en esta sección, el sensor de monitoreo de glucosa propuesto se presenta junto con los esquemas, el enfoque de diseño, los parámetros destacados, las características, el análisis y varios experimentos realizados para la medición de la concentración de glucosa en diferentes condiciones, así como una discusión intensa que incluye el análisis de los diferentes efectos de los parámetros en la medición.,
diseño del sensor resonador de etiqueta sin chip
La Figura 2 presenta la vista en perspectiva de las concentraciones de campo del sensor de microondas sin chip para aplicaciones de detección de glucosa. El sensor es una traza de cobre en forma de anillo diseñada para trabajar alrededor de 4 GHz, como se muestra en la Fig. 2., Esta frecuencia se selecciona porque hay una diferencia considerable entre el agua, como material principal en el fluido intersticial, y la permitividad de la solución de glucosa saturada, mientras que sus factores de pérdida son todavía pequeños, y por lo tanto, la medición a esta frecuencia resultará en un cambio de frecuencia significativo y, por lo tanto, la sensibilidad del dispositivo46. Además, dado que el factor de pérdida a esta frecuencia sigue siendo bajo para el agua, el factor de calidad del resonador seguirá siendo alto, lo que es de gran importancia para las mediciones de alta precisión., Dado que el sensor está construido de dos resonadores, hay dos picos y muescas en el espectro. En esta medición, solo se considerará la muesca relacionada con la etiqueta. Como se muestra en la Fig. 2, el sensor contempla las variaciones en el medio introducido a la etiqueta que es piel y su debajo incluyendo el líquido intersticial y la sangre dependiendo de la ubicación del montaje del sensor. Las variaciones en la permitividad de los materiales en las regiones sometidas a campos de mayor concentración contribuyen más al cambio de frecuencia. Para cuantificar este hecho, en la Fig., 2, se presenta un MUT con diferentes capas apiladas sobre el sensor. Todas las capas tienen la misma permitividad dieléctrica de 1 y el mismo espesor de 1 mm y solo la permitividad de una de ellas se cambia a 2 en cada paso. Los resultados se ilustran en la Fig. 2c verifica nuestras justificaciones. Basado en esta observación, parece que las variaciones de la concentración de glucosa en la ISF tienen mucho más impacto en el cambio de frecuencia del sensor que sus variaciones en la sangre. Por lo tanto, en las subsecciones siguientes solo se modelan fluidos y componentes de la ISF.,
mecanismo de detección
en esta parte se describen diferentes parámetros utilizados como salidas o mecanismos de detección del sensor presentado para el monitoreo de glucosa. Además, se proporcionarán algunas simulaciones y análisis de alta frecuencia verificando la supremacía del rendimiento del sensor propuesto.,
variación de frecuencia
la frecuencia de resonancia de los resonadores de anillo partido de microondas (fr) es una función de la permitividad efectiva inversa (er,eff) del entorno del resonador47, que generalmente es una función desconocida de la permitividad dieléctrica del sustrato y la permitividad de la configuración experimental y MUT también.
cuando se introduce Mut en un resonador, la permitividad efectiva general del sistema cambia y, por lo tanto, la frecuencia de resonancia del resonador., Este cambio en la frecuencia de resonancia es, por lo tanto, una medida para determinar el material introducido para un volumen constante. La medición de desplazamiento de frecuencia es un parámetro robusto contra el ruido aditivo y también es fácil de medir. Los circuitos de lectura se han desarrollado con los límites de detección en el rango de 100 ppb (partes por mil millones) fácilmente, lo que hace que la medición de desplazamiento de frecuencia de alta resolución sea precisa y rectilínea48.
variación de amplitud
otra salida del resonador de microondas que podría ser invaluable para lograr una visión de MUT es la variación de amplitud., La variación de amplitud se produce principalmente como resultado de variaciones en la conductividad de MUT49. Esto generalmente sucede cuando la concentración de electrolitos cambia dentro de la ISF. Dado que el espectro de conductividad de los materiales difiere en tendencia (si no completamente ortogonal) de su permitividad, estudiar las variaciones de amplitud podría ser muy útil.
