la esclerosis múltiple tiene 4 subtipos distintos: síndrome clínicamente aislado (CIS), EM remitente–recidivante (EMRR), em secundaria progresiva (SPMS) y EM primaria progresiva (PMPP).5 Las definiciones estandarizadas y consistentes de estos subtipos son críticas por una variedad de razones, entre ellas, para definir los parámetros de los pacientes para la inclusión en grupos para Estudios Demográficos y ensayos clínicos, así como para aclarar las comunicaciones entre los médicos que tratan a los pacientes con EM.,6 Las revisiones más recientes de las definiciones de los subtipos de SM en 2013 agregaron CIS, que se reconoce como la primera presentación clínica de EM que demuestra una desmielinización inflamatoria característica que aún no cumple con los criterios diagnósticos de EM.6 Si el CIS se vuelve clínicamente activo y cumple con los criterios diagnósticos, el paciente es diagnosticado con EMRR, que se caracteriza por déficits neurológicos conocidos como recaídas que pueden durar días o semanas.,4 en los pacientes con EMRR, a menudo hay una progresión de la discapacidad clínica durante 10 a 15 años que se vuelve prominente y finalmente se diagnostica como SPMS.4,7 aproximadamente el 5% al 15% de todos los pacientes con SM se clasificarán como pacientes con SMP, la forma inicialmente progresiva de SM.en lugar de recaídas neurológicas distintas, el SMP se presenta con una progresión gradual de la discapacidad neurológica, a menudo involucrando 1 sistema neuronal dominante.7
aunque el diagnóstico temprano y preciso es crítico,no existe una única prueba diagnóstica para la EM.,2 en cambio, el diagnóstico se basa en una gran cantidad de información clínica que incluye historia clínica y presentación, RMN y análisis de sangre y líquido cefalorraquídeo (LCR).1,2 debido a que la EM es una enfermedad del SNC, los síntomas no son homogéneos y varían ampliamente entre los pacientes. Los síntomas se basan neurológicamente y pueden involucrar las vías sensoriales, motoras, visuales y del tronco encefálico, dependiendo de la ubicación de la lesión.3,4 cuando un paciente presenta síntomas indicativos de EM, se recomienda una evaluación completa de la RMN, ya que la RMN es una de las herramientas más importantes para el diagnóstico temprano de la EM., La RMN no solo puede ayudar a confirmar el diagnóstico, sino que también puede ayudar a diferenciarse de otras enfermedades con presentaciones clínicas similares.2,8
La carga del SM: comorbilidades, calidad de vida y consideraciones económicas
las comorbilidades son más prevalentes entre los pacientes con SM en comparación con la población general.9 un creciente cuerpo de literatura sugiere que las comorbilidades afectan significativamente a los pacientes con SM, impactando su calidad de vida general, retraso diagnóstico y riesgo de hospitalización, entre otras dificultades.,10 algunas de las comorbilidades más frecuentes incluyen enfermedad tiroidea, artritis reumatoide, psoriasis, trastornos cardiovasculares, hipertensión, depresión, ansiedad, diabetes mellitus, enfermedad pulmonar crónica y síndrome del intestino irritable.9 algunas comorbilidades pueden ser de naturaleza autoinmune, mientras que otras no son inmunomediadas.
