discusión
la marcada variabilidad en el curso clínico y sintomatología de la depresión sugiere que este síndrome puede surgir de etiologías heterogéneas. Esta observación ha motivado una literatura en expansión de estudios que utilizan análisis basados en datos para identificar subtipos de depresión a partir de perfiles de síntomas conductuales (por ejemplo, ver (7, 8, 24)., Sin embargo, actualmente hay pocos ejemplos de respuestas neuronales diferenciales entre subgrupos de pacientes deprimidos definidos a priori por sus síntomas conductuales (pero Ver (20, 21)). Los aumentos y disminuciones del apetito y el peso relacionados con la depresión se han codificado durante mucho tiempo como marcadores diagnósticos antipodales en el Manual Diagnóstico y estadístico (por ejemplo, DSM-5)., Sin embargo, aunque los cambios en el apetito han sido reconocidos durante mucho tiempo como características diagnósticas comunes de la depresión, y más recientemente como algunos de los síntomas depresivos más discriminatorios en los análisis de clases latentes de subtipos depresivos (6-8), no existen datos sobre la actividad cerebral diferencial entre los sujetos deprimidos que exhiben un aumento versus una disminución del apetito. Por lo tanto, el presente estudio investigó si los aumentos y disminuciones del apetito relacionados con la depresión están asociados con la actividad neural diferencial en respuesta a estímulos alimentarios.,
dentro de las regiones implicadas en las respuestas neurotípicas a los estímulos alimentarios (como se define por regiones sensibles a los alimentos mapeadas en sujetos de control sanos), el grupo de aumento del apetito deprimido exhibió mayores respuestas a las imágenes de alimentos que el grupo de disminución del apetito deprimido en la corteza orbitofrontal izquierda y la ínsula bilateral., En otras áreas, los sujetos deprimidos con aumento del apetito también mostraron una actividad elevada en relación con los controles sanos y los sujetos deprimidos con disminución del apetito en el estriado ventral, putamen, palido ventral y regiones adicionales de la corteza orbitofrontal. Inesperadamente, no observamos diferencias en la actividad hemodinámica entre los sujetos con disminución del apetito deprimida y los sujetos de control sanos en esas regiones., Más bien, el grupo de disminución del apetito deprimido mostró una actividad reducida en relación con el grupo de aumento del apetito deprimido en la ínsula anterior y media bilateral. Los efectos más destacados se localizaron bilateralmente en la ínsula media, donde el grupo de disminución del apetito deprimido mostró una actividad significativamente menor que los grupos de aumento del apetito deprimido y control saludable, ninguno de los cuales difería entre sí.,
de acuerdo con nuestros hallazgos de mayor actividad en el grupo de aumento del apetito deprimido, la literatura neurocientífica demuestra que la corteza orbitofrontal, el estriado ventral y el pallidum ventral contribuyen a varias facetas del procesamiento de la recompensa, incluida la valoración del estímulo, la motivación y la experiencia hedónica(11, 15, 17, 25, 26). Cada una de estas regiones ha estado implicada previamente tanto en Respuestas apetitivas a estímulos alimentarios como en la fisiopatología de la depresión., Por ejemplo, una gran literatura de investigación de primates humanos y no humanos demuestra que la corteza orbitofrontal codifica dinámicamente el valor de los estímulos con respecto a las necesidades homeostáticas de un individuo (para revisiones, ver (25, 26)). Esto se puede ver tanto en estudios de saciedad específica de estímulos en monos como en humanos, donde la actividad de la corteza orbitofrontal se potencia para estímulos que son nuevos y/o satisfacen necesidades homeostáticas inmediatas, pero disminuye a medida que el estímulo se presenta repetidamente y la necesidad fisiológica se reduce (27)., Evidencia reciente de neuroimagen