KLINISCHE PHARMAKOLOGIE
Wirkmechanismus
Raloxifen ist ein Östrogenagonist/Antagonist, häufigbezogen als selektiver Östrogenrezeptormodulator (SERM). Die Biologischeaktionen von Raloxifen werden weitgehend durch Bindung an Östrogenrezeptoren vermittelt.Diese Bindung führt zur Aktivierung östrogener Bahnen in einigen Geweben(Agonismus) und zur Blockade östrogener Bahnen in anderen Geweben (Antagonismus)., Die antagonistische oder antagonistische Wirkung von Raloxifen hängt vom Ausmaß Derverpflichtung von Coaktivatoren und Corepressoren zu Östrogenrezeptor (ER) Targetgen-Promotoren ab.
Raloxifen scheint als Östrogenagonist in bone.It verringert die Knochenresorption und den Knochenumsatz, erhöht die Knochenmineraldichte(BMD) und verringert die Frakturinzidenz. Präklinische Daten zeigen, dass Amoxifen ein Östrogenantagonist im Uterus-und Brustgewebe ist. Theseresults sind konsistent mit den Ergebnissen in klinischen Studien, die darauf hindeuten, thatEVISTA fehlt östrogen-ähnliche Wirkung auf die Gebärmutter und Brustgewebe.,
Pharmakodynamik
Eine Abnahme des Östrogenspiegels nach Oophorektomie Odermenopause führt zu einer Erhöhung der Knochenresorption und einem beschleunigten Knochenverlust. Knocheist zunächst schnell verloren, weil die kompensatorische Zunahme der Knochenbildungsungenügend ist, um resorptive Verluste auszugleichen. Neben dem Verlust von Östrogen kann dieses Ungleichgewicht zwischen Resorption und Bildung auf altersbedingte Auswirkungen von Osteoblasten oder deren Vorläufern zurückzuführen sein. Bei einigen Frauen, diese Veränderungenwird schließlich zu einer verminderten Knochenmasse führen, Osteoporose, und erhöhtes Risikofür Frakturen, insbesondere der Wirbelsäule, Hüfte, und Handgelenk., Wirbelfraktesind die häufigste Art von osteoporotischen Frakturen bei postmenopausalen Frauen.
Sowohl in den Osteoporosebehandlungs-als auch in Präventionsstudien führte die EVISTA-Therapie zu einer konsistenten, statistisch signifikanten Unterdrückung der Knochenresorption und Knochenbildung, was sich in Veränderungen des Serum-und Urinmarkers des Knochenumsatzes widerspiegelt (z. B. knochenspezifische alkalische Phosphatase, Osteocalcin und Kollagenabbauprodukte). Die Unterdrückung der Umsatzmarker war um 3 Monate offensichtlich und hielt während der 36-monatigen und 24-monatigen Beobachtungsperioden an.,
In einer 31-wöchigen, offenen Radiocalcium-Kinetikstudie wurden 33 Frauen nach der Menopause randomisiert zur Behandlung mit einmal täglichem EVISTA60 mg zyklischem Östrogen/Gestagen (0,625 mg konjugierte Östrogene täglich mit 5 Mgmedroxyprogesteronacetat täglich für die ersten 2 Wochen eines jeden Monats) oder ohne Behandlung. Die Behandlung mit entweder EVISTA oder Hormontherapie warassoziiert mit reduzierter Knochenresorption und einer positiven Verschiebung des Kalziumhaushaltes(-82 mg Ca/Tag bzw. +60 mg Ca/Tag für EVISTA und -162 mg Ca/Tagund +91 mg Ca/Tag für die Hormontherapie).,
Es gab kleine Abnahmen von Serumgesamtkalzium, anorganischem Phosphat, Gesamtprotein und Albumin, die im Allgemeinen weniger hoch waren als Abnahmen, die während der Östrogen-oder Hormontherapie beobachtet wurden. Die Thrombozytenzahl war ebenfalls leicht gesunken und unterschied sich nicht von der Östrogentherapie.
