farmacología clínica
mecanismo de acción
la enoxaparina es una heparina de bajo peso molecular que tiene propiedades antitrombóticas.
FARMACODINAMIA
en humanos, la enoxaparina administrada a una dosis de 1,5 mg / kg por vía subcutánea se caracteriza por un cociente más alto de actividad anti-Factor Xa frente a actividad anti-Factor IIa (media ±de, 14,0±3,1) (basado en áreas bajo curvas de actividad anti-Factor versus tiempo) comparado con los cocientes observados para heparina (media ±de, 1,22±0,13). Aumentos de hasta 1.,Se observaron 8 veces los valores de control en el tiempo de trombina (TT) y en el tiempo de cromboplastina parcial activada (TTPA). Enoxaparina a una dosis de 1 mg/kg (concentración de 100 mg/ml), administrada por vía subcutánea cada 12 horas a pacientes en un gran ensayo clínico, se obtuvieron valores de TTPA de 45 segundos o menos en la mayoría de los pacientes (n=1607). Un bolo intravenoso de 30 mg inmediatamente seguido por una administración subcutánea de 1 mg/kg dio lugar a valores postinyección de TTPA de 50 segundos. El valor promedio de prolongación del TTPA en el día 1 fue aproximadamente un 16% mayor que en el día 4.,
farmacocinética
absorción
se realizaron ensayos farmacocinéticos utilizando la fórmula 100 mg / ml. Las actividades máximas anti-Factor Xa y anti-trombina (Anti-Factor IIa)se producen de 3 a 5 horas después de la inyección subcutánea de enoxaparina. La actividad media del anti-Factor Xa fue de 0,16 UI/mL (1,58 mcg/mL) y 0,38 UI/mL (3,83 mcg / mL) después de las dosis subcutáneas de 20 mg y 40 mg clínicamente probadas,respectivamente. La media (n=46) del pico de actividad anti-Factor Xa fue de 1,1 UI/mL en pacientes con angina inestable que recibieron 1 mg/kg por vía subcutánea cada 12 horas durante 14 días., La biodisponibilidad absoluta media de enoxaparina, después de 1,5 mg/kg administrados por vía subcutánea, basada en la actividad anti-Factor Xa es aproximadamente del 100% en sujetos sanos.
un bolo intravenoso de 30 mg seguido inmediatamente de 1 mg/kg por vía subcutánea cada 12 horas proporcionó niveles máximos iniciales de anti-Factor Xa de 1,16 UI / mL (n=16) y una exposición media correspondiente al 84% de los niveles estables. El estado estacionario se alcanza el segundo día de tratamiento.
La farmacocinética de la enoxaparina parece ser lineal en los rangos de dosis recomendados . Administración subcutánea tras repetición de 40 mg una vez al día y 1.,5 mg/kguna vez al día en voluntarios sanos, el estado estacionario se alcanza el día 2con una relación de exposición media de aproximadamente un 15% más alta que después de una dosis única.Los niveles de actividad de la enoxaparina en estado estacionario están bien predichos por la monodosefarmacocinética. Tras la administración subcutánea repetida del régimen de 1 mg/kg dos veces al día, el estado estacionario se alcanza a partir del día 4 con una exposición media de aproximadamente un 65% superior a la obtenida tras una dosis única y unos niveles máximos y mínimos medios de aproximadamente 1,2 y 0,52 UI/mL, respectivamente., Basándose en la farmacocinética farmacológica de la enoxaparina, se espera esta diferencia en el estado estacionario y dentro del rango terapéutico.