humana demuestra que la corteza orbitofrontal anterior puede ser particularmente sensible a los reforzadores secundarios, mientras que la corteza orbitofrontal posterior puede ser específica a los reforzadores primarios (28). En el presente estudio, las fotografías (reforzadores secundarios) de alimentos (un reforzador primario) provocaron hiperactivación en el grupo de apetito aumentado deprimido en regiones que corresponden aproximadamente tanto al área de Brodmann 11 (corteza orbitofrontal anterior) como al área de Brodmann 13 (corteza orbitofrontal posterior)., Esto sugiere que los sujetos con mayor apetito deprimidos son excesivamente receptivos tanto a las señales de alimentos como a la recepción de alimentos, una posibilidad que justifica una mayor investigación. Es importante destacar que la corteza orbitofrontal también ha sido implicada a menudo en un trastorno depresivo mayor, ya que los pacientes deprimidos exhiben un volumen anormal de la corteza orbitofrontal y un flujo sanguíneo, y las lesiones de la corteza orbitofrontal aumentan el riesgo de desarrollar depresión (29, 30)., Estas diferencias neuroanatómicas y funcionales en la depresión pueden estar asociadas con anomalías histológicas, que han sido demostradas por estudios neuropatológicos postmortem de la corteza orbitofrontal en muestras deprimidas (31, 32). Del mismo modo, tanto el aprendizaje de recompensa anormal como la anhedonia en la depresión están asociados con la actividad atenuada y la Unión de dopamina en el estriado ventral (18), una región que se sabe que subyace tanto a la motivación alimentaria (es decir, «querer») como a la percepción hedónica («gustar») (11)., Finalmente, evidencia reciente de electrofisiología de roedores y neuroimagen humana demuestra que el pallidum ventral es un componente clave tanto en la experiencia como en la anticipación de la hedónica de los alimentos (15), y está implicado en la depresión (33) (Ver materiales suplementarios para una discusión de la relación entre los hallazgos en el presente estudio y las clasificaciones clínicas de anhedonia de los sujetos).,
la ínsula anterior mostró un patrón en el que el grupo deprimido con aumento del apetito mostró una actividad significativamente mayor a las imágenes de alimentos que el grupo con disminución del apetito, mientras que la respuesta hemodinámica del grupo sano fue intermedia entre los dos grupos deprimidos (Figura 3). Este patrón posiblemente puede reflejar el papel de la ínsula anterior como un centro para integrar la actividad dentro de la recompensa y los circuitos interoceptivos., Este relato parece consistente con la conectividad funcional de la ínsula anterior a múltiples redes intrínsecas en el cerebro, incluyendo regiones de recompensa e interoceptivas (34). Como tal, el patrón de hallazgos en la ínsula anterior es generalmente consistente con evidencia experimental previa de alteración de la actividad de la ínsula anterior en la depresión., Por ejemplo, tanto los adolescentes nunca deprimidos con alto riesgo familiar de depresión como los adultos remitidos actualmente con antecedentes de trastorno depresivo mayor exhibieron una actividad más débil en la ínsula anterior y la corteza orbitofrontal posterior a la vista y el sabor del chocolate (35, 36)., Del mismo modo, la ínsula anterior ha surgido como un candidato prometedor para un biomarcador de imágenes de respuesta al tratamiento en la depresión, con hipometabolismo en esta región asociado con la respuesta a la terapia cognitiva conductual, e hipermetabolismo asociado con la respuesta a la farmacoterapia usando escitalopram (20, 21)., En el presente conjunto de datos también encontramos que la actividad en esta región diferencia subgrupos de pacientes deprimidos definidos de acuerdo con un fenotipo conductual (ver suplemento para la discusión de estos hallazgos en relación con los especificadores melancólicos y atípicos para el trastorno depresivo mayor).