Pharmakokinetik
Die Disposition von Raloxifen wurde in mehr als 3000 postmenopausalen Frauen in ausgewählten klinischen Studien zur Behandlung und Vorbeugung von Raloxifen mit einem Populationsansatz bewertet., Pharmakokinetische Daten wurden auch in konventionellen pharmakologischen Studien bei 292 postmenopausalen Frauen erhalten. Raloxifen weist eine hohe Variabilität innerhalb des Subjekts auf (ungefähr 30% Variationskoeffizient) der meisten pharmakokinetischen Parameter. Tabelle 3 fasst die pharmakokinetischen Parameter von Raloxifen.
Resorption
Raloxifen wird nach oraler Verabreichung schnell resorbiert.Ungefähr 60% einer oralen Dosis werden absorbiert, aber die vorsystemische Glucuronidekonjugation ist umfangreich. Die Absolute Bioverfügbarkeit von Raloxifen beträgt 2%., Die Zeit bis zum Erreichen der durchschnittlichen maximalen Plasmakonzentration und Bioverfügbarkeit sind Funktionen der systemischen Interkonversion und des enterohepatischen Kreislaufs von Raloxifen und seinen Glucuronidmetaboliten.
Die Verabreichung von Raloxifen HCl mit einer standardisierten, fettreichen Mahlzeit erhöht die Resorption von Raloxifen (Cmax 28% und AUC 16%),führt jedoch nicht zu klinisch signifikanten Veränderungen der systemischen Exposition. EVISTAcan ohne Rücksicht auf Mahlzeiten verabreicht werden.,
Verteilung
Nach oraler Verabreichung von Einzeldosen im Bereich von 30 bis 150 mg Raloxifen-HCl beträgt das scheinbare Verteilungsvolumen 2348 l / kg und ist nicht dosisabhängig.
Raloxifen und die Monoglucuronid-Konjugate sind zu 95% an Plasmaproteine gebunden. Raloxifen bindet sowohl an Albumin als auch an Aminosäureglykoprotein, jedoch nicht an sexsteroidbindendes Globulin.
Metabolismus
Biotransformation und Disposition von Raloxifen beim Menschenwurde nach oraler Verabreichung von 14C-Labeledraloxifen bestimmt., Raloxifen unterliegt einem umfangreichen First-Pass-Metabolismus zu den Glucuronid-Konjugaten: Raloxifen-4′ – Glucuronid, Raloxifen-6-Glucuronid und Raloxifen-6, 4′-Diglucuronid. Es wurden keine anderen Metaboliten nachgewiesen, was starke Beweise dafür liefert, dass Raloxifen nicht durch Cytochrom P450-Pfade metabolisiert wird. Unkonjugiertes Raloxifen umfasst lessthan 1% des gesamten radioaktiv markierten Materials im Plasma. Die terminalen log-linearen Proportionen der Plasmakonzentrationskurven für Raloxifen und die Glucuronide sind im Allgemeinen parallel., Dies steht im Einklang mit der Interkonversion von Raloxifenund den Glucuronidmetaboliten.
Nach intravenöser Verabreichung wird Raloxifen mit einer Rate approximiert, die dem hepatischen Blutfluss annähert. Die scheinbare Clearance zum Einnehmen beträgt 44,1 l•kg * h. Raloxifen und seine Glucuronidkonjugate werden durchumkehrbaren systemischen Metabolismus und enterohepatischen Zyklus miteinander in Verbindung gebracht, wodurch die Halbwertszeit der Plasmaausscheidung nach oraler Dosierung auf 27,7 Stunden verlängert wird.
die Ergebnisse von oralen Einzeldosen von Raloxifen predictmultiple-Dosis Pharmakokinetik. Nach chronischer Dosierung reicht die Clearance von40 bis 60 l/kg•h., Steigende Dosen von Raloxifen-HCl (im Bereich von 30 bis 150 mg) führen zu etwas weniger als einer proportionalen Zunahme der Fläche unter derplasma – Zeitkonzentrationskurve (AUC).
Ausscheidung
Raloxifen wird hauptsächlich im Kot ausgeschieden und weniger als0, 2% werden unverändert im Urin ausgeschieden. Weniger als 6% der Raloxifen-Dosis iseliminated im Urin als Glucuronid-Konjugate.,
Tabelle 3: Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter von Raloxifen bei gesunden Frauen nach der Menopause
Spezielle Populationen
Pädiatrisch – Die Pharmakokinetik von Raloxifen wurde nicht in einer pädiatrischen Population bewertet .
