kokonais kalsium,epäorgaaninen fosfaatti, kokonaisproteiini ja albumiini, jotka olivat yleensä lessermagnitude kuin vähenee havaittu estrogeeni-tai hormonihoidon yhteydessä. Myös Plateletcount pieneni hieman, eikä se poikennut estrogeenihoidosta.

Farmakokinetiikka

sijoitus raloksifeeni on arvioitu yli 3000 postmenopausaalisilla naisilla valittu raloksifeeni osteoporoosi käsittely ja ehkäisyn kliinisissä tutkimuksissa, käyttäen väestön lähestymistapa., Farmakokineticdata saatiin myös tavanomaisissa farmakologisissa tutkimuksissa 292postmenopausaalisella naisella. Raloksifeenilla on suuri vaihtelu(noin 30% variaatiokerroin) useimpien farmakokineettisten parametrien välillä. Taulukossa 3 esitetään yhteenveto raloksifeenin farmakokineettisistä parametreista.

Imeytyminen

Raloksifeeni imeytyy nopeasti oraalisen annon jälkeen.Noin 60% oraalisesta annoksesta imeytyy, mutta presysteeminen glukuronidekonjugaatio on laaja. Raloksifeenin absoluuttinen hyötyosuus on 2%., Thetime saavuttaa keskimääräinen huippupitoisuus plasmassa, ja hyötyosuus on functionsof systeeminen toisikseen ja enterohepaattisesta raloksifeeni ja itsglucuronide metaboliitteja.

annostelu raloksifeeni HCl: n kanssa standardoitu,korkea-rasvaa sisältävän aterian yhteydessä, lisää imeytymistä raloksifeeni (Cmax 28% ja AUC-arvoa 16%),mutta ei johda kliinisesti merkityksellisiä muutoksia systeeminen altistus. EVISTAcan annetaan aterioista välittämättä.,

Jakelu

Seuraavat suun kautta kerta-annoksina rangingfrom 30 150 mg raloksifeeni HCl, näennäinen jakautumistilavuus is2348 L/kg ja ei ole annoksesta riippuvainen.

raloksifeeni ja monoglukuronidikonjugaatit sitoutuvat voimakkaasti(95%) plasman proteiineihin. Raloksifeeni sitoutuu sekä albumiiniin että happamaan glykoproteiiniin, mutta ei sukupuolisteroidia sitovaan globuliiniin.

Aineenvaihduntaa

Biotransformaatiota ja eliminaatiota raloksifeenin vuonna humanshave määritetty suun kautta annetusta 14C-labeledraloxifene., Raloksifeeni metaboloituu ensikierron aineenvaihduntaa theglucuronide konjugaatteja: raloksifeeni-4′-glukuronidi,raloksifeeni-6-glukuronidi, ja raloksifeeni-6, 4′-diglucuronide. Ei othermetabolites on havaittu, tarjoaa vahvaa näyttöä siitä, että raloxifene ei metaboloidu sytokromi P450-väyliä. Konjugoitumaton raloksifeeni käsittää vähemmän kuin 1% plasman radioaktiivisesti merkitystä kokonaisaineesta. Raloksifeenin ja glukuronidien plasmapitoisuuskäyrien terminaaliset log-lineaarikäyrät ovat yleensä samansuuntaisia., Tämä on yhdenmukaista raloksifeenin ja glukuronidimetaboliittien interkonversion kanssa.

laskimoon annon raloksifeeni iscleared nopeudella lähentämällä maksan verenkiertoa. Näennäinen oraalinen puhdistuma is44.1 L/kg•h. Raloksifeeni ja sen glukuronidikonjugaatteja ovat interconverted byreversible systeeminen metabolia ja enterohepaattista kiertoa, mikä prolongingits eliminaation puoliintumisaika plasmassa 27,7 tuntia oraalisen annostelun jälkeen.

tulokset oraalisista kerta-annoksista raloksifeenin prediktmultiple-annoksen farmakokinetiikassa. Kroonisen annoksen jälkeen puhdistuma on 40-60 L / kg * h., Kasvavia annoksia raloksifeeni HCl (vaihtelee 30 150mg) johtaa hieman vähemmän kuin suhteellinen kasvu ala theplasma pitoisuus aika-käyrän (AUC).