en contraste con los controles sanos y los participantes con aumentos del apetito relacionados con la depresión, los sujetos con disminuciones del apetito relacionadas con la depresión exhibieron actividad anormal en la corteza interoceptiva., Las diferencias más pronunciadas se observaron bilateralmente en la ínsula Media dorsal, cerca de la ubicación que se cree que es la corteza gustativa primaria en el ser humano (37) y donde las proyecciones aferentes del nervio vagal desde las vísceras primero sinapsis en la corteza a través de conexiones en el tronco encefálico y el tálamo (38). Se ha demostrado repetidamente que la ínsula Media juega un papel en la interocepción (es decir, un término que se refiere ampliamente a la percepción e integración de señales autonómicas, humorales e inmunitarias relacionadas con el estado homeostático)., Curiosamente, la misma región de la ínsula dorsal Media observada aquí también exhibió respuestas homeostáticamente sensibles específicas de categoría a imágenes de alimentos en un estudio anterior (16). Específicamente, esta región mostró respuestas fuertes a las imágenes de los alimentos cuando los niveles de glucosa periférica circulante eran bajos, pero respuestas débiles cuando los niveles de glucosa eran altos. Este hallazgo implica a la ínsula media tanto en la interocepción como en el monitoreo de las necesidades energéticas homeostáticas del cuerpo., Estos vínculos con la función normativa de la ínsula Media dorsal, cuando se toman junto con los resultados observados aquí en sujetos deprimidos con apetito alterado, concuerdan bien con informes recientes que demuestran que la depresión está asociada tanto con la actividad interoceptiva alterada en la ínsula Media dorsal como con la conectividad funcional anormal entre esta región y otras regiones implicadas en la fisiopatología de la depresión (por ejemplo, la amígdala) (39)., Como la mayoría de las señales interoceptivas viscerales llegan al cerebro a través del nervio vago, estos hallazgos también parecen consistentes con la evidencia de la función vagal alterada en la depresión y la eficacia de la estimulación del nervio vagal para tratar el trastorno depresivo mayor (40). La acumulación de evidencia de que la interocepción está comprometida en algunos pacientes deprimidos ha llevado a relatos teóricos recientes que apuntan a su papel como un contribuyente central en la depresión y la ansiedad (41, 42)., Se necesita investigación futura para examinar la función endocrina y periférica vagal en la depresión con pérdida de apetito, así como evaluar estos sujetos para el procesamiento interoceptivo alterado de las señales homeostáticas. Esta región interoceptiva también es sensible a la somatosensación oral (43) y soporta representaciones gustativas-interoceptivas superpuestas (44). Además, se observó un patrón similar de actividad entre los grupos en la ínsula anterior caudal, cerca de una región implicada tanto en la representación gustativa como en la integración olfativo-gustativa multimodal (45, 46).,
Es importante destacar que la actividad de la ínsula Media dorsal no estuvo implicada solo en la depresión con pérdida de apetito. En comparación con los otros dos grupos, los sujetos deprimidos con aumento del apetito inferieron que los alimentos representados en las fotografías serían más agradables de comer, y la actividad de la ínsula dorsal media izquierda y derecha a las imágenes de alimentos en los sujetos deprimidos con aumento del apetito se correlacionó negativamente con estos índices de agrado de los alimentos (Figura 4)., Esta asociación negativa sugiere la posibilidad interesante de que las señales interoceptivas sobre el estado del cuerpo representado por el aumento de la actividad de la ínsula media pueden actuar como un freno a la anticipación de los alimentos en aquellos con señales de recompensa de alimentos sobreactivos (es decir, el grupo de apetito aumentado deprimido en el presente estudio).
los hallazgos aquí sugieren que si, debido a la patología de la ínsula, las representaciones interoceptivas son aberrantes, un individuo deprimido puede no hacer predicciones interoceptivas apropiadas sobre las consecuencias homeostáticas de los estímulos encontrados (e. g.,, sabor a la vista de los alimentos), lo que resulta en la selección de comportamientos que no mantienen el equilibrio homeostático (es decir, aumento o disminución de la alimentación). Por lo tanto, estas cuentas predicen que la pérdida de apetito relacionada con la depresión es el resultado de una falla en la integración de señales aferentes viscerales interoceptivas sobre el estado del cuerpo con señales externas de alimentos., Por el contrario, los aumentos del apetito relacionados con la depresión pueden resultar de una desregulación del equilibrio entre el aumento de la actividad del circuito de recompensa (también observado en el presente estudio) y las inferencias interoceptivas en la ínsula sobre las consecuencias homeostáticas de los alimentos percibidos.