Geriatrisch – Es wurden keine Unterschiede in der Pharmakokinetik von Raloxifen in Bezug auf das Alter festgestellt (Bereich 42 bis 84 Jahre) .
Geschlecht – Gesamt-Ausmaß der Exposition und oralclearance, normiert für mageres Körpergewicht, sind nicht signifikant differentbetween Gleichaltrigen weiblichen und männlichen Probanden.,
Race – Pharmakokinetische Unterschiede wegen racehave untersucht worden im Jahre 1712 Frauen, einschließlich 97.5% Weiße, 1,0% als Asian, 0.7%Hispanic, und 0.5% Schwarz in der Behandlung von Osteoporose-Studie und in 1053 Frauen,einschließlich 93.5% Weißen, 4,3 Prozent Hispanic, 1.2% Asiaten und 0,5% Schwarz theosteoporosis prevention trials. Es gab keine erkennbaren Unterschiede in den Amoxifen-Plasmakonzentrationen zwischen diesen Gruppen; Der Einfluss vonrace kann jedoch nicht abschließend bestimmt werden.,
Nierenfunktionsstörung – In den Osteoporosebehandlungs-und Präventionsstudien ähneln die Raloxifenkonzentrationen bei Frauen mit leichter renaler Beeinträchtigung Frauen mit normaler Kreatinin-Clearance. Wenn eine Einzeldosis von 120 mg Raloxifen-HCl 10 renal gestörten Männern und 10 gesunden Männern verabreicht wurde (CrCl > 80 ml / min), waren die Plasma-Raloxifen-Konzentrationen bei renal gestörten Patienten um 122% (AUC0 -∞) höher als bei gesunden Freiwilligen. Raloxifen sollte bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden .,
Leberfunktionsstörung-Die Disposition von Raloxifen wurde bei 9 Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) (Gesamtbilirubin im Bereich von 0,6 bis 2 mg/dl) bis 8 Patienten mit normaler Leberfunktionsstörung nach einer Einzeldosis von 60 mg Raloxifen HCl verglichen. Die scheinbare Clearance von Raloxifen war um 56% reduziert und die Halbwertszeit von Raloxifen wurde bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung nicht verändert. Die Raloxifenkonzentrationen im Plasma waren ungefähr 150% höher als bei gesunden Probanden und korrelierten mit den Gesamtbilirubinkonzentrationen., Die Pharmakokinetik von Raloxifen wurde bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Raloxifenesollte bei Patienten mit Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden .
Wechselwirkungen mit Arzneimitteln
Cholestyramin-Cholestyramin, ein Anionenaustauscheresin, bewirkt eine 60% ige Verringerung der Resorption und des enterohepatischen Kreislaufs von Dioxifen nach einer Einzeldosis. Obwohl nicht speziell untersucht, wird davon ausgegangen, dass andere Anionenaustauscherharze eine ähnliche Wirkung haben würden .
Warfarin – In vitro interagierte Raloxifen nichtmit der Bindung von Warfarin., Die gleichzeitige Anwendung von EVISTA Undwarfarin, einem Cumarinderivat, wurde in einer Einzeldosis-Studie untersucht. In dieser Studie hatte Raloxifen keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Warfarin.In der Einzeldosestudie wurde jedoch eine Abnahme der Prothrombinzeit um 10% beobachtet. In der Osteoporosebehandlungsstudie gab es keine klinisch relevanteeffekte der Warfarin-Co-Verabreichung auf Plasmakonzentrationen von Raloxifen .,
Andere hoch proteingebundene Arzneimittel-In Derosteoporose-Behandlungsstudie gab es keine klinisch relevanten Auswirkungen der wiederholten Verabreichung anderer hoch proteingebundener Arzneimittel (z. B. Gemfibrozil) aufplasma-Konzentrationen von Raloxifen. In vitro interagierte Raloxifen nicht mitdie Bindung von Phenytoin, Tamoxifen oder Warfarin (siehe oben) .
