A pesar de su potencial de abuso inherente, los gabapentinoides pueden ser más seguros de lo que se supone y ofrecer a los prescriptores un tratamiento alternativo eficaz con opioides para ciertos tipos de dolor neuropático.,

actualización: el 19 de julio de 2019, la FDA aprobó múltiples aplicaciones para los primeros genéricos de pregabalina para el manejo del dolor neuropático asociado con la neuropatía periférica diabética, para el manejo de la neuralgia postherpética, como terapia complementaria para el tratamiento de convulsiones de inicio parcial en pacientes de 17 años de edad y mayores, para el manejo de la fibromialgia y para el manejo del dolor neuropático asociado con lesión de la médula espinal.,

en un intento de reducir la práctica de la prescripción excesiva de opioides y el potencial de abuso o mal uso posterior de opioides, los gabapentinoides se han utilizado como un tratamiento alternativo en casos en los que el tipo de dolor es consistente con una neuropatía. Los gabapentinoides incluyen Gabapentina y pregabalina. Ambos medicamentos tienen indicaciones aprobadas por la FDA para la neuralgia posherpética (NPH) y como complemento para las convulsiones parciales.,1,2 la pregabalina tiene indicaciones adicionales aprobadas por la FDA, incluso para la fibromialgia, la insuficiencia renal y para el manejo del dolor neuropático asociado con la neuropatía periférica diabética y la lesión de la médula espinal.2 en la Unión Europea, la pregabalina también se ha indicado para el trastorno de ansiedad generalizada.

de 2012 a 2016 en los Estados Unidos, la prescripción de gabapentina aumentó en un 64%.3 en 2017, se dispensaron 68 millones de recetas de gabapentina, por lo que la gabapentina es el 10º medicamento más recetado. No obstante, los gabapentinoides tienen su propio potencial de abuso inherente.,4 la pregabalina ha sido clasificada como sustancia controlada de la lista V desde su lanzamiento al mercado en 2005, lo que indica que tiene potencial de abuso. El primer medicamento comercializado en esta clase, la gabapentina, no está clasificado actualmente como una sustancia controlada en la mayoría de los estados, sin embargo, su potencial de abuso todavía está siendo investigado. De hecho, Kentucky, Michigan y Tennessee han reclasificado la gabapentina como sustancia controlada de la lista V.,5,6

además de sus indicaciones aprobadas, tanto la pregabalina como la Gabapentina se prescriben con frecuencia fuera de la etiqueta para el síndrome de piernas inquietas y la neuropatía diabética.3,7 el uso de Gabapentinoides en pacientes con estas indicaciones está actualmente respaldado solo por estudios pequeños.3 también se ha encontrado que la gabapentina reduce significativamente el número de bebidas alcohólicas que una persona tiene en una semana, lo que lleva a su uso fuera de etiqueta en el trastorno por consumo de alcohol.8 Sin embargo, los datos limitados sobre el uso de gabapentinoides para estas enfermedades deben sopesarse frente a su riesgo de abuso.,

Millennium Health, un laboratorio especializado, informó sobre su recolección de pruebas de drogas en orina tomadas entre 2014 y 2018 que analizaron específicamente el uso de gabapentina y pregabalina.9 Si bien la tasa de recetas para ambos medicamentos aumentó durante este período de cuatro años, la tasa de pruebas de drogas en orina positivas para gabapentina no recetada disminuyó de 11% en 2014 a 10% en 2018. La frecuencia de positivos para gabapentinoides no prescritos varió mucho según el estado. (Lea el informe completo, «tendencias nacionales de uso y abuso de drogas» en la edición de abril/mayo de 2019 de PPM).,