se ha sugerido que estas diversas comorbilidades pueden ayudar a explicar la variabilidad en el curso clínico entre los pacientes con EM.,11,12 por ejemplo, los hallazgos de un estudio encontraron que los pacientes con EM con comorbilidades exhibieron daño cerebral más grave, particularmente aquellos pacientes con psoriasis, diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad tiroidea.9 otros resultados sugieren que los pacientes con 1 comorbilidad vascular tienen un riesgo 50% más alto de discapacidad para la marcha temprana, mientras que los pacientes con 2 comorbilidades vasculares tenían un riesgo 228% mayor.12 Cuando los pacientes presentan al menos 1 comorbilidad vascular, tienen un mayor riesgo de aumento de la carga de la lesión y atrofia cerebral más avanzada.,13 las condiciones vasculares que ponen a los pacientes con EM en el mayor riesgo de progresión de la discapacidad incluyen diabetes, hipertensión, hipercolesterolemia y enfermedad vascular periférica.12 también se ha investigado el efecto de las comorbilidades en la tasa de recaída; la tasa de recaída tiende a aumentar con el número de comorbilidades. También se han observado tasas más altas de recaída entre los pacientes que tienen migraña o hiperlipidemia en comparación con otros que no lo hacen.11
las comorbilidades psiquiátricas en la EM tienen un gran impacto en la calidad de vida del paciente, pero pueden ser ignoradas en la práctica clínica., Los resultados de una amplia encuesta de pacientes con EM indicaron que el 60% de los pacientes informaron problemas de salud mental, pero menos de la mitad de estos pacientes habían recibido tratamiento.10 la tasa de depresión reportada entre los pacientes con SM es variable; generalmente está entre el 20% y el 40%, pero puede ser de hasta el 50% dependiendo de la definición.14 aunque la tasa de depresión reportada es altamente variable, es consistentemente aproximadamente de 2 a 3 veces mayor en comparación con la población general.,15 Además, el diagnóstico de depresión en pacientes con EM es desafiante, ya que muchos síntomas de depresión, como la fatiga y los patrones de sueño alterados, también se alinean con los síntomas de la EM.10 la depresión puede afectar a los pacientes de muchas maneras, incluso en la disminución de la energía, la cognición y la percepción general de la salud. Además, los pacientes con depresión pueden tener peores resultados a largo plazo debido a la disminución del cumplimiento de las terapias prescritas.,10 además, existe una pérdida de Identidad o» yo » asociada al SM debido a cambios físicos y limitaciones funcionales, lo que puede ocurrir particularmente cuando el paciente ya no puede realizar actividades valoradas o una ocupación.16 los resultados de un estudio encontraron que la tasa de desempleo entre los pacientes con EM era tan alta como 75% dentro de los 10 años del diagnóstico.16
la carga económica del SM también es bastante significativa, ya que se considera la segunda condición crónica más cara detrás de la insuficiencia cardíaca congestiva. Es aproximadamente 7,5 veces más caro en comparación con no tener ninguna condición crónica.,17 los costos medios totales estimados para los pacientes con EM son bastante variables, pero una estimación los sitúa entre $8.528 y 5 52.244 por paciente y Año.17 Además, los costes aumentan en pacientes con PMPP y a medida que la discapacidad empeora a lo largo del curso de la enfermedad.17
panorama del tratamiento
los tratamientos actuales para la EM buscan modificar el curso de la enfermedad, controlar las recaídas y controlar los síntomas en curso. Las terapias modificadoras de la enfermedad (DMT) tienen como objetivo suprimir la inflamación del SNC y reducir las tasas de exacerbación; por lo tanto, la mayoría están indicadas principalmente en el tratamiento de las EMRR.,18 los primeros DMT, aprobados en 1993, fueron 3 preparaciones diferentes de interferón beta (IFNß). Poco después, el acetato de glatirámero (GA) también fue aprobado. Estas aprobaciones posteriormente desencadenaron una intensa investigación farmacéutica, lo que llevó a las numerosas opciones disponibles hoy en día que tienen diferentes mecanismos de acción y entrega.19