Erittymistä

Raloksifeeni on ensisijaisesti ulosteeseen, ja vähemmän than0.2% erittyy muuttumattomana virtsaan. Alle 6% raloksifeeniannoksesta iseliminoituu virtsaan glukuronidikonjugaatteina.,

Taulukko 3: Yhteenveto Raloksifeeni PharmacokineticParameters Terveillä Postmenopausaalisilla Nainen

erityisryhmät

Pediatric – farmakokinetiikkaan raloksifeeni ole tutkittu lapsipotilailla väestöstä .

geriatrinen – raloksifeenin farmakokineettisissä tutkimuksissa ei havaittu eroja iän suhteen (vaihteluväli 42-84 vuotta) .

Sukupuolten tasa – Yhteensä altistumisen laajuus ja oralclearance, normalisoitu varten laiha paino, eivät ole merkittävästi differentbetween ikä-hyväksytty naisten ja miesten vapaaehtoisia.,

Kilpailu – Farmakokineettisiä eroja, koska racehave tutkittu vuonna 1712 naisten, mukaan lukien 97.5% Valkoinen, 1.0% – Aasian, 0,7 Prosenttia Latinalaisamerikkalainen, ja 0,5% Musta osteoporoosin hoitotutkimuksessa ja 1053 naisten,mukaan lukien 93.5% Valkoinen, 4,3 Prosenttia Latinalaisamerikkalainen, 1.2% Aasialaisia, ja 0,5% Musta theosteoporosis ennaltaehkäisy tutkimuksissa. Näiden ryhmien välillä ei havaittu havaittavia eroja plasman traloksifeenipitoisuuksissa, mutta niiden vaikutusta ei voida lopullisesti määrittää.,

Munuaisten Vajaatoiminta – osteoporoosin käsittely ja ennaltaehkäisy tutkimuksissa raloksifeeni pitoisuuksina naisilla, joilla on lievä munuaisten vajaatoimintaa ovat samanlaisia naisille, joiden kreatiniinipuhdistuma oli normaali. Kun singledose 120 mg raloksifeeni HCl annettiin 10 munuaisten vajaatoimintaa urosta ja 10 tervettä urosta (CrCl > 80 mL/min) plasman raloxifeneconcentrations oli 122% (AUC0-∞) suurempi munuaisten vajaatoimintaa patientsthan kuin terveillä vapaaehtoisilla. Raloksifeenia tulee käyttää varoen potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta .,

Maksan Vajaatoiminta – disposition raloxifenewas verrattuna 9 potilasta, joilla oli lievä (Child-Pugh-Luokka A) maksan vajaatoiminta(kokonaisbilirubiini vaihtelee 0,6-2 mg/dL) 8 potilailla, joilla on normaali hepaticfunction seuraavat kerta-annoksena 60 mg raloksifeeni HCl. Raloksifeenin näennäinen puhdistuma pieneni 56% eikä raloksifeenin puoliintumisaika muuttunut inpatienteissa, joilla oli lievä maksan vajaatoiminta. Plasman raloksifeeni pitoisuudet noin 150% korkeampi kuin terveillä vapaaehtoisilla, ja korreloi withtotal bilirubiinin pitoisuuksia., Raloksifeenin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta. Raloksifenesyyliä tulee käyttää varoen potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta .

Huumaava Interaktio

Kolestyramiini – Kolestyramiini, on anioni exchangeresin, aiheuttaa 60% vähennys imeytymistä ja enterohepaattista kiertoa ofraloxifene kerta-annoksen jälkeen. Vaikka sitä ei ole tutkittu erikseen, muiden anioninvaihtohartsien odotetaan vaikuttavan samalla tavalla .

varfariini-in vitro raloksifeeni ei vaikuttanut varfariinin sitoutumiseen., KUMARIINIJOHDANNAISEN Evistan ja warfariinin samanaikaista käyttöä on arvioitu kerta-annostutkimuksessa. Tässä tutkimuksessa raloksifeenilla ei ollut vaikutusta varfariinin farmakokinetiikkaan.Protrombiiniajan havaittiin kuitenkin hidastuneen 10% kerta-annoksella. Osteoporoositutkimuksessa varfariinin samanaikaisella annolla ei ollut kliinisesti merkittäviä vaikutuksia raloksifeenin pitoisuuksiin plasmassa .,

muut voimakkaasti proteiineihin sitoutuneet lääkkeet-tutkimuksessa ei havaittu kliinisesti merkittäviä vaikutuksia muiden voimakkaasti proteiineihin sitoutuneiden lääkkeiden (esim.gemfibrotsiili) annon yhteydessä raloksifeenin pitoisuuksiin plasmassa. In vitro raloksifeenilla ei ollut yhteisvaikutuksia fenytoiinin, tamoksifeenin tai varfariinin sitoutumisen kanssa (ks .yllä).

Ampisilliini ja Amoksisilliini – Peak concentrationsof raloksifeeni ja yleinen imeytymisen määrä on vähentynyt 28% ja 14%,vastaavasti, kanssa co-administration of ampicillin., Nämä vähennykset koostuvat alentuneesta enterohepaattisesta syklistä, joka liittyy antibioottisten bakteerien vähenemiseen. Systeemiseen altistukseen ja traloksifeenin eliminaationopeuteen se ei kuitenkaan vaikuttanut. Osteoporoosin hoitotutkimuksessa amoksisilliinin samanaikaisella annolla ei havaittu havaittavia eroja plasman raloksifeenikonsentraatioissa .

antasidit – kalsiumkarbonaatin tai alumiinin ja magnesiumhydroksidekonttorin samanaikainen antasidien käyttö ei vaikuta raloksifeenin systeemiseen altistukseen .,

Kortikosteroideja – krooninen hallinto ofraloxifene postmenopausaalisilla naisilla, joilla ei ole vaikutusta farmakokinetiikkaan ofmethylprednisolone antaa kuin kerta-annos .

Digoksiini – raloksifeeni ei vaikuta digoksiinin farmakokinetiikkaan .

siklosporiini – ofevistan ja siklosporiinin samanaikaista käyttöä ei ole tutkittu.

lipidipitoisuutta alentavat aineet-Evistan samanaikaista käyttöä lipidipitoisuutta alentavien aineiden kanssa ei ole tutkittu.,

Eläinten Toksikologian Ja/Tai Farmakologian

farmakodynaamiset vaikutukset raloksifeeni hoito wereassessed vuonna munasarjat rottien ja apinoiden. Rotilla raloksifeeni ehkäisee luun resorptiota ja luukatoa munasarjojen poiston jälkeen. Raloksifeenin vaikutus luun vahvuuteen oli positiivinen, mutta vaikutukset vaihtelivat ajan kanssa. Cynomolgusmonkeysia hoidettiin raloksifeenilla tai konjugoiduilla estrogeeneilla 2 vuoden ajan. Interms luun syklit, tämä vastaa noin 6 vuotta ihmisillä.,Raloksifeeni ja estrogeeni tukahduttivat luun vaihtuvuutta ja lisäsivät luun mineraalitiheyttä luunmyrkyssä ja proksimaalisen sääriluun keskiosassa. Tässä elollisessa mallissa selkärangan puristusvoiman ja lannerangan BMD: n välillä oli positiivinen korrelaatio.