análisis de sensibilidad
considerando el cambio de frecuencia como el principal parámetro de salida para el sensor, la sensibilidad podría definirse como el cambio de frecuencia frente a las variaciones de permitividad de MUT para un determinado volumen., Dado que cada investigación utiliza el volumen y la forma arbitrarios del contenedor, para tener una comprensión significativa de la mejora de la sensibilidad en el sensor propuesto, se presenta aquí una comparación entre los resonadores de microondas tradicionales y el sensor introducido actualmente diseñado a la misma frecuencia. Como se ilustra en la Fig. 3, se introduce como MUT un material superficial con volumen y forma específicos que cubre toda el área de ambos resonadores con er = 4. El cambio de frecuencia resultante de la variación de permitividad relativa a 10 para el sensor propuesto es de 700 MHz, que es más de 3.,5 veces más alto que el cambio de frecuencia para el resonador tradicional. La sensibilidad limitada del resonador tradicional es el resultado de campos electromagnéticos confinados entre el resonador y su plano de tierra (Ver Fig. 2a). En los resonadores tradicionales, debido a este fenómeno, el sustrato tiene un papel más importante en la definición de la frecuencia de resonancia en lugar de MUT. Debido a la eliminación del sustrato para la etiqueta en el trabajo presentado, el principal parámetro variable que define la frecuencia de resonancia de la etiqueta es la permitividad MUT., Para estudiar este concepto, se ha realizado otra simulación tanto para resonadores convencionales como para resonadores presentados. Como se muestra en la Fig. 4, diversa permitividad del substrato se ha utilizado con diversa permitividad para MUT para los sensores tradicionales y propuestos. Se puede ver que, para los sensores resonadores tradicionales, la permitividad del sustrato es el parámetro dominante en la determinación de la frecuencia resonante de la estructura, mientras que el impacto de las variaciones de permitividad del sustrato en el sensor propuesto es muy pequeño e incluso insignificante., Para el resto de este trabajo, definimos sensibilidad como la variación de frecuencia resultante de 1 mM/l de cambio en la concentración de glucosa para una configuración de prueba específica.
la Sensibilidad de la comparación entre el sensor y el tradicional microondas resonador de sensores. a) instalación propuesta de ensayo de sensibilidad del sensor con un material superficial con una permitividad relativa entre 1 (resonador desnudo) y 10. B) sensor resonador de microondas tradicional con el mismo volumen y permitividad., (c) y (d) el espectro de ambas configuraciones de las secciones (A) y (b) respectivamente, así como sus Espectros resultantes de las variaciones de permitividad relativa MUT de er = 1 a er = 10. Se pudo observar que el cambio de frecuencia relacionado con el sensor propuesto es de 700 MHz (c) En comparación con 200 MHz para el sensor tradicional (d) en la misma condición.,
la Comparación entre el efecto del sustrato en la determinación de la frecuencia de resonancia de la tradicional y la propuesta de los sensores. Cambio de frecuencia versus permitividad MUT para diferentes valores de permitividad para sustrato para (a) sensores tradicionales, (B) sensores propuestos; se podría ver que el efecto de permitividad de sustrato en sensores resonadores tradicionales es dominante mientras que su impacto es insignificante para el sensor propuesto., Esta es la razón de la mayor sensibilidad alcanzada de este diseño en comparación con los sensores tradicionales.