la estrategia de tratamiento más común para los pacientes con EMRR es una monoterapia inyectable como IFNß o GA.20 IFNß tiene varias formulaciones, incluyendo IFNß-1a, IFNß-1b, y el recientemente aprobado pegilado IFNß-1a., Esta última formulación de IFNß está diseñada para ser más conveniente para los pacientes, con administración solo una vez cada 2 semanas, y se asocia con menos efectos adversos reportados (EA).21 IFNß induce un efecto antiinflamatorio al inhibir la activación de las células T y disminuir la actividad de las metaloproteinasas de la matriz.22 GA tiene efectos antiinflamatorios similares a los de IFNß, ya que induce las células T antiinflamatorias mientras que la regulación a la baja de las células T inflamatorias.,19,22 desde la aprobación inicial de GA, 2 versiones genéricas adicionales han estado disponibles, incluyendo una formulación tomada 3 veces por semana en lugar de diariamente.19
el primer tratamiento oral, fingolimod, fue introducido en 2010; también es el único DMT aprobado para el tratamiento de la EM en pacientes pediátricos mayores de 10 años.19,22 Fingolimod es un análogo de la esfingosina; trabaja para alterar la migración y el secuestro de linfocitos en los ganglios linfáticos. Otros moduladores orales de esfingosina han sido aprobados posteriormente, incluyendo siponimod en 2019 y ozanimod en 2020.,22,23
La teriflunomida, un fármaco oral que inhibe la biosíntesis de la pirimidina, causando una interrupción en la interacción entre las células T y las células presentadoras de antígenos, se introdujo en 2012.22 el dimetilfumarato (DMF) se introdujo en 2013; activa las vías del factor 2 relacionadas con el factor eritroide 2 nuclear. La DMF tiene una alta eficacia, pero se asocia con una alta tasa de EA gastrointestinales (GI). Esto llevó al desarrollo y aprobación del fumarato de diroximel, que tiene el mismo metabolito farmacológicamente activo que el DMF—monometilfumarato (MMF)—pero menos EA GI asociados., Luego, en 2020, se aprobó el MMF, que también demostró menos AEs GI en comparación con el DMF.22,24,25
el agente oral final, la cladribina, tiene efectos inmunosupresores derivados de la inhibición de la síntesis de ADN; fue aprobado por la FDA en 2019. Debido a su perfil de seguridad, la cladribina solo se recomienda para pacientes que han tenido una respuesta inadecuada a otros tratamientos. Sin embargo, la cladribina se considera altamente eficaz, con un ensayo que demostró que 75% de los pacientes que la tomaron permanecieron sin recaída hasta 2 años después del tratamiento.,19,26
la última categoría de opciones terapéuticas incluye las infusiones intravenosas. La mayoría de estos agentes son anticuerpos monoclonales (mAbs) que suprimen el sistema inmunitario al actuar contra las células B. Aprobado en 2005, el primero fue el natalizumab, un mAb que se une a un componente celular de los linfocitos y no cruza la barrera hematoencefálica.19,22 el Natalizumab mostró un aumento significativo en la eficacia del tratamiento en comparación con los inyectables; sin embargo, también hubo un aumento sustancial de EA, como la leucoencefalopatía multifocal progresiva, una infección potencialmente mortal.,Otros MAB aprobados son alemtuzumab y ocrelizumab. Alemtuzumab ataca y agota las células que expresan CD52, incluyendo varias células T y B, células asesinas naturales y monocitos. Ocrelizumab se dirige al CD20, un marcador de células B, lo que lleva a la depleción de células B.22 La mitoxantrona, otra terapia intravenosa, funciona mediante el uso de varios mecanismos para inducir la supresión inmune, incluyendo la inhibición de la topoisomerasa, la intercalación de ADN, y la supresión de la secreción de citoquinas y las células inmunes.,22 aunque está disponible para su uso en la EM, la mitoxantrona se recomienda solo como tratamiento de «último recurso» debido a la alta frecuencia de EA asociados, incluyendo miocardiopatía y malignidad.27
desafíos del tratamiento y direcciones futuras
una de las dificultades más pronunciadas en el espectro actual del tratamiento de la EM es la falta de biomarcadores confiables para identificar las mejores terapias para pacientes específicos. Sin embargo, los nuevos marcadores encontrados en el LCR y el suero sanguíneo en estudios preliminares son prometedores., Por ejemplo, se ha encontrado que cuando se produce una discapacidad neurológica, muchas proteínas celulares estructurales, incluidas las cadenas ligeras de neurofilamentos (NFL), se liberan en el LCR. Se ha demostrado que los NFLs séricos (sNFLs) están estrechamente correlacionados con los niveles de LCR, lo cual es importante, dado que el muestreo de LCR debe realizarse con punción lumbar, y las punciones lumbares repetidas no son prácticas.28 en un estudio de 12 años recientemente concluido, se demostró que los niveles de sNFL estaban asociados con la edad, el subtipo de enfermedad, las recaídas, la atrofia cerebral, la actividad de la enfermedad y el estado del tratamiento con DMT.,28