Histologinen tutkiminen luun rotat ja monkeystreated kanssa raloksifeeni osoitti, ei ole todisteita woven bone, luuytimen fibroosi, ormineralization vikoja.,

Nämä tulokset ovat yhdenmukaisia tietoja ihmisen prosenttia radiocalcium kinetiikka ja tussit, luun aineenvaihduntaa, ja ovat consistentwith toiminnan EVISTA luuston antiresorptiivisen agentti.

Kliiniset Tutkimukset

Postmenopausaalisen Osteoporoosin

Vaikutus Murtumien Ilmaantuvuuteen

vaikutukset EVISTA on murtumien ilmaantuvuuteen ja BMD inpostmenopausal naisilla, joilla on osteoporoosi tarkasteltiin 3 vuotta largerandomized, plasebo-kontrolloitu, kaksoissokkoutettu, monikansallinen osteoporosistreatment kokeiluversio (LISÄÄ)., Kaikki nikamamurtumat diagnosoitiin radiologisesti;osa näistä murtumista liittyi myös oireisiin (ts.kliinisiin fraktioihin). Tutkimusjoukkoon kuului 7705 postmenopausaalisilla naisilla withosteoporosis määritelty: a) matala luun mineraalitiheys (selkärangan tai lonkan luun mineraalitiheys on vähintään 2,5 keskihajontaa alle keskiarvo oli terveillä nuorilla naisilla) ilman baselinevertebral murtumia tai b) yksi tai useampi nikamamurtuma murtumia. Tässä tutkimuksessa naisilla oli mediaani-ikä 67 vuotta (vaihteluväli 31-80) ja amedian-aika vaihdevuosista 19 vuotta.,

Vaikutus Luun mineraalitiheyteen

EVISTA, 60 mg kerran vuorokaudessa, lisääntynyt spineand lonkan BMD-2: sta 3%. EVISTA vähentynyt ilmaantuvuus ensimmäinen vertebralfracture 4,3% plasebo 1,9% varten EVISTA (suhteellinen riskin väheneminen =55%) ja myöhemmät selkärangan murtumia 20,2 prosenttia lumelääkettä 14.1% forEVISTA (suhteellinen riskin väheneminen = 30%) (ks. Taulukko 4). Kaikki tutkimukseen osallistuneet naiset saivat kalsiumia (500 mg/vrk) ja D-vitamiinia (400-600 IU/vrk). EVISTA vähensi nikamamurtumien esiintyvyyttä riippumatta siitä, oliko potilailla nikamarefraktio tutkimuksen alkaessa., Nikamamurtumien ilmaantuvuuden vähenemistä ei voitu selittää pelkästään luun mineraalitiheyden lisääntymisellä.

Taulukko 4: Vaikutus EVISTA on Riski VertebralFractures

keskimääräinen prosentuaalinen muutos BMD lähtötilanteesta forEVISTA oli tilastollisesti merkitsevästi enemmän kuin lumelääke eachskeletal sivuston (ks. Taulukko 5).

Taulukko 5: Evista – hoitoon (60 mg kerran vuorokaudessa) liittyvät suurentuneet luun MINERAALITIHEYDET Osteoporoositutkimuksessa ilmaistuna keskimääräisenä Prosenttiprosenttiaseena vs., Placebob,c

Site Time
12 Months % 24 Months % 36 Months %
Lumbar Spine 2.0 2.6 2.6
Femoral Neck 1.3 1.9 2.1
Ultradistal Radius NDd 2.2 NDd
Distal Radius NDd 0.,9 NDd
Koko Kehon NDd 1.1 NDd
aNote: kaikki BMD: n nousu oli merkittävä(p < 0.001).
bintent-to-treat-analyysi; viimeinen havainto tehty eteenpäin.
puhelu potilaat saivat kalsium-ja D-vitamiinia.
dND = ei tehty (koko kehon ja säde luun mineraalitiheys mitattiin vain 24months).