aunque no se ha estudiado clínicamente, se prevé que la concentración de 150 mg/ml de enoxaparina sódica produzca una actividad anticoagulante similar a la de las concentraciones de 100 mg/mL y 200 mg/mL con la misma dosis de enoxaparina. Cuando se administró una inyección subcutánea diaria de 1,5 mg/kg deenoxaparina sódica a 25 sujetos sanos de ambos sexos utilizando una concentración de 100 mg/mL o 200 mg/mL, se obtuvieron los siguientes perfiles farmacocinéticos (Ver Tabla 13).,
Tabla 13: parámetros farmacocinéticos * después de 5 días de dosis subcutáneas una vez al día de 1,5 mg/kg Deenoxaparina sódica utilizando concentraciones de 100 mg/mL o 200 mg/mL
distribución
El volumen de distribución de la actividad anti-Factor Xa es de aproximadamente 4,3 L.
eliminación
tras la administración intravenosa, el aclaramiento corporal total deenoxaparina es de 26 mL/min. Después de la administración intravenosa de enoxaparina marcada con el emisor gamma, 99mTc, 40% de la radiactividad y 8 a 20% de la actividad anti-Factor Xa se recuperaron en orina en 24 horas., La semivida de eliminación basada en la actividad anti-Factor Xa fue de 4,5 horas después de una dosis subcutánea única hasta aproximadamente 7 horas después de dosis repetidas. La actividad anti-Factor Xa significativa persiste en el plasma durante aproximadamente 12 horas después de una dosis subcutánea de 40 mg una vez al día.
tras la administración subcutánea, el aclaramiento aparente (CL/F) de enoxaparina es de aproximadamente 15 mL/min.
metabolismo
el sodio de la enoxaparina es primarilymetabolized en el hígado por la desulfación y/o la despolimerización a las especies del peso molecular bajo con potencia biológica muy reducida., El aclaramiento Renal de fragmentos activos representa aproximadamente el 10% de la dosis administrada y la excreción total de fragmentos activos y no activos el 40% de la dosis.
poblaciones especiales
Sexo
el aclaramiento aparente y el Amax derivados de los valores anti-Factor Xa tras la administración subcutánea única (40 mg y 60 mg) fueron ligeramente superiores en varones que en mujeres. La fuente de la diferencia de género en estos parámetros no se ha identificado de manera concluyente; sin embargo,el peso corporal puede ser un factor contribuyente.,
geriátrico
el aclaramiento aparente y el Amax derivados de Xavalues Anti-Factor tras la administración subcutánea única y múltiple en sujetos geriátricos fueron similares a los observados en sujetos jóvenes. Tras la administración subcutánea de 40 mg de enoxaparina una vez al día, el área media del día 10 Bajo la curva de actividad anti-FactorXa frente al tiempo (AUC) fue aproximadamente un 15% mayor que el valor de AUC de meanDay 1 .,
insuficiencia Renal
se ha observado una relación lineal entre el aclaramiento plasmático anti-Factor Xa y el aclaramiento de creatinina en estado estacionario, lo que indica un aclaramiento decreciente de enoxaparina sódica en pacientes con función renal reducida. La exposición al Anti-Factor Xa representada por el AUC, en el estado estacionario, aumentó considerablemente en pacientes con aclaramiento de creatinina de 50 a 80 mL/min y pacientes con aclaramiento de creatinina de 30 a <50 mL/min insuficiencia renal después de repetir dosis subcutáneas de 40 mg una vez al día., En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 mL/min), el AUC en estado estacionario aumenta significativamente en promedio en un 65% después de dosis subcutáneas repetidas de 40 mguna vez al día .
hemodiálisis
en un solo estudio, la tasa de eliminación fue similar, pero el AUC fue dos veces mayor que la población control, después de una dosis única intravenosa de 0,25 o 0,5 mg / kg.
insuficiencia hepática
no se han realizado estudios con Lovenox en pacientes con insuficiencia hepática y se desconoce el impacto de la insuficiencia hepática en la exposición aenoxaparina.,
Peso
Después de la administración subcutánea repetida de 1,5 mg/kg una vez al día,el AUC medio de la actividad anti-Factor Xa es ligeramente superior en el estado estacionario en voluntarios sanos obeses (IMC 30-48 kg / m2) en comparación con los sujetos de control no obesos, mientras que Amax no aumenta.
cuando se administró una dosis no ajustada al peso, tras una dosis única subcutánea de 40 mg, se comprobó que la exposición al Antifactor Xa es un 52% mayor en mujeres de bajo peso (<45 kg) y un 27% mayor en hombres de bajo peso(<57 kg) en comparación con sujetos de control de peso normal .,
interacción farmacocinética
no se observó interacción farmacocinética entre Lovenox y trombolíticos cuando se administraron concomitantemente.