Ampicillin und Amoxicillin-Spitzenkonzentrationen von Raloxifen und das Gesamtausmaß der Absorption sind um 28% bzw., Diese Reduktionen sind konsistenzmit vermindertem enterohepatischem Zyklus verbunden mit antibiotischer Reduktion von Bakterien. Die systemische Exposition und die Eliminationsrate von Amoxifen wurden jedoch nicht beeinflusst. In der Osteoporosebehandlungsstudie hatte die gleichzeitige Verabreichung von Amoxicillin keine erkennbaren Unterschiede in den Plasma-Raloxifenekonzentrationen .
Antazida-Gleichzeitige Verabreichung von Calciumcarbonat oder Aluminium – und Magnesiumhydroxidkontaktierende Antazida wirkt sich nicht auf die systemische Exposition von Raloxifen aus .,
Kortikosteroide – Die chronische Verabreichung von Amoxifen bei postmenopausalen Frauen hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik Vonmethylprednisolon als orale Einzeldosis.
Digoxin-Raloxifen hat keine Wirkung auf Diepharmakokinetik von Digoxin .
Cyclosporin-Gleichzeitige Verabreichung von GStA mit Cyclosporin wurde nicht untersucht.
Lipidsenker – Gleichzeitige Verabreichungvon EVISTA mit Lipidsenkern wurde nicht untersucht.,
Tiertoxikologie und / oder Pharmakologie
Die skelettalen Wirkungen der Raloxifen-Behandlung wurden bei ovariektomierten Ratten und Affen untersucht. Bei Ratten verhinderte Raloxifenerhöhte Knochenresorption und Knochenverlust nach Ovariektomie. Es gab positive effectsof Raloxifen auf die Knochenstärke, aber die Effekte variierten mit der Zeit. Cynomolgusmonkeys wurden 2 Jahre lang mit Raloxifen oder konjugierten Östrogenen behandelt. Interms von Knochenzyklen entspricht dies etwa 6 Jahren beim Menschen.,Raloxifen und Östrogen unterdrückten den Knochenumsatz und erhöhten BMD in thelumbar Wirbelsäule und im zentralen Krebsknochen der proximalen Tibia. In diesem Modell ergab sich eine positive Korrelation zwischen Wirbelkraft und BMD der Lendenwirbelsäule.
Die histologische Untersuchung von Knochen von Ratten und Affen, die mit Raloxifen behandelt wurden, zeigte keine Hinweise auf gewebte Knochen -, Knochenmarkfibrose-oder Mineralisierungsdefekte.,
Diese Ergebnisse stimmen mit den Daten menschlicher Studien über Radiokalziumkinetik und Marker des Knochenstoffwechsels überein und sind konsistenzmit der Wirkung von EVISTA als Skelett-Antiresorptivum.
Klinische Studien
Behandlung der postmenopausalen Osteoporose
Wirkung auf die Frakturinzidenz
Die Auswirkungen von EVISTA auf die Frakturinzidenz und die BMD bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose wurden nach 3 Jahren in einer großenandomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden, multinationalen Osteoporosebehandlungsstudie untersucht (MEHR)., Alle Wirbelfrakturen wurden röntgenologisch diagnostiziert;Einige dieser Frakturen waren auch mit Symptomen (d. H. Klinischen Frakturen) verbunden. Die Studienpopulation bestand aus 7705 postmenopausalen Frauen mit Osteoporose im Sinne von: a) niedriger BMD (Wirbel-oder Hüft-BMD mindestens 2, 5 Standardabweichungen unter dem Mittelwert für gesunde junge Frauen) ohne baselinevertebrale Frakturen oder b) einer oder mehreren Wirbelsäulenfrakturen. Frauen, die an dieser Studie teilnahmen, hatten ein mittleres Alter von 67 Jahren (Bereich 31 bis 80) und eine mittlere Zeit seit den Wechseljahren von 19 Jahren.,
Wirkung auf die Knochenmineraldichte
EVISTA, einmal täglich verabreichte 60 mg, erhöhte spineand Hip BMD um 2 bis 3%. EVISTA verringerte die Inzidenz der ersten Wirbelfraktur von 4,3% bei Placebo auf 1,9% bei EVISTA (relative Risikoreduktion =55%) und nachfolgende Wirbelfrakturen von 20,2% bei Placebo auf 14,1% bei forEVISTA (relative Risikoreduktion = 30%) (siehe Tabelle 4). Alle Frauen in der Studieerhielt Kalzium (500 mg/Tag) und Vitamin D (400 bis 600 IE/Tag). EVISTA reduzierte die Inzidenz von Wirbelfrakturen, unabhängig davon, ob Patienten beim Studieneintritt eine Wirbelfraktur hatten oder nicht., Die Abnahme der Inzidenz von Wirbelfrakturen war größeres, was allein auf die Zunahme der BMD zurückzuführen war.