– hoidon Lopettamisen tutkimuksesta oli tarpeen whenexcessive luukatoa tai useita tapaus nikamamurtumien tapahtunut., Tällainen seuranta oli tilastollisesti merkitsevästi yleisempää lumelääkeryhmässä(3,7%) kuin EVISTA-ryhmässä (1,1%).

Luun Histologia

koepaloista laadullinen ja quantitativehistomorphometry saatiin lähtötilanteessa ja sen jälkeen 2 vuoden hoidon.Kaikille indekseille oli arvioitavissa 56 paria koepalaa. Vuonna EVISTA-hoitoa saaneilla potilailla oli tilastollisesti merkitsevä lasku luun muodostumista korko pertissue tilavuus, sopusoinnussa vähentää luun liikevaihdosta., Normaali bonekvaalisuus säilyi; varsinkaan osteomalasiaa,luuydinfibroosia, solutoksisuutta tai kudottua luuta ei havaittu 2 vuoden hoidon jälkeen.

vaikutusta endometriumiin

kohdun limakalvon paksuutta arvioitiin vuosittain tutkimuspopulaation osajoukossa (1781 potilasta) 3 vuoden ajan. Lumelääkkeellä hoidetuilla naisilla endometriumin paksuus laski lähtötilanteesta keskimäärin 0,27 mm 3 vuoden aikana, kun taas EVISTA-hoitoa saaneilla naisilla nousu oli keskimäärin 0,06 mm., Osteoporoositutkimukseen osallistuneita potilaita ei seulottu lähtötilanteessa eikä poissuljettu kohdun limakalvon tai kohdun sairauden varalta. Tätä tutkimusta ei ollut suunniteltu erityisesti polyyppien havaitsemiseksi. Yli 36 kuukautta tutkimuksessa kliinisesti orhistologically raportoitiin hyvänlaatuisia endometriumin polyyppeja 17 1999placebo hoidetuista naisista, 37 1948 EVISTA-hoitoa saaneilla naisilla, ja vuonna 31 2010 womentreated kanssa raloksifeeni HCl 120 mg/vrk. Ei ollut eroa EVISTA-ja lumelääkkeellä hoidetuilla naisilla ilmaantuvuus endometriumin karsinooma, vaginalbleeding, tai emätinvuoto.,

Ehkäisemiseksi Postmenopausaalisen Osteoporoosin

vaikutukset EVISTA on luun MINERAALITIHEYTTÄ postmenopausaalisilla naisilla wereexamined kolmessa satunnaistetussa, lumekontrolloidussa, kaksoissokkoutetussa osteoporosisprevention tutkimuksissa: (1) Pohjois-Amerikkalainen tutkimus, kirjoilla 544 naisia; (2) europ oikeudenkäyntiä, 601 naiset; ja (3) kansainvälisen oikeudenkäynnin, 619 naiset, jotka olivat undergonehysterectomy. Näissä tutkimuksissa kaikki naiset saivat kalsiumlisää (400-600 mg / vrk). Näihin tutkimuksiin osallistuneilla naisilla mediaani-ikä oli 54 vuotta ja mediaaniaika vaihdevuosien jälkeen oli 5 vuotta (alle 1 vuosi, enintään 15 vuotta)., Suurin osa naisista oli valkoisia (93,5%). Naiset suljettiin pois, jos heillä oli selkärangan BMD: n välillä 2,5 keskihajontaa alle ja 2standard-poikkeamaa yli terveiden nuorten naisten keskiarvon. Keskimääräinen Tscores (määrä keskihajonnat ylä-tai alapuolella tarkoittaa terveillä youngwomen) kolmen tutkimuksissa vaihteli -1.01, jotta -0.74 selkärangan BMD andincluded naiset molemmat normaali ja matala luun mineraalitiheys., EVISTA, 60 mg oncedaily, tuotetaan lisää luun massa vs. kalsiumlisää yksin, asreflected dual-energy x-ray absorptiometric (DXA) mittaukset lonkan,selkärangan ja koko kehon BMD.