Toxicología y/o Farmacología en animales
una dosis subcutánea única de 46,4 mg / kg de enoxaparina fueletal en ratas. Los síntomas de toxicidad aguda fueron ataxia, disminución de la motilidad, disnea, cianosis y coma.,
Toxicología reproductiva y del desarrollo
se han realizado estudios de teratología en ratas y conejos gestantes a dosis subcutáneas de enoxaparina de hasta 30 mg/kg/día, correspondientes a 211 mg/m2/día y 410 mg/m2 / día en ratas y conejos respectivamente. No hubo evidencia de efectos teratogénicos o fetotoxicidad debido a enoxaparina.,
estudios clínicos
profilaxis de la trombosis venosa profunda después de la cirugía Abdominal en pacientes con riesgo de complicaciones tromboembólicas
cirugía Abdominal los pacientes con riesgo incluyen aquellos que superan los 40 años de edad, obesos, sometidos a cirugía bajo anestesia general durante más de 30 minutos o que tienen factores de riesgo adicionales como la malignidad o antecedentes de trombosis venosa profunda (TVP) o embolia pulmonar(EP).,
en un estudio doble ciego de grupos paralelos de pacientes sometidos a cirugía electiva por cáncer del tracto gastrointestinal, urológico y orginecológico, se incluyó un total de 1.116 pacientes en el estudio y se trataron 1.115 pacientes. La edad de los pacientes osciló entre 32 y 97 años (media de 67 años), con un 52,7% de hombres y un 47,3% de mujeres. Los pacientes eran 98% caucásicos, 1,1% Negros, 0,4% asiáticos y 0,4% otros., Lovenox 40 mg por vía subcutánea, administrado una vez al día, comenzando 2 horas antes de la cirugía y continuando durante un máximo de 12 días después de la cirugía, fue comparable a la heparina 5000 U cada 8 horas por vía subcutánea en la reducción del riesgo de TVP. Los datos de eficacia se proporcionan a continuación (Ver Tabla 14).,
Tabla 14: eficacia de Lovenox en la profilaxis de la trombosis venosa profunda tras cirugía Abdominal
en un segundo estudio doble ciego de grupos paralelos,se comparó Lovenox 40 mg por vía subcutánea una vez al día con 5000 U de heparina cada 8 horas por vía subcutánea en pacientes sometidos a cirugía colorrectal (un tercio con cáncer). Un total de 1347 pacientes fueron aleatorizados en el estudio y todos los pacientes fueron tratados. La edad de los pacientes oscilaba entre los 18 y los 92 años (edad media de 50,1 años), con un 54,2% de hombres y un 45,8% de mujeres., El tratamiento se inició aproximadamente 2 horas antes de la cirugía y continuó durante aproximadamente 7 a 10 días después de la cirugía. Los datos de eficacia se proporcionan a continuación (Ver Tabla 15).