Distant measurement analysis
otra característica notable del trabajo presentado es la capacidad de detección a distancia. Esta característica es especialmente importante para aplicaciones electrónicas portátiles. Además de la capacidad de incrustar el lector en un reloj inteligente, teléfono o un gadget, esta característica notable trae nuevos beneficios primordiales como el consumo de energía cero, costo extremadamente bajo y tamaño pequeño para la etiqueta de detección., Para tener una mejor comprensión de esta característica, se ha logrado otra simulación colocando MUT con permitividad relativa específica en la parte superior de la etiqueta y aumentando la distancia entre el lector y la etiqueta. Se puede ver en la Fig. 5 esa etiqueta continúa comunicándose con el lector durante casi 11 mm con absolutamente cero potencia, lo que es completamente suficiente para nuestra aplicación.,
(a) Configuración de simulación para la caracterización de la medición de distancia del sensor propuesto (la imagen se obtiene de HFSS). B) definición de la relación muesca / Piso de señal (NSFR) para la simulación presentada. (c) NSFR de la señal frente a la distancia del sensor del lector.,
experimentos
se han realizado varias mediciones verificando el rendimiento del sensor de medición de glucosa no invasivo propuesto. En primer lugar, se lleva a cabo la medición de la concentración de glucosa en agua desionizada (DI). Para estudiar la consistencia y la estabilidad del sensor, así como la configuración, se realiza una prueba de retorno a cero con concentraciones tan altas de glucosa como 200 mM/l (Fig. 6)., Aunque este valor es irrealmente alto, proporcionará una visión invaluable a través de la consistencia del rendimiento del sensor al introducir agua DI con concentración de glucosa cero y agua DI con concentración de glucosa de 200 mM/l alternativamente al sensor. La figura 6d esboza la amplitud de la muesca de frecuencia de resonancia de la respuesta S21 del sensor. Se pudo ver que la respuesta del sensor es estable y repetible. Además, la alta sensibilidad característica del sensor es notable., Hasta donde sabemos, la sensibilidad alcanzada de este trabajo, 60 kHz / 1 mM / l de concentración de glucosa, es superior a los mejores resultados reportados en la literatura independientemente de la forma y el volumen de MUT. Esto significa que la respuesta del sensor es menos susceptible a los ruidos ambientales que sus contrapartes convencionales.
(a) S21 respuesta experimental del sensor para casos extremos de introducción de muestras con 0 mM/l y 200 mM/l de concentración de glucosa para el sensor., (b) cambio de frecuencia frente a la concentración de glucosa para el caso extremo de 0 y 200 mM/L concentración de glucosa en agua DI. Se pudo ver que la respuesta del sensor es muy consistente y repetible. c) cambio de amplitud frente a la concentración de glucosa en el caso extremo de 0 y 200 mM/l de concentración de glucosa en agua de DI. (d) respuesta S21 del sensor para pequeñas variaciones de la concentración de glucosa en agua DI de 0 a 40 mM/l. (e) cambio de frecuencia versus concentración de glucosa para variaciones de concentración de 0 a 40 mM/l., Se pudo observar que se han logrado grandes resultados con una sensibilidad media muy alta de 60 kHz/1 mM/l de concentración de glucosa. f) cambio de amplitud versus concentración de glucosa para variaciones de concentración de 0 a 40 mM/l.
para el siguiente paso, las muestras se preparan con un 10 por ciento volumétrico de suero de caballo para modelar ISF. Tanto el retorno a cero como las pequeñas variaciones de las muestras de concentración de glucosa se han probado con resultados prometedores alcanzados como se esboza en la Fig. 7., Para lograr una mejor idea sobre el rendimiento del sensor, es común abordar la concentración de glucosa versus el cambio de frecuencia como los datos medidos. Un proceso de ajuste de la curva de interpolación se lleva a cabo en base a los datos resultantes. Estos resultados se presentan en la Fig. 7d.