la farmacología de los Gabapentinoides

Los Gabapentinoides son estructuralmente similares a los ácidos gamma-aminobutíricos (GABA), sin embargo, no actúan sobre los receptores GABA y no tienen efecto sobre la síntesis o el metabolismo de GABA.Gabapentina y pregabalina actúan sobre la subunidad alfa-2-delta-1 de los canales de calcio en el sistema nervioso central (SNC). La unión a estos canales de calcio, que se encuentran en las neuronas presinápticas, reduce el flujo de calcio y, en última instancia, reduce la liberación de neurotransmisores excitadores en la sinapsis., Esto explica el uso de gabapentinoides para bloquear el dolor nervioso y tratar las convulsiones. Las dosis terapéuticas de gabapentinoides tienen un aumento moderado dosis-dependiente en las concentraciones extracelulares de GABA, por lo que algunos individuos experimentan relajación y euforia al tomar el medicamento.4

también hay diferencias entre Gabapentina y pregabalina. Se ha encontrado que la pregabalina tiene una afinidad de unión mucho mayor para la subunidad alfa-2-delta-1 en comparación con la gabapentina, unas seis veces.4 Además, la absorción difiere entre los dos gabapentinoides., La gabapentina es saturable en términos de absorción, por lo que sigue una farmacocinética no lineal. Además, hay dos versiones de liberación prolongada de gabapentina de marca-Horizant y Gralise-que se pueden tomar solo una o dos veces al día.11,12 Pregabalina, por otro lado, sigue una farmacocinética lineal, lo que significa que la absorción aumenta proporcionalmente a medida que aumenta la dosis. La biodisponibilidad de gabapentina es del 60% para una dosis de 300 mg y del 35% para una dosis de 1600 mg.1 en comparación, la biodisponibilidad de pregabalina es del 90% independientemente de la dosis utilizada.,2 para el dolor neuropático, la gabapentina generalmente se inicia con 300 mg administrados por vía oral tres veces al día.1 Esto se puede ajustar hasta 600 mg administrados por vía oral tres veces al día si el dolor no se controla con dosis más bajas. Por otro lado, la pregabalina generalmente se inicia con 50 mg administrados por vía oral tres veces al día; esta dosis puede ajustarse hasta 200 mg administrados por vía oral tres veces al día.,2

potencial de abuso
Por qué, cómo se puede abusar de los Gabapentinoides

el abuso de gabapentina y pregabalina se ha observado principalmente en pacientes con antecedentes de trastorno por uso de sustancias (SUD), particularmente en aquellos que abusan de los opioides.10 Los efectos del abuso de gabapentinoides pueden incluir euforia, disociación, relajación, sedación y, a veces, efectos psicodélicos., Los gabapentinoides son comúnmente abusados usando dosis supraterapéuticas en combinación con alcohol, cannabis, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), anfetaminas, LSD, gamma-hidroxibutirato (GHB, o «éxtasis líquido») y heroína.13

el abuso de Gabapentinoides también se puede usar para disminuir los efectos de la abstinencia de opioides y para potenciar los «subidones» inducidos por opioides.»13 se especula que las propiedades» GABA-miméticas » de los gabapentinoides causan estos efectos a dosis muy superiores a las prescritas.,13 otra razón por la que la gabapentina, específicamente, puede ser abusada es porque es relativamente fácil obtener grandes cantidades sin ser detectada; dado que el medicamento no es una sustancia controlada, no es necesario reportarlo a un programa de monitoreo de medicamentos recetados (PDMP) en la mayoría de los estados de los EE. Además, los valores callejeros de gabapentina y pregabalina son bastante bajos, con gabapentina corriendo alrededor de 1 1 por cápsula de 100 mg y pregabalina alrededor de 5 5 por cápsula.14