Tabla 15: eficacia de Lovenox en la profilaxis de trombosis venosa profunda tras cirugía colorrectal
profilaxis de trombosis venosa profunda tras cirugía de reemplazo de cadera o rodilla
Se ha demostrado que Lovenox reduce el riesgo de trombosis venosa profunda (TVP) postoperatoria tras cirugía de reemplazo de cadera o knee.,
en un estudio doble ciego,se comparó Lovenox 30 mg cada 12 horas por vía subcutánea con placebo en pacientes con reemplazo de cadera. Un total de 100 pacientes fueron aleatorizados en el estudio y todos los pacientes fueron tratados. La edad de los pacientes oscilaba entre los 41 y los 84 años (media de edad de 67,1 años), con un 45% de hombres y un 55% de mujeres. Después de que se estableció la hemostasia, el tratamiento se inició de 12 a 24 horas después de la cirugía y se continuó durante 10 a 14 días después de la cirugía. Los datos de eficacia se proporcionan a continuación (Ver tabla 16).,
tabla 16: Eficacia de Lovenox en la profilaxis de la trombosis venosa profunda tras la cirugía de reemplazo de cadera
Un estudio multicéntrico doble ciego comparó tres regímenes posológicos de Lovenox en pacientes con reemplazo de cadera. Un total de 572 pacientes fueron aleatorizados en el estudio y 568 pacientes fueron tratados. La edad de los pacientes oscilaba entre los 31 y los 88 años (media de edad de 64,7 años), con un 63% de hombres y un 37% de mujeres. Los pacientes eran 93% caucásicos, 6% Negros,< 1% asiáticos y 1% otros. El tratamiento se inició dos días después de la cirugía y se continuó durante 7 a 11 días después de la cirugía., Los datos de eficacia se presentan a continuación (Ver tabla 17).
tabla 17: eficacia de novenox en la profilaxis de la trombosis venosa profunda tras la cirugía de reemplazo de cadera
no hubo diferencia significativa entre los regímenes de 30 mg cada 12 horas y 40 mg una vez al día. En un estudio doble ciego, se comparó Toplacebo con Lovenox 30 mg cada 12 horas por vía subcutánea en pacientes sometidos a cirugía de reemplazo de rodilla., Un total de 132 pacientes fueron aleatorizados en el estudio y 131 pacientes fueron tratados, de los cuales 99 tuvieron reemplazo total de rodilla y 32 tuvieron reemplazo de rodilla unicompartmental o osteotomía tibial. Los 99 pacientes con reemplazo total de rodilla variaron en edad de 42 a 85 años (Edad Media 70,2 años) con 36,4% hombres y 63,6% mujeres. Una vez establecida la hemostasia, el tratamiento se inició de 12 a 24 horas después de la cirugía y se continuó hasta 15 días después de la cirugía. La incidencia de TVP proximal y total después de la cirugía fue significativamente menor para Lovenox en comparación con placebo., Los datos de eficacia se proporcionan a continuación (Ver Tabla 18).
Tabla 18: eficacia de Lovenox en la profilaxis de la trombosis venosa profunda después de una cirugía de reemplazo total de rodilla
Además, en un estudio clínico aleatorizado,Abierto, de grupos paralelos, Lovenox 30 mg cada 12 horas por vía subcutánea en pacientes sometidos a cirugía electiva de reemplazo de rodilla se comparó con heparina 5000 U cada 8 horas por vía subcutánea. Un total de 453 pacientes fueron aleatorizados en el estudio y todos fueron tratados. Los pacientes variaron en edad de 38 a 90 años (Edad Media 68,5 años) con 43,7% hombres y 56,3% mujeres., Los pacientes eran 92,5% caucásicos, 5,3% negros y 0,6% otros. El tratamiento se inició después de la cirugía y continuó hasta 14 días. La incidencia de veintirombosis profunda fue menor para Lovenox que para heparina.
