1introducción
la infección crónica activa por el virus de Epstein-Barr (CAEBV) es un término clínico definido inicialmente por Straus como una enfermedad relacionada con la infección crónica o persistente del VEB., Los criterios sugeridos para el diagnóstico de la infección crónica grave por el VEB incluyen los siguientes: 1) enfermedad grave de >6 meses de duración que comenzó como infección primaria por el VEB y se asocia con títulos de anticuerpos macroscópicamente anormales contra el VEB ; (2) aumento de las cantidades de ADN del VEB o niveles macroscópicamente anormales de anticuerpos contra el VEB, por ejemplo, detección de ADN del VEB en tejidos o sangre periférica por hibridación Southern blot; células pequeñas codificadas por el VEB con ARN-1 ID=»655d71361f»>102.,5 copias de ADN del VEB / µg de ADN de células mononucleares de sangre periférica; y niveles extremadamente anormales de anticuerpos contra el VEB (títulos IgG anti-VCA ≥5120 o títulos IgG anti-EA ≥640), y (3) no hay evidencia de anomalías inmunológicas previas u otra infección reciente que pueda explicar la condición observada.,4
en base a los datos acumulados, el CAEBV de células T o células NK se ha definido recientemente como un VEB sistémico+ trastorno linfoproliferativo policlonal, oligoclonal o a menudo monoclonal (DPL) caracterizado por fiebre, hepatitis persistente, hepatoesplenomegalia y linfadenopatía, que muestra diferentes grados de gravedad clínica dependiendo de la respuesta inmune del huésped y la carga viral del VEB.5,6
el VEBCAE a menudo se acompaña de lesiones cutáneas como la alergia grave por picadura de mosquito y la enfermedad linfoproliferativa de células T similar a la hidroavacciniforme (HV)., La hipersensibilidad por picadura de Mosquito (o alergia por picadura de mosquito, MBH) es una manifestación cutánea única de la infección por CAEBV caracterizada por una reacción local anormalmente intensa en el área de picadura de artrópodo asociada con síntomas y signos sistémicos como fiebre, linfadenopatía y disfunción hepática. El genoma del VEB se encuentra principalmente dentro de las células NK de la sangre periférica de los pacientes con MBH que a menudo muestran linfocitosis de células NK.,7-10
la DPL similar al VH es una enfermedad linfoproliferativa cutánea de células T policlonales, oligoclonales o monoclonales asociada al VEB caracterizada por erupciones vesiculopapulares recurrentes, principalmente en la cara y los brazos. Muestra un amplio espectro de agresividad clínica y, por lo general, un curso clínico largo con riesgo de desarrollar linfoma sistémico. A medida que la enfermedad avanza, los pacientes desarrollan lesiones cutáneas graves y extensas con síntomas sistémicos que incluyen fiebre, hepatoesplenomegalia y linfadenopatía., El HV clásico, el HV grave y el linfoma de células T similar al HV constituyen un espectro continuo de la TLP similar al HV asociada al VEB.5,11-14
recientemente, los tres trastornos indicados anteriormente han sido reconocidos como representativos del espectro de la DPL de células T y células NK asociadas al VEB con diferentes presentaciones clínicas; un trastorno sistémico y dos cutáneos que incluyen DPL de células T tipo HV y MBH.14
2reportaciones de casos
los pacientes descritos en los dos informes de casos siguientes muestran manifestaciones clínicas típicas de CAEBV con MBH en niños. El caso 2 fue reportado anteriormente.15
2.,1case 1
un niño coreano de 15 años fue ingresado en el hospital con síntomas y signos dermatológicos intermitentes crónicos y diversos sistémicos desde los 5 años. El peso al nacer fue normal y adecuado para la edad gestacional. En una reciente visita a un departamento de Pediatría, mostró una altura adecuada de 163,7 cm para su edad, pero un peso corporal bajo de 39,6 kg.
