farmacología clínica
mecanismo de acción
Raloxifene es un agonista/antagonista del estrógeno, comúnmente referido como modulador selectivo del receptor del estrógeno (SERM). Las acciones biológicas del raloxifeno están mediadas en gran medida a través de la unión a los receptores de estrógeno.Esta unión resulta en la activación de las vías estrogénicas en algunos tejidos(agonismo) y el bloqueo de las vías estrogénicas en otros (antagonismo)., La acción antagonista o antagónica del raloxifeno depende del grado de reclutamiento de coactivadores y correpresores a los promotores de los receptores de estrógeno (ER).
Raloxifene aparece actuar como agonista del estrógeno adentro bone.It disminuye la reabsorción ósea y el recambio óseo, aumenta la densidad mineral ósea (DMO) y disminuye la incidencia de fracturas. Los datos preclínicos demuestran que elraloxifeno es un antagonista del estrógeno en los tejidos uterinos y mamarios. Estos resultados son consistentes con los hallazgos en ensayos clínicos, que sugieren que Evista carece de efectos similares a los estrógenos en el útero y el tejido mamario.,
FARMACODINAMIA
las disminuciones en los niveles de estrógeno después de la ooforectomía leadenopausia conducen a aumentos en la resorción ósea y pérdida ósea acelerada. Los huesos se pierden inicialmente rápidamente porque el aumento compensatorio de la formación ósea es inadecuado para compensar las pérdidas de reabsorción. Además de la pérdida de estrógeno,este desequilibrio entre la reabsorción y la formación puede deberse al deterioro relacionado con la edad de los osteoblastos o sus precursores. En algunas mujeres, estos cambios eventualmente conducirán a una disminución de la masa ósea, osteoporosis y un mayor riesgo de fracturas, particularmente de la columna vertebral, la cadera y la muñeca., Las fracturas vertebrales son el tipo más común de fractura osteoporótica en mujeres posmenopáusicas.
tanto en los ensayos de tratamiento como en los de prevención de la osteoporosis,la terapia con EVISTA dio lugar a una supresión consistente y estadísticamente significativa de la resorción ósea y la formación ósea, como se refleja en los cambios en los marcadores séricos y urinarios del recambio óseo (por ejemplo, fosfatasa alcalina específica del hueso, osteocalcina y productos de degradación del colágeno). La supresión de los tocomarcadores óseos fue evidente a los 3 meses y persistió a lo largo de los períodos de observación de 36 y 24 meses.,
en un estudio abierto de cinética radiocalcica de 31 semanas, 33 mujeres posmenopáusicas fueron aleatorizadas para recibir tratamiento con EVISTA60 mg una vez al día, estrógeno/progestina cíclico (0,625 mg de estrógenos conjugados al día con 5 mg de acetato de medroxiprogesterona al día durante las primeras 2 semanas de cada mes), o sin tratamiento. El tratamiento con EVISTA o terapia hormonal se asoció con una reducción de la resorción ósea y un cambio positivo en el equilibrio de calcio(-82 mg de Ca/día y +60 mg de Ca/día, respectivamente, para EVISTA y -162 mg de Ca/día y +91 mg de Ca/día, respectivamente, para la terapia hormonal).,
hubo pequeñas disminuciones en el calcio total sérico,fosfato inorgánico, proteína total y albúmina, que fueron generalmente de menor magnitud que las disminuciones observadas durante la terapia con estrógeno u hormona. Plateletcount también se redujo ligeramente y no fue diferente de la terapia con estrógenos.
farmacocinética
la disposición del raloxifeno se ha evaluado en más de 3.000 mujeres posmenopáusicas en ensayos clínicos seleccionados de prevención y tratamiento de osteoporosis con raloxifeno, utilizando un enfoque poblacional., También se obtuvieron datos farmacocinéticos en estudios farmacológicos convencionales en 292 mujeres postmenopáusicas. El raloxifeno presenta una alta variabilidad dentro de los sujetos(coeficiente de variación de aproximadamente el 30%) de la mayoría de los parámetros farmacocinéticos. La Tabla 3 resume los parámetros farmacocinéticos de raloxifeno.
absorción
el raloxifeno se absorbe rápidamente tras la administración oral.Aproximadamente el 60% de una dosis oral se absorbe, pero la glucuronideconjugación presistémica es extensa. La biodisponibilidad absoluta de raloxifeno es del 2%., El tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima media y la biodisponibilidad son funciones de interconversión sistémica y ciclo enterohepático de los metabolitos de raloxifeno e itsglucurónido.
