farmacología clínica
mecanismo de acción
asma y pólipos nasales
Omalizumab inhibe la Unión de IgE al receptor de IgE de alta afinidad (FceRI) en la superficie de mastocitos, basófilos y células dendríticas, lo que resulta en FceRI-regulación a la baja en estas células. En asmáticos alérgicos, el tratamiento con omalizumab inhibe la inflamación mediada por IgE, como lo demuestra la reducción de los eosinófilos sanguíneos y tisulares y la reducción de los mediadores inflamatorios, incluyendo IL-4, IL-5 e IL-13.,
urticaria idiopática crónica
El Omalizumab se une a la IgE y reduce los niveles de IgE libre. Posteriormente, los receptores de IgE (FceRI) en las células se regulan hacia abajo. Se desconoce el mecanismo por el cual estos efectos de omalizumab producen una mejoría de los síntomas de la UCI.
FARMACODINAMIA
Asma
en ensayos clínicos, los niveles séricos de IgE libre se redujeron de forma dosis dependiente en el plazo de 1 hora después de la primera dosis y se mantuvieron entre dosis. La disminución media de la IgE libre en suero fue superior al 96% utilizando las dosis recomendadas. Niveles séricos de IgE total (p. ej.,, Unidos y no Unidos) aumentó después de la primera dosis debido a la formación de complejos omalizumab:IgE, que tienen una tasa de eliminación más lenta en comparación con la IgE libre. A las 16 semanas después de la primera dosis, los niveles séricos medios de IgE total fueron cinco veces mayores en comparación con el pretratamiento cuando se utilizaron ensayos estándar. Tras la interrupción de la administración de XOLAIR, el aumento inducido por XOLAIR de la IgE total y la disminución de la IgE libre fueron reversibles, sin que se observara rebote en los niveles de IgE tras el lavado del medicamento. Los niveles totales de IgE no volvieron a los niveles previos al tratamiento hasta un año después de la interrupción del tratamiento con XOLAIR.,
pólipos nasales
en ensayos clínicos en pacientes con pólipos nasales, el tratamiento con omalizumab produjo una reducción de la IgE libre en suero y un aumento de los niveles séricos de IgE total, similar a las observaciones en pacientes con asma. Las concentraciones medias de IgE totales al inicio fueron de 168 UI/mL y 218 UI/mL en los ensayos 1 y 2 de pólipo Nasal, respectivamente. Después de dosis repetidas cada 2 o 4 semanas, con la dosis y la frecuencia según la Tabla 3, las concentraciones medias de IgE libre antes de la dosis en la Semana 16 fueron de 10,0 UI/mL en el ensayo 1 y de 11,7 UI/mL en el ensayo 2 y permanecieron estables a las 24 semanas de tratamiento., Los niveles totales de IgE en suero aumentaron debido a la formación de complejos omalizumab-IgE, que tienen una tasa de eliminación más lenta en comparación con la IgE libre. Después de dosis repetidas cada 2 o 4 semanas, con la dosis y la frecuencia de acuerdo con la Tabla 3, la media y la mediana de los niveles séricos de IgE total antes de la dosis en la Semana 16 fueron de 3 a 4 veces mayores en comparación con los niveles previos al tratamiento, y permanecieron estables entre 16 y 24 semanas de tratamiento.,
urticaria idiopática crónica
en ensayos clínicos en pacientes con UCI, el tratamiento con XOLAIR produjo una reducción dosis-dependiente de la IgE libre en suero y un aumento de los niveles séricos de IgE total, similar a las observaciones en pacientes con asma. La supresión máxima de IgE libre se observó 3 días después de la primera dosis subcutánea. Tras repetir la administración una vez cada 4 semanas, los niveles de IgE libre en suero antes de la dosis permanecieron estables entre las 12 y las 24 semanas de tratamiento., Los niveles totales de IgE en suero aumentaron después de la primera dosis debido a la formación de complejos omalizumab-IgE que tienen una tasa de eliminación más lenta en comparación con la IgE libre. Después de la administración repetida de dosis de 75 mg a 300 mg una vez cada 4 semanas, los niveles medios de IgE sérica total antes de la dosis en la semana 12 fueron de dos a tres veces superiores en comparación con los niveles previos al tratamiento, y permanecieron estables entre 12 y 24 semanas de tratamiento. Tras la interrupción de la administración de XOLAIR, los niveles de IgE libre aumentaron y los niveles de IgE total disminuyeron hasta alcanzar los niveles previos al tratamiento durante un periodo de seguimiento de 16 semanas.,