una suposición implícita en esta hipótesis de disregulación de la recompensa-interocepción es la idea de que una o más regiones cerebrales integran tanto la recompensa como la información interoceptiva. Con base en los hallazgos tanto del presente estudio como de investigaciones anteriores, la corteza prefrontal medial ventral parecería ser un buen candidato., Tanto las regiones de semilla de la ínsula Media dorsal izquierda como derecha exhibieron conectividad funcional con la corteza prefrontal medial ventral que se correlacionó positivamente con el placer de los alimentos inferido. Por lo tanto, los individuos con la conectividad funcional más fuerte entre la corteza prefrontal medial ventral y la ínsula Media tendieron a informar que los alimentos representados en las fotografías serían más agradables de comer, lo que sugiere que la actividad integrada de las dos regiones influye en los juicios sobre los alimentos., Además, la región de la corteza prefrontal medial ventral observada aquí tiene una fuerte conectividad anatómica con el estriado ventral (47) (que también exhibió una conectividad funcional de la ínsula Media derecha que se correlacionó con las calificaciones de placer) y se ha implicado en la integración de información hedónica y no hedónica en el cálculo del valor de los alimentos (48).
algunas fortalezas y limitaciones del diseño del estudio merecen comentario., Aunque los tamaños de la muestra fueron relativamente bajos, lo que disminuyó la probabilidad de detectar diferencias de grupo menos sólidas, los grupos deprimidos estaban compuestos de participantes no medicados, y los subgrupos deprimidos de interés no diferían en el IMC, las calificaciones de gravedad de la depresión o las calificaciones de ansiedad., Además, no se diferenciaron en la escala de placer Snaith-Hamilton una vez que se eliminaron los elementos relacionados con los alimentos, lo que indica que el grupo de aumento del apetito deprimido fue igualmente anhedónico como el grupo de disminución del apetito deprimido (consulte materiales suplementarios para obtener resultados después de controlar la gravedad de la depresión, la gravedad de la ansiedad y la anhedonia). Una limitación, sin embargo, fue que los grupos se definieron con base en cambios de apetito auto-relatados, sin corroborar evidencia de cambio de peso asociado., Un siguiente paso importante es examinar si y cómo estos cambios en el apetito se traducen en una conducta alimentaria alterada per se. En relación con esto, con base en el índice de masa corporal promedio del grupo disminución del apetito deprimido y la exclusión de los sujetos con IMC poco saludable, estos sujetos no estaban desnutridos en el sentido de una ingesta calórica excesivamente baja, y por lo tanto los cambios funcionales observados son poco probable que sean explicados por la desnutrición., Sin embargo, en futuras investigaciones será importante determinar si los cambios en el apetito en la depresión alteran el contenido específico de macro y micronutrientes de las dietas de las personas deprimidas. También será importante en estudios futuros tratar de reclutar sujetos moderadamente / severamente deprimidos que no exhiban cambios en el apetito, y examinar su respuesta neural a señales de alimentos, en relación con los otros tres grupos descritos en el presente estudio., Finalmente, también puede ser importante en estudios futuros determinar si las activaciones observadas en la corteza insular gustativa/interoceptiva reportadas aquí podrían ser el resultado de cambios autonómicos o recuerdo gustativo asociado con ver los estímulos alimenticios.
aquí reportamos no solo el primer estudio de neuroimagen para examinar las respuestas de sujetos actualmente deprimidos a los estímulos alimenticios, sino también el PRIMERO en Examinar la actividad cerebral diferencial en aquellos que reportan aumentos de apetito versus disminuciones relacionados con la depresión., Nuestros hallazgos demuestran que las señales de alimentos provocan una actividad potenciada en los circuitos de recompensa de los individuos cuya depresión está asociada con un aumento del apetito. En contraste, las señales de alimentos provocan una actividad atenuada en los circuitos interoceptivos de individuos cuya depresión está asociada con una disminución del apetito., Estas diferencias en la actividad cerebral a las señales alimentarias pueden servir como nuevos biomarcadores fenotípicos de subgrupos de depresión con fisiopatologías distintas, y potencialmente iluminan el camino hacia nuevas intervenciones dirigidas al desarrollo de la obesidad relacionada con la depresión y sus enfermedades concomitantes.