aunque los primeros resultados para ciertos biomarcadores emergentes son convincentes, el panorama de la EM todavía se caracteriza en general por la falta de biomarcadores probados. Por lo tanto, la decisión sobre cómo tratar a un paciente específico depende de las características de la enfermedad y las preferencias del paciente y el médico.19 dadas las complejidades de la EM y las dificultades en la toma de decisiones de tratamiento al considerar DMTs, la Academia Americana de Neurología (aan) publicó pautas en 2018, que abarcan 30 recomendaciones para ayudar a los médicos cuando inician, cambian y suspenden DMTs para sus pacientes.,27 sin embargo, los autores de las guías reconocieron que las recomendaciones surgieron de los resultados a corto plazo de los ensayos y que la heterogeneidad de la población real de EM no se replica perfectamente en el grupo de pacientes en los ensayos aleatorizados.,27
la ANA también ha proporcionado sugerencias para futuras investigaciones para mejorar la toma de decisiones para la selección de DMT; las sugerencias incluyen estudios comparativos de DMT que incluyen informes transparentes en diferentes subpoblaciones de EM; evaluación del beneficio de DMT en pacientes con SPMS que no son deambulación; comparación de DMT altamente activos entre sí para el tratamiento de EM; y comparación de DMT para el tratamiento de CIS.27
además de los desafíos en la selección del tratamiento, persisten dificultades en cuanto a la terminología clínica, particularmente cuando se trata del espectro terapéutico emergente para SPMS., Aunque las caracterizaciones fenotípicas son ampliamente utilizadas, la inconsistencia ha ido en aumento con respecto a cómo se aplican estos Términos, especialmente por parte de las autoridades reguladoras, incluidos los Términos «actividad», «progresión» y «empeoramiento».»29 la terminología estandarizada ayuda a facilitar la comunicación entre los médicos, reducir la heterogeneidad en las poblaciones reclutadas para los ensayos clínicos y aplicar los resultados de los ensayos clínicos a la población de pacientes correcta.,29 en 2020, El Comité Consultivo Internacional sobre ensayos clínicos en EM publicó una aclaración sobre la definición de actividad para SPMS, afirmando que se debe usar la definición completa de actividad y también debe incluir recaídas o características de imagen de la actividad inflamatoria. Anteriormente, muchas agencias reguladoras como la FDA habían limitado la definición de» actividad » a las recaídas clínicas y no mencionaban la actividad de la RMN. Además de incluir la actividad de la resonancia magnética, los reguladores también deben especificar un marco de tiempo para la actividad de la enfermedad, que es crítico para la toma de decisiones efectiva.,29 aunque en las definiciones originales de SPMS nunca se especificó un plazo definido, el Comité recomendó reafirmar la actividad de la enfermedad anualmente (como mínimo) para vigilar los cambios a lo largo del tiempo.29 además de la definición de «actividad», el Comité recomendó que los médicos utilizaran el término general «empeoramiento» para definir cualquier aumento de deterioro o discapacidad como resultado de recaídas, y reservar el término «progreso» para pacientes en fase progresiva de EM.,29
a medida que se siguen dilucidando las caracterizaciones del curso de la enfermedad por Em, mejorar la tecnología también puede ayudar tanto en la identificación como en el tratamiento posterior de la EM.las herramientas de diagnóstico han seguido mejorando y presumiblemente identificarán biomarcadores prometedores que podrían ayudar en la selección de la terapia. La RMN ha sido la herramienta de diagnóstico por imágenes fundamental en el diagnóstico, pronóstico y evaluación de la respuesta al tratamiento de la EM.,30 la investigación continúa expandiendo el uso de la RMN no solo para diferenciar la EM de otros trastornos neurológicos, sino también para identificar biomarcadores de imágenes que reflejan procesos patológicos que ocurren en SPMS.30
a medida que nuestra comprensión de la aparición y progresión de la enfermedad por Em continúa expandiéndose, también lo hará el panorama del tratamiento: un escenario optimista, pero que conducirá a decisiones cada vez más difíciles para los proveedores y los pacientes en la selección de terapias óptimas., Sin embargo, al continuar mejorando las tecnologías de diagnóstico por imágenes y estandarizando las definiciones clínicas y los procedimientos de los ensayos clínicos, pueden surgir pronósticos más precisos y claros en el momento del diagnóstico, lo que ayudará a desarrollar algoritmos de tratamiento más confiables.