farmacocinética
tras la administración SC, omalizumab se absorbió con una biodisponibilidad absoluta media del 62%. Tras una dosis única SC en pacientes adultos y adolescentes con asma, omalizumab se absorbió lentamente, alcanzando concentraciones séricas máximas después de una media de 7※ 8 días. En pacientes con UCI, la concentración sérica máxima se alcanzó en un momento similar después de una dosis única SC. La farmacocinética de omalizumab fue lineal a dosis superiores a 0,5 mg/kg., En pacientes con asma, tras dosis múltiples de XOLAIR, las áreas bajo la curva de concentración sérica-tiempo desde el día 0 hasta el día 14 en el estado estacionario fueron hasta 6 veces superiores a las que se encontraban después de la primera dosis. En pacientes con UCI, omalizumab mostró una farmacocinética lineal en el rango de dosis de 75 mg a 600 mg administrados como dosis única subcutánea. Tras la administración repetida de 75 a 300 mg cada 4 semanas, las concentraciones séricas mínimas de omalizumab aumentaron proporcionalmente con los niveles de dosis.
in vitro, omalizumab formó complejos de tamaño limitado con IgE., No se observaron complejos precipitantes ni complejos superiores a 1 millón de daltons en peso molecular in vitro o in vivo. Los estudios de distribución tisular en monos Cynomolgus no mostraron captación específica de 125i-omalizumab por ningún órgano o tejido. El volumen aparente de distribución de omalizumab en pacientes con asma tras la administración SC fue de 78 ± 32 mL/kg. En pacientes con UCI, en base a la farmacocinética poblacional, la distribución de omalizumab fue similar a la de los pacientes con asma.,
El aclaramiento de omalizumab implicó procesos de aclaramiento de IgG, así como el aclaramiento a través de la unión específica y la formación de complejos con su ligando Diana, la IgE. La eliminación hepática de IgG incluyó degradación en el sistema reticuloendotelial hepático (RES) y en las células endoteliales. La IgG intacta también se excretó en la bilis. En estudios con ratones y monos, los complejos omalizumab:IgE se eliminaron por interacciones con los receptores Fcy dentro de la RES a tasas que fueron generalmente más rápidas que el aclaramiento de IgG., En pacientes asmáticos, la semivida de eliminación sérica de omalizumab fue de 26 días, con un aclaramiento aparente de 2,4 ± 1,1 mL/kg / día. Duplicar el peso corporal aproximadamente duplicó el aclaramiento aparente. En pacientes con UCI, en estado estacionario, en base a la farmacocinética poblacional, la semivida de eliminación sérica de omalizumab fue de 24 días en promedio y el aclaramiento aparente de 240 mL/día en promedio (correspondiente a 3,0 mL/kg/día para un paciente de 80 kg).,
poblaciones específicas
Asma
se analizó la farmacocinética poblacional de omalizumab para evaluar los efectos de las características demográficas en pacientes con asma. El análisis de estos datos sugirió que no es necesario ajustar la dosis por edad (6 a 76 años), raza, etnia o sexo.
pólipos nasales
Los análisis farmacocinéticos poblacionales de omalizumab sugirieron que la farmacocinética de omalizumab en pólipos nasales fue consistente con la del asma., Se realizaron análisis gráficos de covariables para evaluar los efectos de las características demográficas y otros factores sobre la exposición a omalizumab y las respuestas clínicas. Estos análisis demuestran que no es necesario ajustar la dosis en función de la edad (18 a 75 años) o el sexo. Los datos de raza y origen étnico son demasiado limitados en los estudios de pólipos nasales para informar el ajuste de la dosis.
urticaria idiopática crónica
se analizó la farmacocinética poblacional de omalizumab para evaluar los efectos de las características demográficas y otros factores sobre la exposición a omalizumab en pacientes con UCI., Los efectos covariables se evaluaron analizando la relación entre las concentraciones de omalizumab y las respuestas clínicas. Estos análisis demuestran que no es necesario ajustar la dosis en función de la edad (12 a 75 años), raza/etnia, sexo, peso corporal, Índice de masa corporal o nivel basal de IgE.