a los 5 años de edad, fiebre, tos y distensión abdominal se desarrollaron repentinamente. El recuento de leucocitos fue de 12,1 × 103/µl (linfocitos 70%, neutrófilos segmentados 21%, eosinófilos 1% y monocitos 8%)., El anticuerpo antinuclear fluorescente cualitativo fue negativo. Después de un diagnóstico clínico de perforación intestinal, se sometió a una colectomía subtotal e ileostomía. Un mes después de la cirugía, los recuentos de subconjuntos de linfocitos por citometría de flujo mostraron números bajos de células B y T, con un aumento marcado de células NK (CD16 + CD56+ = 68%, rango normal 5,6-31%); 1.579/µl (rango normal 100-430/µl).,
posteriormente fue hospitalizado cinco veces en 3 años debido a faringotonsilitis aguda, infección respiratoria superior, bronquiolitis y neumonía y experimentó fiebre recurrente dos o tres veces al mes. A los 10 años de edad, fue hospitalizado debido a una infección del tracto respiratorio superior. Esplenomegalia de 10,76 cm se encontró incidentalmente durante el estudio. A partir de los 10 años, las respuestas cutáneas intensas se manifestaron en sitios picados por mosquitos u otros insectos que se caracterizaron por un cambio ampolloso inicial seguido de ulceración, formación de costras y cicatrices con pigmentación (Fig. 1)., La mayoría de las lesiones tenían
cm de diámetro y con frecuencia se acompañaban de fiebre. Tales lesiones cutáneas tendían a ocurrir en el verano y en las extremidades superiores e inferiores. Las pruebas de laboratorio realizadas en el momento de la alergia grave por picadura de mosquito mostraron una elevación leve de aspartato transaminasa / alanina transaminasa (AST / ALT) con elevación significativa de fosfatasa alcalina (200U/l) y globina (4,5 a 4,8 g/dl).
una biopsia de piel obtenida de una lesión fue reportada como indicando una posibilidad de síndrome de Sweet. La ecografía Abdominal indicó esplenomegalia., Los recuentos diferenciales de sangre periférica mostraron poblaciones bajas de células B y T y linfocitosis de células NK . El nivel sérico de IgE aumentó a 20.370 U / ml, aunque no se identificó respuesta específica a diversos estímulos alérgenos. A pesar de no tener antecedentes familiares comprobados, se realizó una impresión clínica de síndrome hiper-IgE como primer diagnóstico diferencial. Se realizó un estudio genético que incluyó la secuenciación de STAT3, pero no se encontró la mutación esperada., Al considerar la evolución clínica y la linfocitosis NK, se consideró la enfermedad linfoproliferativa asociada al VEBC o al VEB como otros diagnósticos diferenciales y se establecieron pruebas relevantes.
Las pruebas serológicas mostraron positividad de VEB VCA-IgG, VEB-antígeno temprano y negatividad de VEB VCA IgM. Utilizando una muestra de sangre completa, se realizó una PCR cuantitativa en tiempo real para el ADN del VEB para determinar la carga viral en sangre (11,450 copias/5µl de sangre total). Posteriormente, se sometió a un chequeo regular del número de copias del genoma viral, que se encontró que era consistentemente alto, que oscilaba entre 212.,5 copias/µl a 1,562 copias/µl de sangre entera. Su problema de la piel asociados con los mosquitos o insectos que se habían producido de forma intermitente desde entonces, mientras que los episodios intermitentes de la enfermedad febril desprovisto de lesión de piel también había persistido. El problema inespecífico de la piel persistió durante 15 meses. El examen físico reveló manchas escamosas de eritematoso a pardusco con costras amarillentas en la cara, el cuello, el cuero cabelludo, la parte superior del pecho y la parte superior de la espalda. Fue tratado con esteroides tópicos y antihistamínicos orales bajo impresión de dermatitis seborreica durante 11 meses (Fig. 1)., Dos meses antes del examen, su los síntomas se agravan, visitó una clínica de dermatología. Se tomaron dos biopsias de piel de cara y cuello y se realizó hibridación in situ del VEB. Las biopsias mostraron aumento de células linfoplasmáticas en la dermis superficial y profunda con distribución periadnexal ocasional. No hubo atipia clara en la mayoría de las células linfoides. La inmunohistoquímica mostró muchas células linfoides CD56+. Hubo numerosos linfocitos que mostraron una reacción nuclear positiva a la hibridación in situ de EBER., Retrospectivamente, la hibridación in situ de EBER se aplicó tanto a la biopsia de piel de la parte inferior de la pierna tomada por alergia grave por picadura de mosquito como a la del intestino perforado resecado hace 10 años (Fig. 2). Se identificaron muchas células linfoides con una reacción positiva, no solo en la piel sino también en la pared intestinal y sinusoides del hígado y el ganglio linfático, lo que confirmó la infección por CAEBV con alergia a la picadura de mosquito y linfocitosis NK. El paciente fue tratado de forma conservadora. Dos años más tarde fue readmitido por linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH)., Fue tratado de acuerdo con la guía de tratamiento HLH-200416 y respondió transitoriamente, pero posteriormente desarrolló perforación intestinal y murió de sepsis.