profilaxis extendida de la trombosis de la vena profunda después de la cirugía de reemplazo de cadera: en un estudio de profilaxis extendida para pacientes sometidos a cirugía de reemplazo de cadera, los pacientes fueron tratados, mientras estaban hospitalizados, con Lovenox 40 mg por vía subcutánea, iniciado hasta 12 horas antes de la cirugía para la profilaxis de la TVP postoperatoria., Al final del período perioperatorio, todos los pacientes fueron sometidos a venografía bilateral. En un diseño doble ciego, los pacientes sin enfermedad tromboembólica venosa fueron sometidos a un régimen post-alta de Lovenox 40 mg (n=90) una vez por vía subcutánea o a placebo (n=89) durante 3 semanas. Un total de 179 pacientes fueron aleatorizados en la fase doble ciego del estudio y todos los pacientes fueron tratados. La edad de los pacientes osciló entre 47 y 87 años (Edad Media 69,4 años), con un 57% de hombres y un 43% de mujeres., En esta población de pacientes, la incidencia de TVP durante la profilaxis prolongada fue significativamente menor para Lovenox en comparación con toplacebo. Los datos de eficacia se proporcionan a continuación (Ver Tabla 19).
Tabla 19: eficacia de Lovenoxina la profilaxis extendida de la trombosis venosa profunda después de la cirugía de reemplazo de cadera
en un segundo estudio, los pacientes sometidos a cirugía de reemplazo de cadera fueron tratados, mientras estaban hospitalizados, con Lovenox 40 mg por vía subcutánea, iniciado hasta 12 horas antes de la cirugía. Se examinó a los pacientes con lla en busca de signos y síntomas clínicos de enfermedad tromboembólica venosa(TEV)., En un diseño doble ciego, los pacientes sin signos clínicos y síntomas de enfermedad TEV fueron aleatorizados a un régimen post-alta de 40 mg de ovenox (n=131) una vez al día por vía subcutánea o a placebo (n=131) durante 3 semanas. Un total de 262 pacientes fueron aleatorizados en la fase doble ciego del estudio y todos los pacientes fueron tratados. La edad de los pacientes osciló entre 44 y 87 años (media de 68,5 años), con un 43,1% de hombres y un 56,9% de mujeres., Similar to the first study theincidence of DVT during extended prophylaxis was significantly lower forLovenox compared to placebo, with a statistically significant difference inboth total DVT (Lovenox 21 versus placebo 45 ; p=0.001) and proximalDVT (Lovenox 8 versus placebo 28 ; p=<0.001).,
profilaxis de la trombosis venosa profunda en pacientes médicos con movilidad severamente restringida durante una enfermedad aguda
en un estudio multicéntrico doble ciego de grupos paralelos,Lovenox 20 mg o 40 mg una vez al día por vía subcutánea se comparó con placebo en la profilaxis de la trombosis venosa profunda (TVP) en pacientes médicos con movilidad severamente restringida durante una enfermedad aguda (definida como distancia de marcha de < 10 metros para ≤3 días)., Este estudio incluyó pacientes con insuficiencia cardíaca (clase III o IV de la NYHA); insuficiencia respiratoria aguda o insuficiencia respiratoria crónica complicada (que no requiere apoyo del ventilador): infección aguda (excluyendo shock séptico); o trastorno reumático agudo(dolor lumbar o ciático agudo, compresión vertebral , episodios artríticos agudos de las extremidades inferiores). Un total de 1.102 pacientes fueron incluidos en el estudio, y 1.073 pacientes fueron tratados. Los pacientes tenían edades comprendidas entre los 40 y los 97 años (Edad Media 73 años) con la misma proporción de hombres y mujeres., El tratamiento continuó durante un máximo de 14 días (duración media 7 días). Cuando se administró a una dosis de 40 mg una vez al día por vía subcutánea, Lovenox redujo significativamente la incidencia de TVP en comparación con placebo. Los datos de eficacia se proporcionan a continuación (véase el cuadro 20).