ensayos clínicos
Asma
pacientes adultos y adolescentes de 12 años de edad y mayores
la seguridad y eficacia de XOLAIR se evaluaron en tres ensayos multicéntricos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo.,
los ensayos incluyeron pacientes de 12 a 76 años de edad, con asma persistente de moderada a grave (criterios NHLBI) durante al menos un año, y una reacción positiva en la prueba cutánea a un aeroalergeno perenne. En todos los ensayos, La dosis de XOLAIR se basó en el peso corporal y la concentración sérica basal de IgE total. Todos los pacientes debían tener una IgE basal entre 30 y 700 UI/mL y un peso corporal no superior a 150 kg. Los pacientes fueron tratados de acuerdo con una tabla de dosificación para administrar al menos 0,016 mg/kg/UI (IgE/mL) de XOLAIR o un volumen equivalente de placebo durante cada periodo de 4 semanas., La dosis máxima de XOLAIR en 4 semanas fue de 750 mg.
en los tres ensayos una exacerbación se definió como un empeoramiento del asma que requirió tratamiento con corticosteroides sistémicos o una duplicación de la dosis basal de ICS. La mayoría de las exacerbaciones se manejaron en el entorno ambulatorio y la mayoría se trataron con esteroides sistémicos. Las tasas de hospitalización no fueron significativamente diferentes entre los pacientes tratados con Xolair y los tratados con placebo; sin embargo, la tasa global de hospitalización fue pequeña., Entre los pacientes que experimentaron una exacerbación, la distribución de la gravedad de la exacerbación fue similar entre los grupos de tratamiento.
ensayos de asma 1 y 2
en el cribado, los pacientes de los ensayos de asma 1 y 2 tenían un volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) entre el 40% y el 80% predicho. Todos los pacientes presentaron una mejoría del FEV1 de al menos un 12% tras la administración de agonistas beta2. Todos los pacientes eran sintomáticos y estaban siendo tratados con corticosteroides inhalados (CI) y agonistas beta2 de acción corta., Se excluyó a los pacientes que recibían otros medicamentos controladores concomitantes y se prohibió el inicio de medicamentos controladores adicionales durante el estudio. Se excluyó a los pacientes que fumaban actualmente.
cada ensayo constó de un período previo para lograr una conversión estable a un ICS común (dipropionato de beclometasona), seguido de aleatorización a XOLAIR o placebo. Los pacientes recibieron XOLAIR durante 16 semanas con una dosis inalterada de corticosteroides a menos que una exacerbación aguda necesitara un aumento., A continuación, los pacientes entraron en una fase de reducción del SCI de 12 semanas durante la cual se intentó reducir la dosis de SCI de forma gradual.
la distribución del número de exacerbaciones asmáticas por paciente en cada grupo durante un estudio se analizó por separado para los períodos de esteroides estables y de reducción de esteroides.
en los ensayos de asma 1 y 2, el número de exacerbaciones por paciente se redujo en los pacientes tratados con XOLAIR en comparación con placebo (Tabla 9).
Las medidas de flujo aéreo (FEV1) y los síntomas de asma también se evaluaron en estos ensayos., Se desconoce la relevancia clínica de las diferencias asociadas al tratamiento. Los resultados del ensayo 1 de asma en fase esteroidea estable se muestran en la Tabla 10. Los resultados de la fase estable de esteroides del ensayo de asma 2 y de las fases de reducción de esteroides de ambos ensayos de asma 1 y 2 fueron similares a los presentados en la Tabla 10.,
Tabla 9: Frecuencia de exacerbaciones asmáticas por paciente por fase en los ensayos 1 y 2
Tabla 10: síntomas asmáticos y función pulmonar durante la fase esteroidea estable del ensayo 1
Asma ensayo 3
en el ensayo Asmma 3, no hubo restricción en el cribado del FEV1 y, a diferencia de los ensayos asmáticos 1 y 2, se permitieron los agonistas beta2 de acción prolongada. Los pacientes estaban recibiendo al menos 1000 µg/día de propionato de fluticasona y un subgrupo también estaba recibiendo corticosteroides orales., Se excluyó a los pacientes que recibían otros medicamentos controladores concomitantes y se prohibió el inicio de medicamentos controladores adicionales durante el estudio. Se excluyó a los pacientes que fumaban actualmente.