los resultados Experimentales de las muestras con concentración de glucosa en agua DI con 10% de suero de caballo de contenido. A) respuesta S21 del sensor para concentraciones de glucosa de 0 a 30 mM/l., (B) variaciones de amplitud versus concentración de glucosa del mismo experimento. (c) cambio de frecuencia versus concentración de glucosa. Se pudo observar que, de acuerdo con una permitividad sérica más baja en comparación con el agua, la permitividad total de la solución agua-suero se reduce y, por lo tanto, el impacto de la variación de glucosa en la permitividad general de la solución también se reduce, lo que resulta en una menor sensibilidad de 43 kHz/1 mM/l de concentración de glucosa., (si tuviéramos resultados de retorno a cero podríamos integrarlos con esta figura también), (d) una curva de calibración para la concentración de glucosa versus el cambio de frecuencia medido. Tenga en cuenta que la curva de calibración proporciona un ajuste razonable con el punto de datos a pesar de algunos errores que pueden estar relacionados con una ligera variabilidad en las muestras experimentales.
para imitar una condición más fisiológica, realizamos experimentos de detección de glucosa a través de una capa de piel de ratón., En estos experimentos, la solución salina se incluye en la muestra con electrolitos y concentraciones iónicas descritas en la sección» resultados y discusión». De acuerdo con el aumento de la conductividad de las muestras, la amplitud de la frecuencia de la muesca se incrementa. Para este experimento, se utiliza una piel de ratón afeitada con aproximadamente 300 µm de espesor envuelta dentro de una bolsa de plástico sellada entre el sensor y el líquido. Por lo tanto, la muestra se encuentra a una distancia mayor del sensor. Como se ilustra en la Fig. 8, la sensibilidad del sensor se disminuye con la misma justificación que la Fig., 2 como resultado de aumentar la distancia entre la muestra ISF y el sensor. Sin embargo, la sensibilidad del sistema a los cambios en la concentración de glucosa sigue siendo superior a otras tecnologías no invasivas publicadas hasta la fecha.
los resultados Experimentales de impacto de la concentración de glucosa en la variación en las muestras con agua destilada + suero + solución salina. a) desplazamiento de la frecuencia del sensor como respuesta al cambio alternativo de la concentración de glucosa de cero a 200 mM/l., Se pudo ver que el sensor propuesto presenta una respuesta estable y repetible en el tiempo. B) desplazamiento de la frecuencia del sensor como respuesta a una pequeña variación de la concentración de glucosa. Se pudo observar que, de acuerdo con la introducción de la piel entre el sensor y la muestra, la sensibilidad general se reduce a 38 kHz/1 mM/l de variación de la concentración de glucosa.
discusión
aunque los resonadores de microondas poseen características impresionantes, todavía hay un problema muy desafiante., Dado que cualquier variación en la permitividad de MUT se refleja en el cambio de frecuencia del resonador, existe una preocupación sobre la incertidumbre de la fuente real de cambio de frecuencia. Para abordar esta cuestión, se proporciona una amplia parte de debate que incluye algunos experimentos.
el sensor presentado tiene como objetivo medir la concentración de glucosa en ISF, que es un fluido que contiene alrededor del 40% del agua del cuerpo humano que rodea a las células, actuando como el nutriente que transporta los capilares sanguíneos y el medio de recolección de desechos para las células., Además de agua y plasma, la ISF también contiene glucosa, ácidos grasos y sales. Hasta ahora, se han probado los efectos de la variación de glucosa. Aquí, proporcionamos algunos experimentos para estudiar los efectos de las variaciones minerales en el cambio de frecuencia del sensor. Los iones principales en ISF son, sodio, potasio, cloruro, calcio, magnesio, bicarbonato y fosfato. Dado que los iones de sodio y cloruro tienen uno o más órdenes de magnitud mayor rango de variación en comparación con los otros iones, en aras de la simplicidad, se consideran como los únicos iones variables de los experimentos. Se puede ver en la Fig., 9 que dado que los iones afectan principalmente la conductividad del MUT, no cambiará la frecuencia del sensor. Por lo tanto, dado que el cambio de frecuencia se considera como la salida principal del sensor, es poco probable que las variaciones de concentración iónica no interfieran con los resultados del cambio de frecuencia relacionado con la glucosa. Además, la variación de la concentración de ácidos grasos dentro de la ISF está en el rango de < 1 mM/l y por lo tanto sus efectos son mínimos en el cambio de frecuencia en comparación con el efecto de la variación de glucosa.,
efecto de las variaciones Salinas en la respuesta del sensor; aquí solo se han cambiado las concentraciones de Na y Cl como los electrolitos principales en ISF de 0 a 150 mM/l. aunque la variación máxima ocurre en el cuerpo humano se limita de 136-150 mm/L, una variación exagerada se prueba aquí para presentar la prueba de concepto., Se podría ver que la concentración salina tiene un impacto importante en la amplitud de la respuesta, pero su desplazamiento de frecuencia resultante es inferior a 20 KHz, lo que es completamente insignificante. El caso sería aún más insignificante en el caso de la vida real, debido a menos variaciones en los electrolitos.
