publicado: abril de 1999

efectos adversos potencialmente graves de carbamazepina: discrasias sanguíneas y erupción cutánea

prescriptor Update 18: 32-36
abril de 1999

equipo Editorial de Medsafe

el Centro de control de reacciones adversas recibió recientemente 3 informes de reacciones adversas graves con carbamazepina: ictericia colestásica grave, síndrome de Stevens-Johnson e hipersensibilidad multiorgánica con insuficiencia hepática fulminante que provoca la muerte.,tres estudios de incidencia publicados han investigado la frecuencia y gravedad de las reacciones cutáneas o hematológicas con carbamazepina. Se observó erupción en alrededor del 10% de los pacientes. La mayoría ocurrieron en las primeras 2 semanas de tratamiento y fueron leves. En cada uno de los 2 estudios, un paciente desarrolló una reacción grave: eritema multiforme y síndrome de Stevens – Johnson, respectivamente.
Se produjeron discrasias sanguíneas (leucopenia moderada y grave y 1 caso de trombocitopenia) con una incidencia del 2% con cambios leves detectados en hasta el 30% de los pacientes., La mayoría de los casos se desarrollaron durante el primer mes de tratamiento.
para reducir el riesgo de efectos adversos graves, se debe realizar un análisis de sangre y un examen físico durante las primeras 4-6 semanas de tratamiento, y repetirse cuando haya razones clínicas para preocuparse. Se debe retirar la carbamazepina o reducir la dosis si el recuento de leucocitos cae por debajo de 3000/mm3 o el recuento de neutrófilos por debajo de 1000/mm3.,

notificaciones de reacciones hematológicas, cutáneas y hepáticas graves

El Centre for Adverse Reactions Monitoring (CARM) ha recibido recientemente tres notificaciones de reacciones adversas graves con carbamazepina. La carbamazepina fue aprobada originalmente hace 30 años para su uso como anticonvulsivo, pero ahora también se usa como estabilizador del Estado de ánimo y en el tratamiento del dolor crónico. El Comité de reacciones adversas a Medicamentos ha cuestionado si el perfil de reacciones adversas de la carbamazepina se estaba considerando adecuadamente cuando se utilizó en estas últimas condiciones.,

el primer caso fue de ictericia colestática en una mujer de 48 años tratada con carbamazepina, amitriptilina y dihidrocodeína para el dolor crónico. La carbamazepina se había iniciado un mes antes de la aparición de los síntomas de ictericia colestásica que incluían erupción cutánea, disminución del apetito, náuseas, ictericia y fiebre. Las investigaciones por causas infecciosas fueron negativas. Los resultados máximos de las pruebas de función hepática fueron bilirrubina 495 µmol/L (normal 2-14 µmol/L), fosfatasa alcalina 879 UI/L (40-130 UI/L) y gamma-glutamiltransferasa 499 UI/L (1-35 UI / L)., La recuperación siguió a la retirada de carbamazepina y al tratamiento con prednisona.

el segundo caso fue de síndrome de Stevens-Johnson en un varón de 72 años tratado con carbamazepina durante 3 semanas por crisis epilépticas. Los síntomas aparecieron 7 días después de la interrupción del tratamiento con carbamazepina e indicaron hipersensibilidad multiorgánica incluyendo erupción generalizada, hinchazón, hepatitis colestásica, trombocitopenia y nefritis. El paciente se recuperó después de un mes.

el tercer caso fue mortal y también involucró hipersensibilidad multiorgánica., El paciente era un niño de 9 años que había estado tomando valproato de sodio durante 4,5 meses y carbamazepina durante 2,5 semanas cuando se desarrollaron los síntomas. Tenía erupción morbiliforme, esplenomegalia, conjuntivitis, faringotonsilitis purulenta y linfadenopatía. Posteriormente, se produjo insuficiencia hepática fulminante y murió debido a encefalopatía hepática a pesar del trasplante de hígado.