el ensayo constó de un periodo de preinversión para lograr una conversión estable a un CI común (propionato de fluticasona), seguido de aleatorización a XOLAIR o placebo. Los pacientes se estratificaron por uso de CI solo o CI con uso concomitante de esteroides orales. Los pacientes recibieron XOLAIR durante 16 semanas con una dosis inalterada de corticosteroides a menos que una exacerbación aguda necesitara un aumento., A continuación, los pacientes entraron en una fase de reducción del CI de 16 semanas durante la cual se intentó reducir gradualmente la dosis de CI o de esteroides orales.
el número de exacerbaciones en los pacientes tratados con XOLAIR fue similar al de los pacientes tratados con placebo (Tabla 11). La ausencia de un efecto observado del tratamiento puede estar relacionada con las diferencias en la población de pacientes en comparación con los ensayos 1 y 2 de asma, el tamaño de la muestra del estudio u otros factores.,
Tabla 11: porcentaje de pacientes con exacerbaciones asmáticas por subgrupo y fase en el ensayo 3
en los tres ensayos, no se observó una reducción de las exacerbaciones asmáticas en los pacientes tratados con XOLAIR que tenían FEV1>80% en el momento de la aleatorización. No se observaron reducciones en las exacerbaciones en pacientes que necesitaron esteroides orales como terapia de mantenimiento.,
pacientes pediátricos de 6 a< 12 años de edad
la seguridad y eficacia de XOLAIR en pacientes pediátricos de 6 a< 12 años de edad con asma moderada a grave se basa en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico (ensayo 4) y en un estudio adicional de apoyo (ensayo 5).,
El ensayo 4 fue un estudio de 52 semanas que evaluó la seguridad y eficacia de XOLAIR como tratamiento adicional en 628 pacientes pediátricos de 6 años de edad a <12 años con asma moderada a grave no controlada adecuadamente a pesar del uso de corticosteroides inhalados (propionato de fluticasona DPI ≥200 mcg / día o equivalente) con o sin otros medicamentos de control del asma., Los pacientes elegibles fueron aquellos con un diagnóstico de asma >1 año, una prueba de pinchazo cutáneo positiva a al menos un aeroalergeno perenne y un historial de características clínicas tales como síntomas y exacerbaciones diurnas y/o nocturnas dentro del año anterior a la entrada en el estudio. Durante las primeras 24 semanas de tratamiento, Las dosis de esteroides se mantuvieron constantes desde el inicio. Esto fue seguido por un periodo de 28 semanas durante el cual se permitió el ajuste con corticosteroides inhalados.
la variable principal de eficacia fue la tasa de exacerbaciones asmáticas durante la fase de tratamiento con esteroides fijos de 24 semanas., Una exacerbación asmática se definió como un empeoramiento de los síntomas asmáticos según el criterio clínico del investigador, que requirió duplicar la dosis basal de corticosteroides inhalados durante al menos 3 días y/o tratamiento con corticosteroides sistémicos de rescate (orales o IV) durante al menos 3 días. A las 24 semanas, el grupo de XOLAIR tuvo una tasa de exacerbaciones asmáticas más baja estadísticamente significativa (0,45 frente a 0,64) con un cociente de tasas estimado de 0,69 (IC del 95%: 0,53; 0,90).,
el grupo de XOLAIR también tuvo una tasa más baja de exacerbaciones asmáticas en comparación con placebo durante el periodo completo de tratamiento doble ciego de 52 semanas (0,78 vs.1,36; ratio de tasas: 0,57; IC del 95%: 0,45; 0,72). Otras variables de eficacia, como las puntuaciones de los síntomas nocturnos, el uso de agonistas beta y las medidas del flujo aéreo (FEV1), no fueron significativamente diferentes en los pacientes tratados con XOLAIR en comparación con placebo.,
El ensayo 5 fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 28 semanas de duración que evaluó principalmente la seguridad en 334 pacientes pediátricos, 298 de los cuales tenían 6 a <12 años de edad, con asma moderada a grave que estaban bien controlados con corticosteroides inhalados (dipropionato de beclometasona 168-420 mcg / día). Un periodo de tratamiento con esteroides de 16 semanas fue seguido por un periodo de reducción de la dosis de esteroides de 12 semanas. Los pacientes tratados con XOLAIR tuvieron menos exacerbaciones asmáticas en comparación con placebo durante el periodo de tratamiento fijo Con esteroides de 16 semanas (0,18 vs.0,32; ratio de tasa: 0.,58; IC del 95%: 0,35; 0,96) y el período de tratamiento de 28 semanas (0,38 vs.0,76; razón de tasas: 0,50; IC del 95%: 0,36; 0,71).