La administración de raloxifeno HCl con una comida estandarizada y rica en grasas aumenta la absorción de raloxifeno (Cmax 28% y AUC 16%), pero no produce cambios clínicamente significativos en la exposición sistémica. EVISTAcan administrarse independientemente de las comidas.,
distribución
tras la administración oral de dosis únicas que oscilan entre 30 y 150 mg de raloxifeno HCl, el volumen aparente de distribución es de 2348 L / kg y no depende de la dosis.
raloxifeno y los conjugados monoglucurónidos se unen en gran medida(95%) a las proteínas plasmáticas. El raloxifeno se une tanto a la albúmina como a la glicoproteína ácida A1, pero no a la globulina fijadora de esteroides sexuales.
metabolismo
se ha determinado la biotransformación y la disposición de raloxifeno EN HUMANOS Tras la administración oral de 14C-labeledraloxifeno., Raloxifeno sufre un extenso metabolismo de primer paso a los conjugados glucurónido: raloxifeno-4 ‘- glucurónido, raloxifeno-6-glucurónido y raloxifeno-6, 4’ – diglucurónido. No se han detectado otrosmetabolitos, lo que proporciona pruebas sólidas de que el raloxifeno no se metaboliza por las vías del citocromo P450. El raloxifeno no conjugado comprende menos del 1% del material radiomarcado total en plasma. Las proporciones loglineales terminales de las curvas de concentración plasmática de raloxifeno y glucurónidos son generalmente paralelas., Esto es consistente con la interconversión de raloxifeno y los metabolitos glucurónidos.
tras la administración intravenosa, el raloxifeno se elimina a una velocidad que se aproxima al flujo sanguíneo hepático. El aclaramiento oral aparente es de 44,1 L/kg•h.raloxifeno y sus conjugados glucurónidos son interconvertidos por metabolismo sistémico reversible y ciclos enterohepáticos, prolongando así su semivida de eliminación plasmática a 27,7 horas después de la administración oral.
Los resultados de dosis orales únicas de raloxifeno predicen la farmacocinética de dosis múltiples. Tras la administración crónica, el aclaramiento oscila entre 40 y 60 L/kg•h., El aumento de las dosis de raloxifeno HCl (que van de 30 a 150 mg) da lugar a un aumento ligeramente inferior a un aumento proporcional en el área bajo la curva de concentración temporal de plasma (AUC).
excreción
raloxifeno se excreta principalmente en las heces, y menos del 0,2% se excreta inalterado en la orina. Menos del 6% de la dosis de raloxifeno se elimina en orina en forma de conjugados glucurónidos.,
Tabla 3: Resumen de parámetros farmacocinéticos de raloxifeno en mujeres postmenopáusicas sanas
poblaciones especiales
pediátrico – la farmacocinética de raloxifeno no se ha evaluado en una población pediátrica .
geriátrico-No se detectaron diferencias en la farmacocinética de raloxifeno con respecto a la edad (rango de 42 a 84 años) .