Vaikutus Luun mineraalitiheyteen

lumelääkkeeseen Verrattuna luun mineraalitiheys lisääntyi kunkin ofthe kolme tutkimusta olivat tilastollisesti merkitsevästi 12 kuukauden aikana ja weremaintained 24 kuukautta (ks. Taulukko 6). PLASEBORYHMÄT menettivät noin 1% BMD: stä 24 kuukauden aikana.,

Taulukko 6: EVISTA- (60 mg Kerran Vuorokaudessa) Liittyvät Increasesin BMD Kolmen Osteoporoosin Ennaltaehkäisy Tutkimukset Ilmaistuna MeanPercentage Lisätä vs. Placebob 24 Monthsc

EVISTA myös lisääntynyt luun mineraalitiheys verrattuna lumelääkkeeseen turkille kehon 1,3% 2,0% ja Wardin Kolmion (hip) 3,1% 4,0%. Evistan vaikutus kyynärvarren BMD: hen oli tutkimusten välillä epäjohdonmukainen. Tutkimuksessa EU evistapreventoi luukatoa ultradistaalisella säteellä, kun taas tutkimuksessa NA se ei(KS.Kuva 1).,

Kuva 1: Koko lonkan luun mineraalitiheys meanpercentage muutos lähtötilanteesta

Vaikutus Limakalvon

lumekontrolloiduissa osteoporoosin ennaltaehkäisy tutkimuksissa kohdun limakalvon paksuus arvioitiin 6 kuukauden välein (24 kuukautta) bytransvaginal ultraääni (TVU). Kaikissa annosryhmissä oli yhteensä 2978 TVU-mittausta, joissa oli mukana 831 naista. Lumelääkkeellä hoidetuilla naisilla oli 0.,04mm keskimääräinen kohdun limakalvon paksuuden nousu lähtötasosta 2 vuoden aikana, jolloin EVISTA-hoitoa saaneilla naisilla keskimääräinen lisäys oli 0,09 mm. Raloksifeenihoitoa saaneilla naisilla kohdun limakalvon paksuudet eivät erottuneet lumelääkkeestä.Raloksifeeni-ja lumelääkeryhmissä ei havaittu eroja ilmoitetun Emätinverenvuodon esiintyvyydessä.,

Vähentää Riskiä Invasiivisen Rintasyövän Postmenopausaalisilla Naisilla, Joilla on Osteoporoosi

yrityksen

vaikutus EVISTA esiintyvyys rintojen cancerwas arvioitiin toissijaisena turvallisuuden päätetapahtuma satunnaistetussa,plasebo-kontrolloitu, kaksoissokkoutettu, monikansallinen osteoporoosin hoitotutkimuksessa inpostmenopausal naisia . Jälkeen 4 vuotta, EVISTA, 60 mg annettiin kerran vuorokaudessa, vähensi kaikkia rintasyöpiä 62% lumelääkkeeseen verrattuna (HR 0.38, 95% CI 0.22-0.67). Evista vähensi invasiivisen rintasyövän ilmaantuvuutta 71% lumelääkkeeseen verrattuna (ARR 3.,1 per 1000women-vuotta); tämä johtui pääasiassa 80% ilmaantuvuuden ofERpositive invasiivisen rintasyövän EVISTA-ryhmässä lumelääkeryhmään verrattuna.Taulukossa 7 esitetään tehokkuus ja valikoidut turvallisuustulokset.