Caso 1. A) colon perforado a los 5 años de edad. B) los hallazgos microscópicos muestran inflamación aguda y crónica con tejido de granulación. C) la hibridación in situ de EBER revela linfocitos positivos para el VEB. D) los linfocitos VEB positivos son positivos para CD3.
2.,2case 2
un niño coreano de 10 años se presentó al Departamento de Dermatología quejándose de reacciones cutáneas intensas en los sitios de picadura de mosquitos. Exhibió múltiples ulceraciones dispersas y puntuadas en extremidades inferiores bilaterales. Además de la marcada reacción cutánea, también respaldó los síntomas sistémicos, incluida la fiebre después de las picaduras de insectos a lo largo de su infancia. Se realizó biopsia de piel y se administró tratamiento local de la lesión sin evaluación sistémica adicional. A los 16 años, el paciente ingresaba con una masa palpable localizada en el cuello izquierdo de 2-3 semanas de duración., En el examen físico, un conglomerado de ganglios linfáticos grandes estaba presente en el cuello izquierdo, el más grande de los cuales medía 7 × 5cm. Due to his history of skin lesions, careful inspection of his legs was performed, revealing multiple shallow ulceres with healing scars. La tomografía computarizada y la tomografía por emisión de positrones mostraron múltiples ganglios linfáticos homogéneos de poco aumento y tamaño variable que afectaban la región cervical izquierda y las áreas inguinales bilaterales., Además, hubo lesiones multifocales que demostraron un aumento de la captación de 2-deoxi-2 – fluoro-d-glucosa en la piel y la capa subcutánea de mejillas y glúteos bilaterales. En el examen hematológico, los recuentos de células sanguíneas y los niveles de ácido láctico deshidrogenasa estaban dentro de los límites normales. La IgG Anti-VCA, la IgG anti-EA y la IgG anti-EBNA fueron positivas y la IgM anti-VCA fue negativa. El número de copias del ADN del VEB fue de 529,8 copias / µl de sangre total.,
se realizó biopsia ganglionar revelando ensanchamiento del paracórtex con infiltración de células inflamatorias heterogéneas incluyendo linfocitos pequeños, histiocitos y muchos eosinófilos. El infiltrado inflamatorio fue puntuado por células atípicas dispersas grandes mononucleares o multinucleares similares a Reed-Sternberg (RS), que tenían grandes nucléolos eosinofílicos y membrana nuclear gruesa., Utilizando un estudio inmunohistoquímico, las células tipo RS demostraron una fuerte tinción membranosa para CD30 y tinción perinuclear para CD15 y fueron positivas para PAX-5 y LMP-1, pero negativas para CD20, CD3 y EBNA-2. Las células atípicas mononucleares y multinucleares tipo RS mostraron una señal positiva por hibridación in situ de EBER. Aparte de las células tipo RS, muchos linfocitos pequeños dispersos en el fondo también fueron positivos para la hibridación in situ de EBER. No se observaron hallazgos anormales en la biopsia de médula ósea, a excepción de unos pocos linfocitos pequeños con VEB positivo., La biopsia de piel de la región de alergia por picadura de mosquito en 2002 fue revisada retrospectivamente, revelando necrosis severa de la epidermis y la dermis superior. Había infiltración de pequeños linfocitos, histiocitos y muchos eosinófilos alrededor de los vasos sanguíneos y los folículos pilosos y los lúmenes de los vasos sanguíneos a menudo eran borrados por los glóbulos rojos y la fibrina. El análisis inmunohistoquímico reveló que las células infiltrantes eran heterogéneas en su linaje; algunas eran positivas a CD3 y CD4 o CD8 helper o células T citotóxicas, mientras que otras eran células NK positivas para CD56., Muchas células VEB positivas fueron documentadas por hibridación in situ de EBER. Se realizó el diagnóstico de infección crónica activa por VEB con hipersensibilidad por picadura de mosquito y linfoproliferación polimórfica simulando linfoma de Hodgkin. El paciente fue tratado con ABVD (Adriamicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina) durante seis ciclos con remisión completa. Actualmente permanece libre de la enfermedad durante 7 años después del tratamiento.,