sexo-el alcance Total de la exposición y la claridad oral, normalizados para el peso corporal magro, no son significativamente diferentes entre voluntarios femeninos y masculinos de la misma edad.,
Las diferencias farmacocinéticas debidas a la raza se han estudiado en 1.712 mujeres, incluido el 97,5% de Raza Blanca, el 1,0% de raza asiática, el 0,7% de raza Hispana y el 0,5% de raza negra en el ensayo de tratamiento de osteoporosis, y en 1.053 mujeres,incluido el 93,5% de Raza Blanca, el 4,3% de raza hispana, el 1,2% de raza asiática y el 0,5% de raza negra en los ensayos de prevención de la osteoporosis. No hubo diferencias perceptibles en las concentraciones plasmáticas de raloxifeno entre estos grupos; sin embargo, no se puede determinar de forma concluyente la influencia de la raza.,
insuficiencia Renal – en los ensayos de tratamiento y prevención de osteoporosis, las concentraciones de raloxifeno en mujeres con insuficiencia renal leve son similares a las de las mujeres con aclaramiento de creatinina normal. Cuando se administró una dosis única de 120 mg de raloxifeno HCl a 10 varones con insuficiencia renal y a 10 varones sanos (CrCl > 80 mL/min), las concentraciones plasmáticas de raloxifeno fueron un 122% (AUC0-∞) más altas en pacientes con insuficiencia renal que en voluntarios sanos. Raloxifeno debe utilizarse con precaución en pacientes hospitalizados con insuficiencia renal moderada o grave .,
insuficiencia hepática: se comparó la disposición de raloxifeno en 9 pacientes con insuficiencia hepática leve (Clase A de Child – Pugh) (bilirrubina total comprendida entre 0,6 y 2 mg/dL) con 8 sujetos con función hepática normal tras una dosis única de 60 mg de raloxifeno HCl. El aclaramiento aparente de raloxifeno se redujo un 56% y la semivida de raloxifeno no se alteró en pacientes hospitalizados con insuficiencia hepática leve. Las concentraciones plasmáticas de raloxifeno fueron aproximadamente un 150% superiores a las de los voluntarios sanos y se correlacionaron con las concentraciones totales de bilirrubina., No se ha estudiado la farmacocinética de raloxifeno en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. Raloxifeno debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática .
Interacciones medicamentosas
colestiramina – colestiramina, un intercambiador de aniones, causa una reducción del 60% en la absorción y el ciclo enterohepático de raloxifeno después de una sola dosis. Aunque no se ha estudiado específicamente, se anticipa que otras resinas intercambiadoras de aniones tendrían un efecto similar .
warfarina-In vitro, raloxifeno no interactuó con la Unión de warfarina., La administración concomitante de EVISTA andwarfarina, un derivado cumarínico, se ha evaluado en un estudio de dosis única. En este estudio, raloxifeno no tuvo efecto sobre la farmacocinética de warfarina.Sin embargo, se observó una disminución del 10% en el tiempo de protrombina en el estudio de dosis única. En el ensayo de tratamiento de osteoporosis, no hubo efectos clínicamente relevantes de la coadministración de warfarina sobre las concentraciones plasmáticas de raloxifeno .,
otros fármacos con alta unión a proteínas: en el ensayo de tratamiento de la osteoporosis, no hubo efectos clínicamente relevantes de la administración conjunta de otros fármacos con alta unión a proteínas (por ejemplo, gemfibrozilo) en las concentraciones de raloxifeno en plasma. In vitro, raloxifeno no interaccionó con la Unión de fenitoína, tamoxifeno o warfarina (ver arriba) .
ampicilina y Amoxicilina – concentraciones máximas de raloxifeno y el grado total de absorción se reducen 28% y 14%,respectivamente, con la administración conjunta de ampicilina., Estas reducciones son consistentes con la disminución del ciclo enterohepático asociado con la reducción de antibióticos de bacterias enteréricas. Sin embargo, la exposición sistémica y la tasa de eliminación delraloxifeno no se vieron afectadas. En el ensayo de tratamiento de osteoporosis,la administración conjunta de amoxicilina no mostró diferencias discernibles en las concentraciones plasmáticas de raloxifeno .
antiácidos – la administración concomitante de antiácidos que contienen hidróxido de calcio o aluminio y magnesio no afecta la exposición sistémica de raloxifeno .,
corticosteroides – la administración crónica de raloxifeno en mujeres posmenopáusicas no tiene efecto sobre la farmacocinética de la metilprednisolona administrada como dosis oral única .
digoxina-raloxifeno no tiene efecto sobre la farmacocinética de digoxina .
ciclosporina-no se ha estudiado la administración concomitante de Evista con ciclosporina.