CORE Oikeudenkäyntiä

vaikutus EVISTA esiintyvyys invasiivisia breastcancer arvioitiin 4 ylimääräistä vuotta seurantatutkimus toteutettiin asubset postmenopausaalisilla naisilla alun perin kirjoilla ENEMMÄN osteoporosistreatment oikeudenkäyntiä. Naiset eivät uudelleen satunnaistettu; hoito tehtävän tarkasteltavien osteoporoosin hoitotutkimuksessa oli siirtää tämä tutkimus., EVISTA, 60 mg annettiin kerran vuorokaudessa, vähensi invasiivisen rintasyövän by56% plaseboon verrattuna (ARR 3.0 per 1000 women-vuotta); tämä oli primarilydue on 63% esiintyvyyden vähentäminen ER-positiivinen invasiivisen rintasyövän cancerin, että EVISTA-ryhmässä lumelääkeryhmään verrattuna. ER-negatiivisen rintasyövän itsevarmuus ei vähentynyt. Osteoporoosin hoito oikeudenkäyntiä ja seurantatutkimus, ei ollut eroa esiintyvyys noninvasive breastcancer välillä EVISTA ja plaseboryhmässä. Taulukossa 7 esitetään tehokkuus ja valitut turvallisuustulokset.,

osajoukko postmenopausaalista naista, joita seurattiin enintään 8 vuotta satunnaistamisesta ENEMMÄN loppuun YDIN, EVISTA, 60 mg administeredonce päivittäin, vähensi invasiivisen rintasyövän 60% vuonna womenassigned EVISTA (N=1355) verrattuna lumelääkkeeseen (N=1286) (HR 0.40, 95% CI 0.21,0.77; ARR 1.95 per 1000 women-vuotta); tämä johtui pääasiassa 65% vähentämään esiintyvyys ER-positiivinen invasiivisen rintasyövän EVISTA groupcompared lumelääkkeeseen.

Taulukko 7: EVISTA (60 mg kerran vuorokaudessa) vs., Lumelääkettä onOutcomes Postmenopausaalisilla Naisilla, joilla on Osteoporoosi

RUTH Oikeudenkäyntiä

vaikutus EVISTA esiintyvyys invasiivisia breastcancer arvioitiin satunnaistetussa, plasebo-kontrolloitu, kaksoissokkoutettu,monikansallinen tutkimus 10,101 postmenopausaalisilla naisilla, joilla on kasvanut riski ofcoronary tapahtumia. Tässä tutkimuksessa naisten mediaani-ikä oli 67,6 vuotta (range55-92), ja heitä seurattiin 5,6 vuoden mediaani (vaihteluväli 0,01-7,1).84 prosenttia oli valkoisia, 9,8 prosenttia naisista ilmoitti ensimmäisen asteen suhteestaan rintasyöpään ja 41.,4%: lla naisista invasiivisen rintasyövän ennustettiin olevan 5 vuotta ≥ 1,66% muunnetun Gail-mallin perusteella.

EVISTA, 60 mg kerran vuorokaudessa, vähensi theincidence invasiivisen rintasyövän, 44%: lla plaseboon verrattuna ; tämä johtui pääasiassa 55% vähennys estrogeenireseptorin (ER)-positiivinen invasiivisen rintasyövän theEVISTA-ryhmässä lumelääkeryhmään verrattuna (ARR 1,2 per 1000 women-vuotta). Er-negatiivisessa invasiivisessa rintasyövässä ei havaittu vähentymistä. Taulukossa 8 esitetään tehokkuus ja valitut turvallisuustulokset.

taulukko 8: EVISTA (60 mg kerran vuorokaudessa) vs., Lumelääkettä onOutcomes Postmenopausaalisilla Naisilla, joilla on Lisääntynyt Riski Suuria sydäntapahtumia

vaikutus EVISTA vähentämisessä ofinvasive rintasyöpä oli johdonmukainen naisten keskuudessa yli tai alle 65-vuotiaiden tai jolla on 5-vuoden ennustettu invasiivisen rintasyövän riskiä, joka perustuu muutettu Gailmodel, < 1.66% tai ≥ 1.66%.,

Vähentää Riskiä Invasiivisen Rintasyövän Postmenopausaalisilla Naisilla, joilla on Korkea Riski Invasiivisen Rintasyövän