pólipos nasales
pacientes adultos de 18 años de edad y mayores
la seguridad y eficacia de XOLAIR se evaluó en dos ensayos clínicos aleatorizados, multicéntricos, doble ciego, controlados con placebo que incluyeron pacientes con pólipos nasales con respuesta inadecuada a corticosteroides nasales (ensayo de pólipos nasales 1, n=138; ensayo de pólipos nasales 2, n=127)., Los pacientes recibieron XOLAIR o placebo SC cada 2 o 4 semanas, con la dosis y frecuencia de XOLAIR según la Tabla 3, durante 24 semanas seguidas de un periodo de seguimiento de 4 semanas. Todos los pacientes recibieron terapia de mometasona nasal de fondo tanto durante el período de tratamiento como durante un período previo de 5 semanas. Antes de la aleatorización, se requirió que los pacientes tuvieran evidencia de pólipos bilaterales según lo determinado por una puntuación nasal de pólipo (NPS) ≥ 5 con NPS ≥ 2 en cada fosa nasal, a pesar del uso de mometasona nasal durante el período de preinstalación., El NPS se midió por endoscopia y se puntuó (rango 0-4 por fosa nasal: 0 = sin pólipos; 1 = pólipos pequeños en el meato medio que no alcanzan por debajo del borde inferior del cornete medio; 2=pólipos que alcanzan por debajo del borde inferior del cornete medio; 3=pólipos grandes que alcanzan el borde inferior del cornete inferior o pólipos mediales al cornete medio; 4=pólipos grandes que causan obstrucción completa de la cavidad nasal inferior) para un NPS total (rango 0-8)., Además, se requirió que los pacientes tuvieran un promedio semanal de la puntuación de congestión nasal (NCS) > 1 antes de la aleatorización, a pesar del uso de mometasona nasal. La congestión Nasal se midió mediante una evaluación diaria en una escala de gravedad de 0 a 3 puntos (0=ninguno, 1=leve, 2=Moderado, 3=grave). No se requirió cirugía sino-nasal previa o uso de corticosteroides sistémicos previos para la inclusión en los ensayos y no se realizaron tomografías computarizadas de los senos paranasales para evaluar la opacificación de los senos. Las características demográficas y basales, incluyendo comorbilidades alérgicas, se describen en la Tabla 12.,
Tabla 12: características demográficas y basales de los pólipos nasales ensayos 1 y 2
Las co-variables primarias en los ensayos 1 y 2 fueron NPS y NCS diario medio en la semana 24. En ambos ensayos, los pacientes que recibieron XOLAIR tuvieron una mejoría mayor estadísticamente significativa desde el valor basal en la semana 24 en NPS y NCS promedio semanal, que los pacientes que recibieron placebo. Los resultados de los ensayos de pólipos nasales 1 y 2 se muestran en la Tabla 13.,
las mayores mejoras en NPS y NCS en el grupo de XOLAIR en comparación con el grupo placebo se observaron ya en la primera evaluación en la Semana 4 en ambos estudios, como se ve en la Figura 1.