¿Los Gabapentinoides son realmente adictivos?,

Snellgrove, et al, realizaron entrevistas cara a cara sobre el uso de pregabalina en una sala de desintoxicación calificada.El equipo encontró que el 7% de los sujetos (n = 253) tenían una prevalencia de dependencia de pregabalina a 24 meses. La dependencia se definió como la proporción de sujetos que habían tomado pregabalina en los últimos 24 meses. Del total de participantes, el 6% de los que informaron el uso de pregabalina también cumplieron con los criterios de dependencia del Manual Diagnóstico y Estadístico de los trastornos mentales (DSM-IV)., Los criterios del DSM-IV se utilizan para determinar el abuso o la dependencia de sustancias en función de los efectos conductuales y fisiológicos. Se incluyen en los criterios de dependencia: Tolerancia a la droga abusada, presencia de síntomas de abstinencia y consumo continuado a pesar del conocimiento de las consecuencias adversas, entre otros factores. Sin embargo, también se encontró que todos los pacientes eran dependientes de al menos otra sustancia, incluidos los opioides o las benzodiacepinas. (Véase también: «Gabapentina e ideación suicida»).

en una revisión sistemática realizada por Bonnet, et al, Se evaluaron los síntomas de dependencia.,16 utilizando las bases de datos electrónicas PubMed y Scopus, los revisores buscaron artículos centrados en los gabapentinoides y su relación con el uso indebido, la adicción y la sobredosis. Buscaron artículos con una fecha de inicio de la introducción de cada medicamento en el mercado (alrededor de 1994 para Gabapentina y alrededor de 2005 para pregabalina) hasta el 31 de marzo de 2017. Se incluyeron artículos en la revisión si reportaban comportamiento gratificante de gabapentinoides, autoadministración de gabapentinoides, sobredosis y muerte por gabapentinoides. Los autores buscaron estudios clínicos, así como informes de casos.,

En general, se identificaron y evaluaron 36 presentaciones de casos de gabapentina y 19 estudios de pregabalina con base en los criterios de dependencia de la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE-10). El síndrome de dependencia se define en la CIE-10 en función de los efectos conductuales, fisiológicos y cognitivos. Los investigadores encontraron que la tolerancia y los síntomas de abstinencia ocurrieron comúnmente con gabapentina (75%, 27 de 36) y pregabalina (84%, 16 de 19). Los síntomas de abstinencia fueron similares a los observados para las benzodiacepinas, incluyendo convulsiones por abstinencia, insomnio y ansiedad., Los síntomas de dependencia conductual también se midieron entre los dos gabapentinoides, que típicamente incluyen ansia, pérdida de control y comportamiento de búsqueda de drogas. La dependencia conductual fue más frecuente en el grupo de pregabalina (79%, 15 de 19) que en el grupo de gabapentina (8%, 3 de 36). De todos los estudios de caso revisados, solo se observaron cuatro pacientes que mostraron síntomas de dependencia conductual sin antecedentes de adicción a otra sustancia según CIE-10. La pregabalina fue la causa de la dependencia conductual en los cuatro casos., La revisión no encontró informes de nadie que busque tratamiento para el abuso de gabapentinoides que indiquen que el factor causante del abuso puede estar más fuertemente asociado con otros trastornos por uso de sustancias.

¿Qué tan peligroso es el abuso de Gabapentinoides?

Las sobredosis de Gabapentinoides pueden variar desde mostrar síntomas benignos hasta provocar la muerte. Una revisión de Evoy, et al, observó seis casos de sobredosis de pregabalina y 31 casos de sobredosis de gabapentina.,17 un paciente que tuvo una sobredosis de pregabalina y lamotrigina experimentó convulsiones y disminución de la conciencia después de tomar una dosis de 11.500 mg de pregabalina; el paciente finalmente se recuperó. Otro paciente que tuvo una sobredosis de gabapentina (una dosis de 91,000 mg) con la ingestión conjunta de ácido valproico y alcohol experimentó síntomas de somnolencia, mareos y dificultad para hablar. Dos casos de sobredosis de pregabalina provocaron la muerte por intoxicación con pregabalina con co-ingestantes., En el primer caso, el paciente fue encontrado muerto con niveles elevados de pregabalina (110 mg/L) además de niveles terapéuticos de oxazepam (0,30 mg/L) y temazepam (0,15 mg/L), trazas de quetiapina y levomepromazina, y un nivel de alcohol de 0,24%. De manera similar, el segundo paciente se encontró con niveles elevados de pregabalina (48 mg/L) además de niveles terapéuticos de buprenorfina (0,86 µg/L), norbuprenorfina (1,2 µg/L), temazepam (0,75 mg/L), nordazepam (0,63 mg/L), diazepam (0,17 mg/L), oxazepam (0,17 mg/L) y trazas de tetrahidrocannabinol.,