Tabelle 4: Wirkung von EVISTA auf das Risiko von Wirbelfrakturen
Die durchschnittliche prozentuale Veränderung der BMD gegenüber dem Ausgangswert von forEVISTA war statistisch signifikant größer als bei Placebo an jeder skelettalen Stelle (siehe Tabelle 5).
Tabelle 5: EVISTA – (60 mg einmal täglich) – bedingte BMD-Erhöhungen für die Osteoporosebehandlungsstudie, ausgedrückt als mittlere prozentuale Zunahme vs., Placebob,c
| Site | Time | ||
| 12 Months % | 24 Months % | 36 Months % | |
| Lumbar Spine | 2.0 | 2.6 | 2.6 |
| Femoral Neck | 1.3 | 1.9 | 2.1 |
| Ultradistal Radius | NDd | 2.2 | NDd |
| Distal Radius | NDd | 0.,9 | NDd |
| Ganzkörper | NDd | 1.1 | NDd |
| aNote: Alle BMD-Erhöhungen waren signifikant (p < 0.001). bIntent-to-Treat-Analyse; letzte Beobachtung durchgeführt. Die meisten Patienten erhielten Kalzium und Vitamin D. dND = nicht durchgeführt (die Gesamtkörper-und Radius-BMD wurden erst nach 24monaten gemessen). |
|||
Ein Abbruch der Studie war erforderlich, wennübermäßiger Knochenverlust oder mehrere incident Wirbelfrakturen aufgetreten., Eine solche Fortsetzung war statistisch signifikant häufiger in der Placebo-Gruppe (3,7%) als in der EVISTA-Gruppe (1,1%).
Knochenhistologie
Knochenbiopsien für qualitative und Quantitativehistomorphometrie wurden zu Studienbeginn und nach 2 Jahren Behandlung erhalten.Es gab 56 gepaarte Biopsien, die für alle Indizes auswertbar waren. Bei EVISTA-behandelten Patienten gab es statistisch signifikante Abnahme der Knochenbildungsrate pertissue Volumen, im Einklang mit einer Verringerung des Knochenumsatzes., Die normale Knochenqualität wurde aufrechterhalten; Insbesondere gab es nach 2-jähriger Behandlung keine Hinweise auf Osteomalazie,Markfibrose, Zelltoxizität oder gewebten Knochen.
Wirkung auf das Endometrium
Die Endometriumdicke wurde jährlich in einer Teilmenge der Studienpopulation (1781 Patienten) für 3 Jahre bewertet. Placebo-behandelte Frauen hatten eine mittlere Abnahme der Endometriumdicke über 3 Jahre um 0,27 mm gegenüber dem Ausgangswert, während die mit EVISTA behandelten Frauen eine mittlere Zunahme von 0,06 mm aufwiesen., Patienten in der Osteoporosistreatment-Studie wurden zu Studienbeginn nicht untersucht oder auf vorbestehende endometriale oder uterine Erkrankungen ausgeschlossen. Diese Studie wurde nicht speziell entwickelt, um zu Detektendometriumpolypen. In den 36 Monaten der Studie wurden klinisch oderhistologisch gutartige Endometriumpolypen bei 17 von 1999 mit Placebo behandelten Frauen, 37 von 1948 mit EVISTA behandelten Frauen und bei 31 von 2010 mit Raloxifen HCl 120 mg/Tag behandelt. Es gab keinen Unterschied zwischen EVISTA-und Placebo-behandelten Frauen in den Fällen von Endometriumkarzinom, Vaginalblutung oder vaginalem Ausfluss.,
Prävention von postmenopausaler Osteoporose
Die Auswirkungen von EVISTA auf die BMD bei postmenopausalen Frauen wurden in drei randomisierten, placebokontrollierten doppelblinden Osteoporosepräventionsstudien untersucht: (1) Eine nordamerikanische Studie umfasste 544 Frauen; (2) eine europäische Studie mit 601 Frauen; und (3) eine internationale Studie mit 619 Frauen, die sich einer Dysterektomie unterzogen hatten. In diesen Studien erhielten alle Frauen eine Kalziumergänzung (400 bis 600 mg/Tag). Frauen, die an diesen Studien teilnahmen, hatten ein