tabla 20: eficacia de Lovenox en la profilaxis de la trombosis venosa profunda en pacientes médicos con movilidad muy restringida durante la enfermedad aguda
aproximadamente a los 3 meses después de la inclusión, la incidencia de tromboembolismo venoso se mantuvo más baja en el grupo de tratamiento con Lovenox 40 mg frente al grupo de tratamiento con placebo.,
tratamiento de la trombosis venosa profunda con o sin embolia pulmonar
en un estudio multicéntrico de grupos paralelos, 900 pacientes con trombosis venosa profunda (TVP) aguda de las extremidades inferiores con o sin embolia pulmonar (EP) fueron aleatorizados a un tratamiento hospitalario de (I) Lovenox 1,5 mg/kg una vez al día por vía subcutánea, (II) Lovenox 1 mg/kg cada 12 horas por vía subcutánea, o (iii) heparina en bolo intravenoso (5000 UI) seguida de una perfusión continua (administrada para lograr un TTPA de 55 a 85 segundos)., Un total de 900 pacientes fueron aleatorizados en el estudio y todos los pacientes fueron tratados. La edad de los pacientes oscilaba entre los 18 y los 92 años (edad media de 60,7 años), con un 54,7% de hombres y un 45,3% de mujeres. Todos los pacientes también recibieron warfarina sódica (dosis ajustada de acuerdo con el TP para lograr un cociente de normalización internacional de 2,0 a 3,0), comenzando en las 72 horas siguientes al inicio del tratamiento con Lovenox o heparina estándar, y continuando durante 90 días. Se administró Lovenox o heparina estándar durante un mínimo de 5 días y hasta alcanzar el INR de warfarina sódica objetivo., Ambos regímenes de Lovenox fueron equivalentes al tratamiento estándar con heparina en la reducción del riesgo de tromboembolismo venoso recurrente (TVP y/o EP). Los datos de eficacia se proporcionan a continuación (Ver tabla 21).
tabla 21: eficacia de Lovenox en el tratamiento de la trombosis venosa profunda con o sin embolia pulmonar
de manera similar, en un estudio multicéntrico,abierto y de grupos paralelos, los pacientes con TVP proximal aguda fueron sometidos a Lovenox o heparina. Los pacientes que no pudieron recibir tratamiento ambulatorio fueron excluidos del estudio., Los criterios de exclusión de pacientes ambulatorios incluyeron los siguientes: incapacidad para recibir tratamiento ambulatorio con heparina debido a condiciones comórbidas asociadas o potencial de incumplimiento e incapacidad para asistir a las visitas de seguimiento como pacientes ambulatorios debido a la accesibilidad geográfica. Los pacientes elegibles pudieron ser tratados en el hospital, pero solo se permitió a los pacientes con Ovenox volver a casa en tratamiento (72%). Un total de 501 pacientes fueron aleatorizados en el estudio y todos los pacientes fueron tratados. Los pacientes variaron en edad de 19 a 96 años (Edad Media 57,8 años) con 60,5% hombres y 39,5% mujeres., Los pacientes fueron aleatorizados a Lovenox 1 mg / kg cada 12 horas vía subcutánea o heparina en bolo intravenoso (5000 UI) seguido de una perfusión continua administrada para lograr un TTPA de 60 a 85 segundos (tratamiento interno). Todos los pacientes también recibieron warfarina sódica tal y como se describe en el estudio anterior. Se administró Lovenox o heparina estándar durante un mínimo de 5 días. Lovenox fue equivalente al tratamiento estándar con heparina en la reducción del riesgo de tromboembolismo venoso recurrente. Los datos de eficacia se presentan a continuación (Ver tabla 22).,
tabla 22: Eficacia de Lovenox en el tratamiento de la trombosis venosa profunda
profilaxis de las complicaciones isquémicas en Angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q
en un estudio multicéntrico, doble ciego,de grupos paralelos, los pacientes que experimentaron recientemente angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q fueron aleatorizados a Lovenox 1 mg/kg cada 12 horas vía subcutánea o heparina en bolo intravenoso (5000 U) seguido de un perfusión continua (ajustada para conseguir un TTPA de 55 a 85 segundos)., Un total de 3.171 pacientes fueron incluidos en el estudio, y 3.107 pacientes fueron tratados. Los pacientes variaron en edad de 25 a 94 años (mediana de edad de 64 años), con un 33,4% de pacientes femeninos y un 66,6% masculinos. La raza se distribuyó de la siguiente manera: 89,8% caucásicos, 