otro parámetro importante a considerar son los cambios de concentración iónica que se manifiestan como resultado de los niveles de hidratación. Por ejemplo, la deshidratación leve a menudo ocurre regularmente en los seres humanos., La deshidratación afecta directamente el contenido de agua en la ISF y, por lo tanto, podría cambiar su permitividad y, en consecuencia, afecta el rendimiento y la precisión del sensor. El método de preparación de la muestra se presenta en la siguiente sección. La figura 10 presenta el cambio de frecuencia versus el porcentaje de deshidratación con todas las demás variables manteniéndose constantes. Nuestros resultados demuestran que la deshidratación baja a moderada tiene un efecto menor en el cambio de frecuencia incluso menor que el efecto de la variación de 1 mM/l en la concentración de glucosa., Sin embargo, la deshidratación severa tiene el potencial de interferir con el cambio de frecuencia resultante de las variaciones de glucosa y, por lo tanto, comprometer la sensibilidad de glucosa del sensor. Por lo tanto, el desarrollo posterior de esta tecnología de sensores tendrá que considerar el impacto de la deshidratación severa en la precisión del sensor. La aplicabilidad en tiempo real del sensor se logra debido a la variación instantánea en la concentración de glucosa en el MUT resulta en su permitividad dieléctrica que cambia la permitividad efectiva del entorno del sensor y, en consecuencia, resulta en un cambio de frecuencia (ver EC. 1).,
cambio de Frecuencia como el resultado de la deshidratación. Se pudo ver que, la deshidratación baja a moderada (hasta el 5%), tienen una interferencia muy pequeña con la respuesta del sensor. Sin embargo, la deshidratación grave podría tener el mismo impacto en el cambio de frecuencia que la variación de aproximadamente 50 mM/l en la concentración de glucosa. Aunque resulta en un gran error, la deshidratación severa es un problema mortal y los pacientes deben ser hospitalizados inmediatamente en consecuencia., Por lo tanto, se podría considerar el efecto de la deshidratación baja a moderada como un error mínimo que es menor que el impacto de la variación de 0,3 mM/l en la concentración de glucosa.
en la tabla 1 se presenta una comparación exhaustiva entre la estructura presentada y algunas de las obras de última generación que utilizan métodos distintos del microondas. Otra comparación cuantitativa entre diferentes sensores de glucosa basados en técnicas de microondas y el trabajo actual se presenta en la Tabla 2., Aunque, algunos de los trabajos resumidos parecen tener una mayor sensibilidad que el trabajo propuesto, pero estos son en su mayoría como resultado de las distancias más bajas entre sus resonadores y la muestra debido al uso de canales microfluídicos extra delgados. Esta justificación está totalmente de acuerdo con el concepto presentado en la Fig. 2. Se puede ver en la Fig. 2e que el cambio de frecuencia (es decir, la sensibilidad) se reduce drásticamente al aumentar la distancia de la muestra del sensor de manera exponencial., Presentamos el diseño y la prueba de un sensor de glucosa no invasivo con una sensibilidad muy alta a pesar de la distancia considerable entre el sensor y el medio de prueba que se esperaría en aplicaciones de biosensor de la vida real.