mittleres Alter von 54 Jahren undeine mittlere Zeit seit den Wechseljahren von 5 Jahren (weniger als 1 Jahr bis zu 15 Jahrenpostmenopause)., Die Mehrheit der Frauen war weiß (93,5%). Frauen wurden eingeschlossen, wenn sie einen BMD zwischen 2,5 Standardabweichungen unter und 2 Standardabweichungen über dem Mittelwert für gesunde junge Frauen hatten. Die mittleren Tscores (Anzahl der Standardabweichungen über oder unter dem Mittelwert bei gesunden jungen Frauen) für die drei Studien reichten von -1,01 bis -0,74 für Frauen mit normalem und niedrigem BMD., EVISTA, 60 mg oncedaily, führte zu einer Erhöhung der Knochenmasse im Vergleich zur Kalziumergänzung allein,was durch Dual-Energy-röntgenabsorptiometrische (DXA) Messungen der BMD von Hüfte, Wirbelsäule und Gesamtkörper reflektiert wurde.
Wirkung auf die Knochenmineraldichte
Im Vergleich zu Placebo war der BMD-Anstieg für jede der drei Studien nach 12 Monaten statistisch signifikant und wurde nach 24 Monaten aufrechterhalten (siehe Tabelle 6). Die Placebo-Gruppen verloren über 24 Monate ungefähr 1% der BMD.,
Tabelle 6: EVISTA – (60 mg einmal täglich) Bedingter BMD-Anstieg in den drei Osteoporosepräventionsstudien, ausgedrückt als mittlere prozentuale Zunahme gegenüber Placebo nach 24 Monaten.
EVISTA erhöhte auch die BMD im Vergleich zu Placebo im Gesamtkörper um 1,3% bis 2,0% und im Wardreieck (Hüfte) um 3,1% bis 4,0%. Die Auswirkungen von EVISTA auf die BMD des Unterarms waren zwischen den Studien inkonsistent. In der Studie EU verhinderte evistapräventionierte Knochenschwund im ultradistalen Radius, während es in der Studie NA nicht der Fall war (siehe Abbildung 1).,
Abbildung 1: Gesamtdichte der Hüftknochenmineralenprozentänderung gegenüber dem Ausgangswert
Wirkung auf das Endometrium
In placebokontrollierten Osteoporosepräventionsstudien betrug die Endometriumdicke bewertet alle 6 Monate (für 24 Monate) bytransvaginal Sonographie (TVU). Insgesamt wurden 2978 TVU-Messungen bei 831 Frauen in allen Dosisgruppen durchgeführt. Placebo-behandelte Frauen hatten eine 0.,04mm mittlerer Anstieg der Endometriumdicke gegenüber dem Ausgangswert über 2 Jahre, wobei die mit EVISTA behandelten Frauen einen mittleren Anstieg von 0,09 mm aufwiesen. Endometriumdickenmessungen bei mit Raloxifen behandelten Frauen waren nicht von Placebo zu unterscheiden.Es gab keine Unterschiede zwischen der Raloxifen-und der Placebo-Gruppe hinsichtlich der Häufigkeit von berichteten vaginalen Blutungen.,
Verringerung des Risikos für invasiven Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose
WEITERE Studie
Die Wirkung von EVISTA auf die Inzidenz von Brustkrebsenwurde als sekundärer Sicherheitsendpunkt in einer randomisierten,placebokontrollierten, doppelblinden, multinationalen Osteoporosebehandlungsstudie bei postmenopausalen Frauen bewertet . Nach 4 Jahren reduzierte EVISTA, 60 mg einmal täglich, die Inzidenz aller Brustkrebsarten um 62% im Vergleich zu Placebo (HR 0,38, 95% CI 0,22-0,67). EVISTA reduzierte das Vorkommen von invasivem Brustkrebs um 71% im Vergleich zu Placebo (ARR 3.,1 pro 1000frauenjahre); Dies war in erster Linie auf eine 80% ige Verringerung der Inzidenz von expositivem invasivem Brustkrebs in der EVISTA-Gruppe im Vergleich zu Placebo zurückzuführen.Tabelle 7 zeigt Wirksamkeit und ausgewählte Sicherheitsergebnisse.