STAR Oikeudenkäyntiä

vaikutukset EVISTA 60 mg/vrk vs. tamoksifeeni 20 mg/päivä yli 5 vuotta vähentämään invasiivisen rintasyövän wereassessed vuonna 19,747 postmenopausaalisilla naisilla satunnaistetussa, doubleblind trialconducted Pohjois-Amerikassa, National Kirurginen Adjuvantti Rinta-ja BowelProject ja sponsoroida National Cancer Institute. Naiset tässä tutkimuksessa Hadan keski – ikä oli 58,5 vuotta (vaihteluväli 35-83), keskimääräinen 5 vuoden ennustettu invasiivisuusriski oli 4.,03% (vaihteluväli 1.66-23.61%), ja 9,1% oli ollut oflobular karsinooma in situ (LCIS). Yli 93 prosenttia osallistujista oli valkoisia. 31 päivänä joulukuuta 2005 seuranta-ajan mediaani oli 4,3 vuotta (vaihteluväli 0,07-6,50 vuotta).

EVISTA ei ollut parempi kuin tamoksifeeni invasiivisen rintasyövän hoidossa. Havaitut invaasioiden ilmaantuvuudet olivat EVISTA 4,4 ja tamoksifeeni 4,3 tapausta 1 000 naista kohti vuodessa. Noninferiority-analyysin tulokset ovat yhdenmukaisia Evistan kanssa, joka saattaa menettää 35% tamoksifeenin vaikutuksesta invasiivisen rintasyövän vähenemiseen., Theeffect kunkin hoito invasiivisen rintasyövän, oli johdonmukaista, kun womenwere verrattuna lähtötilanteen ikä, historia LCIS, historia atypicalhyperplasia, 5-vuoden ennustaa rintasyövän riskiä muutettu Gail malli,tai useita sukulaisia, joilla on ollut rintasyöpä. Tamoksifeeniryhmässä esiintyi vähemmän muita kuin invasivebreastisyöpiä kuin EVISTA-ryhmässä.Taulukossa 9 esitetään tehokkuus ja valikoidut turvallisuustulokset.

Taulukko 9: EVISTA (60 mg kerran vuorokaudessa) vs., Tamoxifen (20 mg Kerran Vuorokaudessa) vaikutusta Tuloksiin Postmenopausaalisilla Naisilla, joilla on Lisääntynyt Riski InvasiveBreast Syöpä

Vaikutuksia Sydän-ja verisuonitautien

satunnaistetussa, plasebo-kontrolloitu, kaksoissokkoutettu,monikansallinen kliininen lääketutkimus (RUTH) ja 10,101 postmenopausaalisilla naisilla withdocumented sepelvaltimotauti tai suurentunut vaara saada sydäntapahtumia, nocardiovascular hyöty osoitettiin hoidon jälkeen EVISTA 60 mg oncedaily varten mediaani seuranta-aika oli 5,6 vuotta., Mitään merkittävää kasvua tai decreasewas havaittu sydäntapahtumia (kuolema sepelvaltimotauti aiheuttaa, nonfatalmyocardial sydäninfarkti, tai sairaalahoitoa akuutti sepelvaltimo-oireyhtymä). Raakamaidon kuoleman riskiä, koska aivohalvauksen hoidon jälkeen EVISTA havaittiin:59 (1.2%) EVISTAA saaneilla naisilla kuoli aivohalvaus verrattuna 39 (0.8%)lumelääkkeellä hoidetuista naisista (2.2 vs. 1,5 / 1000 naista-vuotta; riskisuhde 1.49;95% luottamusväli 1.00-2.24; p=0.0499). Aivohalvauksen esiintyvyys ei muuttunut merkitsevästi hoitoryhmien välillä (249 EVISTA versus224-hoitoa lumelääkkeellä ; riskisuhde 1.,10; 95% luottamusväli 0.92-1.32;p=0.30; 9.5 vs. 8.6 per 1000 women-vuotta) .