4,8% Negros, 2,0% asiáticos y 3,5% otros. Todos los pacientes también fueron tratados con aspirina 100 a 325 mg al día. El tratamiento se inició dentro de las 24 horas del evento y continuó hasta la estabilización clínica, procedimientos de revascularización o alta hospitalaria, con una duración máxima de 8 días de terapia., La incidencia combinada de la Triple variable de muerte, infarto de miocardio o angina recurrente fue menor para Lovenox en comparación con el tratamiento con heparina 14 días después del inicio del tratamiento. La menor incidencia de la Triple variable se mantuvo hasta 30 días después del inicio del tratamiento. Estos resultados se observaron en un análisis tanto de pacientes aleatorizados como de pacientes tratados. Los datos de eficacia se proporcionan a continuación (véase la tabla 23).,
tabla 23: eficacia de Lovenox en la profilaxis de complicaciones isquémicas en Angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q (variable combinada de muerte, infarto de miocardio o angina recurrente)
La incidencia combinada de muerte o infarto de miocardio en todos los momentos fue menor para Lovenox en comparación con el tratamiento estándar con heparina, pero no alcanzó significación estadística. Los datos de eficacia se proporcionan a continuación (véase la tabla 24).,
tabla 24: eficacia de Lovenox en la profilaxis de complicaciones isquémicas en Angina inestable e infarto miocárdico sin onda Q (variable combinada de muerte o infarto de miocardio)
en una encuesta de un año de seguimiento del tratamiento, con información disponible para el 92% de los pacientes incluidos, la incidencia combinada de muerte, infarto de miocardio o angina recurrente se mantuvo menor para Lovenox frente a heparina (32,0% frente a 35,7%).
los procedimientos de revascularización urgente se realizaron con menos frecuencia en el grupo de Lovenox en comparación con el grupo de heparina, 6,3% frente a 8,2% a los 30 días (p=0.,047).
tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST
en un estudio multicéntrico, doble ciego, doble maniquí,de grupos paralelos, los pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (IAMCEST) que debían ser hospitalizados dentro de las 6 horas de su inicio y que eran elegibles para recibir terapia fibrinolítica fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir Lovenox o heparina no fraccionada.
la medicación del estudio se inició entre 15 minutos antes y 30 minutos después del inicio de la terapia fibrinolítica., La heparina no fraccionada se administró comenzando con un bolo intravenoso de 60 U/kg(máximo 4000 U) y seguido con una perfusión de 12 U / kg por hora (máximo 1000 U / hora inicial) que se ajustó para mantener un TTPA de 1,5 a 2 veces el valor de control. La perfusión intravenosa debía administrarse durante al menos 48 horas. La estrategia posológica de Lovenox se ajustó de acuerdo con la edad del paciente y la función renal., En pacientes menores de 75 años, Lovenox se administró como un único bolo intravenoso de 30 mg más una dosis subcutánea de 1 mg/kg seguida de una inyección subcutánea de 1 mg/kg cada 12 horas. En pacientes de al menos 75 años de edad, no se administró el bolo intravenoso y la dosis subcutánea se redujo a 0,75 mg/kg cada 12 horas. En los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina estimado inferior a 30 mL por minuto),la dosis debía modificarse a 1 mg/kg cada 24 horas., Las inyecciones subcutáneas de Lovenox se administraron hasta el alta hospitalaria o durante un máximo de ocho días (lo que sucediera primero). La duración media del tratamiento con Lovenox fue de 6,6 días. La duración media del tratamiento con heparina no fraccionada fue de 54 horas.
cuando se realizó una intervención coronaria percutánea durante el periodo de medicación del estudio, los pacientes recibieron apoyo antitrombótico con el fármaco del estudio ciego. Para los pacientes tratados con Lovenox, la ICP debía realizarse onLovenox (sin cambio) utilizando el régimen establecido en estudios previos, p. ej., no posología adicional, si la última administración subcutánea fue inferior a 8 horas antes del inflado del balón, bolo intravenoso de 0,3 mg/kg de Lovenox si la última administración subcutánea fue superior a 8 horas antes de la ballooninsuflación.