Tabla 13: cambio desde el valor basal en la semana 24 en la puntuación de pólipos nasales y promedio de 7 días de la puntuación de congestión Nasal diaria en pólipos nasales ensayos 1 y 2
la media de NPS y NCS en cada semana del estudio por grupo de tratamiento se muestra en la Figura 1.,
Figura 1: cambio medio desde el inicio en la puntuación de congestión Nasal y cambio medio desde el inicio en la puntuación de pólipos nasales por Grupo de tratamiento en los ensayos de pólipos nasales 1 y 2
en un análisis conjunto preespecificado del uso sistémico de corticosteroides durante el periodo de tratamiento de 24 semanas, no hubo una reducción significativa del uso sistémico de corticosteroides entre los brazos de tratamiento. La proporción de pacientes que tomaron corticosteroides sistémicos en XOLAIR fue del 2,3% comparado con el 6,2% en placebo., El odds-ratio del uso sistémico de corticosteroides con XOLAIR comparado con placebo fue de 0,4 (IC 95%: 0,1; 1,5).
no se notificaron cirugías sino-nasales, ni en los brazos de placebo ni en los de XOLAIR, en ninguno de los ensayos.
urticaria idiopática crónica
pacientes adultos y adolescentes de 12 años de edad y mayores
la seguridad y eficacia de XOLAIR para el tratamiento de la UCI se evaluó en dos ensayos clínicos de dosis múltiples controlados con placebo de 24 semanas de duración (ensayo 1 de la UCI; n= 319) y 12 semanas de duración (ensayo 2 de la UCI; n=322)., Los pacientes recibieron XOLAIR 75 mg, 150 mg o 300 mg o placebo mediante inyección subcutánea cada 4 semanas, además de su nivel basal de tratamiento con antihistamínicos H1 durante 24 o 12 semanas, seguido de un periodo de observación de lavado de 16 semanas. Se incluyeron un total de 640 pacientes (165 hombres, 475 mujeres) para los análisis de eficacia. La mayoría de los pacientes eran blancos (84%) y la mediana de edad era de 42 años (rango 12※72).,
la gravedad de la enfermedad se midió mediante una puntuación semanal de actividad de la urticaria (UAS7, rango 0â € » 42), que es una combinación de la puntuación semanal de gravedad de la picazón (rango 0※21) y la puntuación semanal de recuento de colmenas (rango 0※21). Se requirió que todos los pacientes tuvieran una UAS7 ≥16 y una puntuación semanal de intensidad de picor ≥8 durante los 7 días previos a la aleatorización, a pesar de haber usado un antihistamínico H1 durante al menos 2 semanas.
Las puntuaciones medias semanales de gravedad de la picazón al inicio del tratamiento fueron bastante equilibradas entre los grupos de tratamiento y oscilaron entre 13,7 y 14,5 a pesar del uso de un antihistamínico H1 a una dosis aprobada., La mediana de las duraciones notificadas de la UCI en el momento del reclutamiento en los grupos de tratamiento fue de entre 2,5 y 3,9 años (con un rango global de los sujetos de 0,5 a 66,4 años).
en los ensayos 1 y 2 de la UCI, los pacientes que recibieron 150 mg o 300 mg de XOLAIR tuvieron mayores descensos respecto al valor basal en las puntuaciones semanales de intensidad del picor y en las puntuaciones semanales del recuento de colmenas que placebo en la semana 12. Se muestran resultados representativos del ensayo 1 de UCI (Tabla 14); se observaron resultados similares en el ensayo 2 de UCI. La dosis de 75 mg no demostró evidencia consistente de eficacia y no está aprobada para su uso.,
Tabla 14: cambio desde el valor basal hasta la semana 12 en la puntuación semanal de la gravedad de la picazón y la puntuación semanal del recuento de colmenas en el ensayo 1 de la UCI *
la puntuación semanal media de la gravedad de la picazón en cada semana del estudio por grupos de tratamiento se muestra en la Figura 2. Se muestran resultados representativos del ensayo 1 de UCI; se observaron resultados similares en el ensayo 2 de UCI. No se ha determinado la duración adecuada del tratamiento para la UCI con XOLAIR.,
Figura 2: puntuación media semanal de la gravedad de la picazón por Grupo de tratamiento intención modificada para tratar pacientes en el ensayo 1 de la UCI
en el ensayo 1 de la UCI, los pacientes tratados con Xolair 300 mg (36%) No notificaron picor ni ronchas (Uas7=0) en la semana 12 en comparación con los pacientes tratados con Xolair 150 mg (15%), Xolair 75 mg (12%) y el grupo placebo (9%). Se observaron resultados similares en el ensayo 2 de la UCI.