3discusión
el curso clínico de los pacientes con CAEBV depende del equilibrio entre los factores relacionados con el VEB y la función inmune del huésped y puede ser latente, progresivo o agresivo. Algunos pacientes desarrollan VEB + linfoma/leucemia de células T/NK.4,17 de 1998 a 2014, 13 pacientes de 10 a 58 años (mediana de edad 22 años, nueve hombres y cuatro mujeres) fueron diagnosticados con la enfermedad de CAEBV en Samsung Medical Center, Corea (Tabla 1). Los hallazgos clínicos comunes incluyeron fiebre (13/13), hepatoesplenomegalia (9/12), linfadenopatía (7/11), linfocitosis NK (3/4), MBH (4/13) y LPD tipo HV (2/13)., Algunos pacientes presentaron perforación intestinal, Corea o infarto cerebral. En la mediana de seguimiento de 36 meses, siete pacientes (54%) murieron a causa de la enfermedad, dos pacientes (15%) tenían enfermedad persistente y dos pacientes (17%) estaban libres de enfermedad. Se perdieron dos pacientes para el seguimiento. Las causas de muerte fueron síndrome hemofagocítico e insuficiencia orgánica en cuatro pacientes, linfoma de células T VEB positivo en un paciente y leucemia de células NK agresiva en un paciente. La linfoproliferación de linaje B que imita el linfoma de Hodgkin, como se observa en el caso 2, es rara, pero se ha notificado previamente.,18
la infección por CAEBV casi siempre va acompañada de diversos grados de linfoproliferación. La clonalidad del VEB y de las células T o NK infectadas por el VEB varía y puede ser policlonal, oligoclonal o monoclonal. A medida que la enfermedad progresa de linfoproliferación policlonal a enfermedad monoclonal, aumenta la atipia histológica. Ohshima et al. propuso la categorización del CAEBV en tres grupos-polimorfos y policlonales, polimorfos y monoclonales, o monomorfos y monoclonales-basados en la clonalidad y los cambios histológicos.19 en la serie reportada por Ohshima et al.,, 8/48 pacientes con infección por CAEBV fueron policlonales para reordenamiento del gen TCR y las células infiltradas presentaron histomorfología polimórfica; 15 pacientes presentaron morfología polimórfica y reordenamiento del gen TCR biclonal o monoclonal; y 25 pacientes presentaron histomorfología monomórfica y reordenamiento del gen TCR monoclonal. Los pacientes con el tipo monomórfico y monoclonal de infección por CAEBV tuvieron un pronóstico más precario que aquellos con enfermedad polimórfica policlonal o monoclonal polimórfica. La supervivencia de los grupos polimórfico/policlonal y polimórfico/monoclonal no difirió significativamente., Grupos monomórficos / monoclonales de CAEBV por Ohshima et al. puede corresponder a la DLP sistémica de células T según la clasificación de la OMS de 2008.20
En resumen, el CAEBV es una DPL poco frecuente asociada al VEB de linaje predominantemente de células T o células NK con un amplio espectro de presentación clínica. El reconocimiento de la enfermedad es importante para el manejo adecuado del paciente. El análisis del VEB mediante PCR en tiempo real de una muestra de sangre o hibridación in situ del VEB en el tejido afectado es importante para evitar pasar por alto a estos pacientes y debe incluirse en las principales pruebas diagnósticas para niños febriles.,
divulgación ética
Protección de sujetos humanos y animales. Los autores declaran que no se realizaron experimentos en humanos o animales para este estudio.
confidencialidad de los datos. Los autores declaran haber seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.
derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que no aparecen datos de pacientes en este artículo.
conflicto de intereses
los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses de ninguna naturaleza.