Todos los pacientes fueron tratados con aspirina durante un mínimo de 30 días. El ochenta por ciento de los pacientes recibieron un agente específico para la fibrina (19% tenecteplasa, 5% reteplasa y 55% alteplasa) y el 20% recibieron estreptoquinasa.
la variable principal de eficacia fue la combinación de muerte por cualquier causa o reinfarto de miocardio en los primeros 30 días después de la aleatorización., El seguimiento total fue de un año.
tabla 25: eficacia de novenox en el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST
el efecto beneficioso de novenox en la variable principal fue consistente en todos los subgrupos clave, incluyendo edad, sexo, localización del infarto, antecedentes de diabetes, antecedentes de infarto de miocardio previo, administración de fibrinolítico y tiempo hasta el tratamiento con medicamentos del estudio (ver Figura 1); sin embargo, es necesario interpretar estos subgrupos con precaución.,
Figura 1: riesgos relativos y tasas absolutas de eventos para la variable principal a los 30 días en varios subgrupos*
* la variable principal de eficacia fue el compuesto de muerte por cualquier causa o re-infarto de miocardio en los primeros 30 días. El efecto sobretratamiento de Lovenox en comparación con la heparina no fraccionada se muestra en la parte inferior de la figura., Para cada subgrupo, el círculo es proporcional al número y representa la estimación puntual del efecto del tratamiento y las líneas horizontales representan los intervalos de confianza del 95%. Los agentes fibrinolíticos específicos de la fibrina incluyeron alteplasa, tenecteplasa y reteplasa. El tiempo de tratamiento indica el tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la administración del medicamento en estudio (mediana: 3,2 horas).
el efecto beneficioso de novenox sobre la variable principal observada durante los primeros 30 días se mantuvo durante un periodo de seguimiento de 12 meses (ver Figura 2).,
Figura 2: Diagrama de Kaplan-Meier – muerte o Miocardialre-infarto a los 30 días – población ITT
hay una tendencia a favor del novenox durante las primeras 48 horas, pero la mayor parte de la diferencia de tratamiento se atribuye a un aumento escalonado en la tasa de eventos en el grupo de HNF a las 48 horas (visto en la figura 2), un efecto que es más llamativo cuando se comparan las tasas de eventos justo antes y justo después de los tiempos reales de interrupción., Estos resultados proporcionan evidencia de que la HNF fue efectiva y que sería mejor si se usara más de 48 horas. Hay un aumento similar en la tasa de eventos de valoración cuando se interrumpió el tratamiento con Lovenox, lo que sugiere que también se interrumpió demasiado pronto en este estudio.
las tasas de hemorragias mayores(definidas como la necesidad de 5 o más unidades de sangre para la transfusión, o 15% de gota de inhalocrito o hemorragia clínicamente manifiesta, incluyendo hemorragia intracraneal) a los 30 días fueron del 2,1% en el grupo de Lovenox y del 1,4% en el grupo de heparingroup no fraccionado. Las tasas de hemorragia intracraneal a los 30 días fueron 0.,8% en el grupo de Lovenox y 0,7% en el grupo de heparina no fraccionada. La tasa a 30 días de la variable compuesta de muerte, reinfarto de miocardio o HIC (una medida del beneficio clínico neto) fue significativamente menor en el grupo de Lovenox (10,1%) en comparación con el grupo de heparina (12,2%).