la base de datos de la OMS contiene un número significativo de informes de discrasias sanguíneas graves y reacciones cutáneas con carbamazepina., En febrero de 1999, la base de datos de la OMS contenía 208 informes de agranulocitosis, 306 de granulocitopenia, 126 de anemia aplásica, 227 de eritema multiforme, 544 de síndrome de Stevens-Johnson y 168 de necrólisis epidérmica tóxica de un total de alrededor de 32.000 informes de reacciones adversas con carbamazepina. Además, la OMS ha recogido 39 informes de insuficiencia hepática.

frecuencia de erupción aprox. 10%; en su mayoría leve

se han realizado tres estudios de incidencia útiles para estimar la frecuencia y gravedad de la erupción o discrasias sanguíneas con carbamazepina., El primer estudio1 incluyó a 335 niños con epilepsia tratados con carbamazepina. La frecuencia de erupción cutánea fue del 9,9% (33 niños), con una frecuencia menor en los niños más pequeños (5,0% en los menores de 6 años).

los tipos de erupción cutánea fueron los siguientes: eritema urticaria (n= 7), exantema miliar (13), erupción papular moteada (11), púrpura trombocitopénica (3) y síndrome de Stevens-Johnson (2). Uno de los pacientes que desarrolló síndrome de Stevens-Johnson experimentó inicialmente exantema miliar que progresó a la reacción más grave al continuar con carbamazepina.,

la mayoría de las erupciones se desarrollaron dentro de las 2 semanas & se resolvieron 2 semanas después de la interrupción

las erupciones cutáneas se desarrollaron después de 8-60 días, con el 88% de ellas apareciendo dentro de los 15 días posteriores al inicio del tratamiento. En 2 pacientes el exantema fue leve y se resolvió a pesar de la continuación del tratamiento con carbamazepina. Los otros 31 pacientes fueron cambiados a un anticonvulsivo alternativo con desaparición de la erupción en 1-14 días. Se reinició el tratamiento con carbamazepina a una dosis más baja en tres pacientes con reaparición de exantema., Se produjeron efectos hematológicos (leucopenia, eosinofilia, trombocitopenia) y hepáticos en el 30% de los casos, pero ningún paciente manifestó ictericia clínica.

otro estudio2 investigó la incidencia de exantema con carbamazepina en un grupo de 113 pacientes psiquiátricos adultos. Un total de 13 pacientes (11,5%) desarrollaron erupción cutánea después de una media de 12 (rango 9-83) días. La Edad Media y la dosis de carbamazepina no fueron significativamente diferentes entre aquellos con y sin erupción., Los tipos de erupción cutánea fueron los siguientes: eritema multiforme (1), macular (2), maculopapular (4), maculopapular con urticaria (2), maculopapular con pústulas (1) y mal descrito (3). Sólo 2 pacientes presentaron erupción generalizada. Tres pacientes, incluido el paciente con eritema multiforme, desarrollaron un conjunto de síntomas que incluían fiebre, mialgia, prurito, cefalea y linfadenopatía. El eritema multiforme tardó 5 semanas después de la interrupción en resolverse, pero la resolución fue mucho más rápida en otros pacientes (≤ 13 días).,

frecuencia de discrasias sanguíneas 2%; en su mayoría leves

un tercer estudio3 fue mucho mayor y se centró en las discrasias sanguíneas. Este estudio incluyó 977 pacientes hospitalizados tratados con carbamazepina, 1251 con valproato de sodio y 65 con ambos fármacos simultáneamente, en comparación con 1031 pacientes que tomaron desipramina o imipramina. Veinticinco pacientes que tomaban anticonvulsivos desarrollaron leucopenia moderada (leucocitos 3.000-4.000/mm3) o grave (< 3.000/mm3). Las tasas de ocurrencia fueron del 2% para carbamazepina, 0,4% para valproato sódico, 1,5% para ambos fármacos en uso combinado y 0.,3% para los dos antidepresivos tricíclicos. Además, hubo un caso de trombocitopenia significativa (plaquetas < 100.000/mm3) con carbamazepina. El 75% de los casos de leucopenia con carbamazepina ocurrieron dentro de los 30 días posteriores al inicio del tratamiento, pero 2 ocurrieron después de poco más de 100 días. La recuperación tras la retirada de la carbamazepina se produjo al cabo de 2-14 días (media de 6,5 días), pero en algunos pacientes la carbamazepina continuó con resolución de la leucopenia. Seis pacientes fueron cambiados a valproato sin recurrencia de leucopenia., En este estudio no se mencionaron las erupciones cutáneas.