la principal causa de muerte para ambos pacientes fue la toxicidad de pregabalina, pero no se notificó la dosis tomada ni la causa de muerte determinada. En el caso de gabapentina, dos de las tres sobredosis mortales registradas se debieron a gabapentina sola. Se encontró que uno de estos pacientes había consumido hasta 15,6 gramos de gabapentina, mientras que se desconocía la cantidad consumida por el segundo paciente. Ambos no respondieron debido al compromiso cardiorrespiratorio como resultado de la toxicidad de gabapentina.,

regulaciones recientes sobre Gabapentina

como se señaló, gabapentina, pregabalina no se considera actualmente una sustancia controlada por el gobierno federal en los Estados Unidos. Sin embargo, algunos estados han añadido legislación para limitar su uso indebido.5 Además de que Kentucky y Tennessee reclasificaron todos los medicamentos gabapentinoides como sustancias controladas de la lista V5,6 Minnesota, Ohio, Virginia, Wyoming, West Virginia, Massachusetts, Dakota del Norte, Nebraska y Nueva Jersey han agregado mandatos para que las recetas de Gabapentina se notifiquen a su PDMP estatal.,5,18 Nueva York ha propuesto legislación similar, creando una clase de la lista VI para tales sustancias controladas.19 Esto no limitaría la cantidad de gabapentina que una farmacia puede dispensar, sino que requeriría que los profesionales lo reporten a su PDMP.

conclusiones clave

el abuso de Gabapentinoides puede aumentar a medida que disminuye la prescripción y el uso de opioides, pero la mayor preocupación puede venir cuando estos agentes se combinan con otros medicamentos recetados o drogas ilícitas de la calle. El uso de gabapentinoides se ha asociado con una amplificación de una sensación «alta» cuando se usa en combinación con opioides.,19 por lo tanto, el uso de gabapentinoides en una población que ya está recibiendo opioides puede conducir a un mayor riesgo de abuso de ambas sustancias. Gabapentina y pregabalina pueden utilizarse de forma más segura como alternativas después de que un paciente haya sido rehabilitado sin opioides o antes de que comience a usarlos en primer lugar. Dado que gabapentina tiene un mayor potencial de abuso en pacientes con antecedentes de SUD y pacientes que toman simultáneamente opioides, es prudente tener precaución cuando se prescribe gabapentina o pregabalina en esta población.,

hay algunas precauciones que los proveedores de atención médica pueden tomar para identificar un posible abuso. Los prescriptores pueden monitorear a los pacientes en busca de cambios en el estado de ánimo, solicitudes frecuentes de recargas tempranas y solicitudes de aumentos rápidos en las dosis.4 también pueden incluir gabapentinoides en el monitoreo de orina para determinar si su paciente realmente está tomando los medicamentos recetados. Los farmacéuticos pueden vigilar a los pacientes que toman dosis múltiples y / o que reciben recetas de múltiples recetadores, y aconsejar a los pacientes., Otra señal a tener en cuenta es frecuentes solicitudes de recarga temprana y pedir pagar de su bolsillo en lugar de facturar al seguro. La notificación de gabapentina a los programas de monitoreo de medicamentos recetados puede ser útil para identificar a los pacientes que pueden estar abusando o desviando gabapentina. Al aumentar la conciencia del potencial de abuso y reportar a los programas de monitoreo de recetas, los proveedores de atención médica pueden ayudar a prevenir y / o reducir el abuso general de gabapentinoides.

Consulte las ADVERTENCIAS DE LA FDA de principios de 2020 sobre los gabapentinoides y la depresión respiratoria.,

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