Kernstudie
Die Wirkung von EVISTA auf die Inzidenz von invasivem Brustkrebs wurde in einer Follow-up-Studie, die in asubset von postmenopausalen Frauen durchgeführt wurde, die ursprünglich an der MORE Osteoporosistreatment-Studie teilnahmen, für 4 weitere Jahre untersucht. Frauen wurden nicht erneut randomisiert; Die Behandlungszuweisung aus der Osteoporose-Behandlungsstudie wurde auf diese Studie übertragen., EVISTA, 60mg einmal täglich verabreicht, reduzierte die Inzidenz von invasivem Brustkrebs um56% im Vergleich zu Placebo (ARR 3.0 pro 1000 Frauenjahre); Dies war primär auf eine 63% ige Verringerung der Inzidenz von ER-positivem invasivem Brustkrebs in der EVISTA-Gruppe im Vergleich zu Placebo zurückzuführen. Es gab keine Reduktion in Derinzidenz von ER-negativem Brustkrebs. In der Osteoporosebehandlungsstudie undDie Follow-up-Studie ergab keinen Unterschied in der Inzidenz von nicht-invasivem Brustkrebs zwischen der EVISTA-und der Placebo-Gruppe. Tabelle 7 zeigt die Wirksamkeit undgewählte Sicherheitsergebnisse.,
In einer Teilgruppe von Frauen nach der Menopause, die bis zu 8 Jahre nach der Randomisierung in MEHR als einem Jahr folgten, reduzierte EVISTA, 60 mg, die einmal täglich verabreicht wurden,die Inzidenz von invasivem Brustkrebs bei Frauen, die EVISTA (N=1355) erhielten, um 60% im Vergleich zu Placebo (N=1286) (HR 0,40, 95% CI 0,21, 0,77; ARR 1,95 pro 1000 Frauenjahre); Dies war in erster Linie auf eine 65% ige Reduzierungin der Inzidenz von ER-positiver invasiver Brustkrebs in der EVISTA-Gruppe im Vergleich zu Placebo.
Tabelle 7: EVISTA (60 mg Einmal Täglich) im Vergleich zu, Placebo onOutcomes in postmenopausalen Frauen mit Osteoporose
RUTH-Studie
Die Wirkung von EVISTA auf die Inzidenz invasiver Brustkrebs wurde in einer randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden,multinationalen Studie in 10,101 postmenopausalen Frauen mit erhöhtem Risiko für koronare Ereignisse bewertet. Frauen in dieser Studie hatten ein Durchschnittsalter von 67,6 Jahren (Bereich55-92) und wurden für einen Median von 5,6 Jahren (Bereich 0,01-7,1) verfolgt.Vierundachtzig Prozent waren weiß, 9,8% der Frauen berichteten über einen Verwandten ersten Gradesmit einer Geschichte von Brustkrebs und 41.,4% der Frauen hatten ein 5-Jahres-prädiktiertes Risiko für invasiven Brustkrebs ≥ 1,66%, basierend auf dem modifizierten Gail-Modell.
Einmal täglich verabreichte 60 mg EVISTA reduzierten die Wahrscheinlichkeit von invasivem Brustkrebs im Vergleich zu Placebo um 44%; dies war in erster Linie auf eine 55% ige Reduktion von Östrogenrezeptor (ER)-positivem invasivem Brustkrebs in DERVISTA-Gruppe im Vergleich zu Placebo zurückzuführen (ARR 1,2 pro 1000 Frauenjahre). Bei ER-negativem invasivem Brustkrebs gab es keine Reduktion. Tabelle 8 zeigt die Wirksamkeit undgewählte Sicherheitsergebnisse.