la monitorización hematológica puede reducir el riesgo de reacciones graves

a partir de estos estudios, la tasa de erupción cutánea con carbamazepina parece ser de alrededor del 10%, observándose tasas más bajas en niños pequeños. La erupción grave es rara, quizás alrededor del 0,5%. Las erupciones son generalmente de inicio temprano (1-2 semanas) y parecen ser alérgicas en carácter. Hasta la fecha no ha sido posible identificar los factores predictores (por ejemplo,, naturaleza de la erupción, o parámetros hematológicos) para erupciones que progresarán a acontecimientos graves y potencialmente mortales, tal vez acompañados de supresión de la médula ósea y afectación multiorgánica. De hecho, en algunos casos el tratamiento continuado ha sido Seguro. En los presentes estudios puede ser que las erupciones no progresaron a condiciones graves debido al alto nivel de monitoreo.

Las discrasias sanguíneas ocurren en aproximadamente el 2% de los casos. En la mayoría de los casos se trata de leucopenia transitoria que se resuelve con el tratamiento continuado, pero algunos casos pueden progresar a una supresión grave de la médula ósea., La sensibilidad cruzada con otros anticonvulsivos no es la norma, aunque puede ocurrir, particularmente cuando el evento es grave e incluye compromiso multiorgánico.4 un enfoque pragmático para el riesgo de discrasias sanguíneas graves es realizar un examen de sangre durante las primeras 4-6 semanas de terapia, preferiblemente alrededor de las 4 semanas, y repetir la prueba si hay razones clínicas para preocuparse. Una mayor vigilancia puede ser apropiada en aquellos con hipersensibilidad previa al medicamento o un recuento sanguíneo bajo antes del tratamiento., Se debe interrumpir la administración de carbamazepina5 o disminuir la dosis si el recuento de leucocitos cae por debajo de 3000/mm3 o el recuento de neutrófilos por debajo de 1000/mm3.

la carbamazepina también se asocia con efectos sobre el SNC, como mareos, dolor de cabeza, ataxia, somnolencia, fatiga y diplopía, y efectos gastrointestinales, en particular náuseas y vómitos.6 estos efectos ocurren a menudo al inicio del tratamiento y desaparecen en unos pocos días con el tratamiento continuado o la reducción de la dosis., La carbamazepina también puede causar hiponatremia y disminución de la osmolalidad plasmática por un efecto similar a la hormona antidiurética, lo que lleva a letargo, vómitos, dolor de cabeza, confusión mental y anomalías neurológicas.

la carbamazepina es un medicamento relativamente seguro, a pesar de su propensión a causar discrasias sanguíneas graves y potencialmente mortales y supresión de la médula ósea. El riesgo de estos puede reducirse mediante la monitorización hematológica y el examen físico de los pacientes en las primeras 4-6 semanas.

  1. Konishi T, Naganuma y, Hongo K, Murakami M, Yamatani M, Okada T., Carbamazepine-induced skin rash in children with epilepsy.Eur J Pediatr 1993;152:605-8.
  2. Kramlinger KG, Phillips KA, Post RM. Rash complicating carbamazepine treatment. J Clin Psychopharmacology 1994;14:408-13.
  3. Tohen M, Castillo J, Baldessarini RJ, Zarate C, Kando JC. Blood dyscrasias with carbamazepine and valproate: a pharmacoepidemiological study of 2,228 patients at risk. Am J Psychiatry 1995;152:413-8.
  4. Havill S, Rademaker M. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome.Prescriber Update No.16, p. 28-31, Apr 1998.
  5. Dukes MNG. Anticonvulsants., In Dukes MNG (Ed). Efectos secundarios de Meyler de drogas 13th Edn. 1996: Amsterdam, p. 147.
  6. McNamara JO. Fármacos eficaces en las terapias de las epilepsias. In Hardman JG, Limbird LE, Molinoff PB, Ruddon RW, Goodman Gilman a (Eds). Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 9th Edn. 1996: New York, P. 474.