Tabelle 8: EVISTA (60 mg Einmal Täglich) im Vergleich zu, Placebo bei postmenopausalen Frauen mit erhöhtem Risiko für koronare Großereignisse
Die Wirkung von EVISTA auf die Verringerung der Inzidenz von invasivem Brustkrebs war bei Frauen über oder unter 65 Jahren oder mit einem 5 Jahre vorhergesagten invasiven Brustkrebsrisiko konsistent, basierend auf dem modifizierten Gailmodel < 1,66% oder ≥ 1,66%.,
Verringerung des invasiven Brustkrebsrisikos bei postmenopausalen Frauen mit hohem invasiven Brustkrebsrisiko
STAR-Studie
Die Auswirkungen von EVISTA 60 mg/Tag gegenüber Tamoxifen 20 mg/Tag über 5 Jahre auf die Verringerung der Inzidenz von invasivem Brustkrebs wurden bei 19.747 postmenopausalen Frauen in einem randomisierten, doppelblinden Versuch untersucht, der in Nordamerika vom Nationalen chirurgischen adjuvanten Brust-und Darmprojekt durchgeführt wurde, und gesponsert vom National Cancer Institute. Frauen in dieser Studie hatten ein Durchschnittsalter von 58, 5 Jahren (Bereich 35-83), ein durchschnittliches 5 – jähriges vorhergesagtes invasives Brustkrebsrisiko von 4.,03% (Bereich 1,66-23,61%) und 9,1% hatten in situ (LCIS) ein ventrikuläres Karzinom in der Vorgeschichte. Mehr als 93% der Teilnehmer waren Weiß. Zum 31. Dezember 2005 betrug die mittlere Nachbeobachtungszeit 4,3 Jahre (Bereich 0,07-6,50 Jahre).
EVISTA war Tamoxifen bei der Verringerung der Wahrscheinlichkeit von invasivem Brustkrebs nicht überlegen. Die beobachteten Inzidenzraten von invasivem Brustkrebs waren EVISTA 4.4 und Tamoxifen 4.3 pro 1000 Frauen pro Jahr. Die Ergebnisse einer Noninferority-Analyse stimmen mit EVISTA überein, das möglicherweise bis zu 35% des Tamoxifen-Effekts bei der Reduktion von invasivem Brustkrebs verliert., Theeffect jeder Behandlung von invasivem Brustkrebs war konsistent, wenn womenwere im Vergleich von baseline-Alter, Geschichte des LCIS, die Geschichte der atypicalhyperplasia, 5-Jahr vorhergesagt Risiko von Brustkrebs durch die geänderte Gail-Modell,oder die Anzahl der verwandten mit einer Geschichte von Brustkrebs. In der Tamoxifen-Gruppe traten im Vergleich zur EVISTA-Gruppe weniger nichtinvasive Krebserkrankungen auf.Tabelle 9 zeigt Wirksamkeit und ausgewählte Sicherheitsergebnisse.
Tabelle 9: EVISTA (60 mg Einmal Täglich) vs ., Tamoxifen (20 mg einmal täglich) auf Ergebnisse bei postmenopausalen Frauen mit erhöhtem Risiko für invasiven Brustkrebs
Auswirkungen auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen
In einer randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden,multinationalen klinischen Studie (RUTH) von 10,101 postmenopausalen Frauen mitdokumentierter koronarer Herzkrankheit oder mit erhöhtem Risiko für koronare Ereignisse wurde nach der Behandlung mit EVISTA 60 mg oncedaily für ein medianes Follow-up nachgewiesen.von 5,6 Jahren., Kein signifikanter Anstieg oder Rückgang wurde für koronare Ereignisse beobachtet (Tod durch koronare Ursachen, Nicht-Fatalmyokardinfarkt oder Krankenhausaufenthalt für ein akutes Koronarsyndrom). Ein erhöhtes Sterberisiko aufgrund eines Schlaganfalls nach der Behandlung mit EVISTA wurde beobachtet: 59 (1,2%) mit EVISTA behandelte Frauen starben an einem Schlaganfall im Vergleich zu 39 (0,8%)mit Placebo behandelten Frauen (2,2 versus 1,5 pro 1000 Frauenjahre; Gefahrenverhältnis 1,49;95% Konfidenzintervall, 1,00-2,24; p=0,0499). Die Inzidenz von Schlaganfällen unterschied sich nicht signifikant zwischen den Behandlungsgruppen (249 mit EVISTA versus224 mit Placebo ; Hazard Ratio 1.,10; 95% Konfidenzintervall 0,92-1,32;p=0,30; 9,5 versus 8,6 pro 1000 Frauenjahre).