agentes hipolipemiantes-no se ha estudiado la administración concomitante de EVISTA con agentes hipolipemiantes.,
Toxicología y/o Farmacología animal
se evaluaron los efectos esqueléticos del tratamiento con raloxifeno en ratas y monos ovariectomizados. En ratas, el raloxifeno previno un aumento de la resorción ósea y la pérdida ósea después de la ovariectomía. Hubo efectos positivos del raloxifeno sobre la resistencia ósea, pero los efectos variaron con el tiempo. Cynomolgusmonkeys fueron tratados con raloxifeno o estrógenos conjugados durante 2 años. Interms de ciclos óseos, esto es equivalente a aproximadamente 6 años en humanos.,El raloxifeno y el estrógeno suprimieron el recambio óseo y aumentaron la DMO en la columna lumbar y en el hueso esponjoso central de la tibia proximal. En este modelo animal, hubo una correlación positiva entre la fuerza de compresión vertebral y la DMO de la columna lumbar.
el examen histológico del hueso de ratas y monos tratados con raloxifeno no mostró evidencia de tejido óseo, fibrosis medular o defectos de mineralización.,
estos resultados son consistentes con datos de estudios humanos de cinética radiocálcica y marcadores del metabolismo óseo, y son consistentes con la acción de EVISTA como agente antirresortivo esquelético.
estudios clínicos
tratamiento de la Osteoporosis postmenopáusica
efecto sobre la incidencia de fracturas
Los efectos de EVISTA sobre la incidencia de fracturas y la DMO en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis se examinaron a los 3 años en un ensayo multinacional de tratamiento de la osteoporosis, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo (MORE)., Todas las fracturas vertebrales se diagnosticaron radiográficamente; algunas de estas fracturas también se asociaron con síntomas (es decir, fracturas clínicas). La población del estudio consistió en 7.705 mujeres postmenopáusicas con osteoporosis definida por: a) DMO baja (DMO vertebral o de cadera al menos 2,5 desviaciones estándar por debajo del valor medio para mujeres jóvenes sanas) sin fracturas vertebrales basales o b) una o más fracturas vertebrales basales. Las mujeres inscritas en este estudio tenían una mediana de edad de 67 años (Rango de 31 a 80) y un tiempo medio desde la menopausia de 19 años.,
efecto sobre la densidad Mineral ósea
EVISTA, 60 mg administrados una vez al día, aumentó la DMO de espina y cadera entre un 2 y un 3%. EVISTA disminuyó la incidencia de la primera fractura vertebralde un 4,3% para placebo a un 1,9% para EVISTA (reducción del riesgo relativo =55%) y de fracturas vertebrales posteriores de un 20,2% para placebo a un 14,1% para forEVISTA (reducción del riesgo relativo = 30%) (Ver Tabla 4). Todas las mujeres del estudio recibieron calcio (500 mg/día) y vitamina D (400 a 600 UI/día). EVISTA redujo la incidencia de fracturas vertebrales independientemente de que los pacientes tuvieran o no una fractura vertebralen el momento de la entrada en el estudio., La disminución de la incidencia de fracturas vertebrales fue mayor de lo que podría explicarse por el aumento de la DMO por sí solo.
Tabla 4: Efecto de EVISTA sobre el riesgo de fracturas vertebrales
el cambio porcentual medio en la DMO con respecto al valor basal de forEVISTA fue estadísticamente significativo mayor que con el placebo en cada localidad caletal (Ver Tabla 5).
Tabla 5: aumento de la DMO relacionado con EVISTA (60 mg una vez al día) para el estudio de tratamiento de la Osteoporosis expresado como aumento porcentual medio vs., Placebob,c
| Site | Time | ||
| 12 Months % | 24 Months % | 36 Months % | |
| Lumbar Spine | 2.0 | 2.6 | 2.6 |
| Femoral Neck | 1.3 | 1.9 | 2.1 |
| Ultradistal Radius | NDd | 2.2 | NDd |
| Distal Radius | NDd | 0.,9 | NDd |
| Total del Cuerpo | NDd | 1.1 | NDd |
| aNote: todo DMO aumenta fueron significativas(p < 0.001).análisis de bIntent a treat; última observación realizada. Los pacientes de cAll recibieron calcio y vitamina D. dND = no se realizó (la DMO total del cuerpo y del radio se midió solo a los 24 meses). |
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se requirió la interrupción del estudio cuando se produjo una pérdida ósea excesiva o múltiples fracturas vertebrales incidentales., Esta discontinuación fue estadísticamente significativa más frecuente en el grupo placebo(3,7%) que en el grupo de EVISTA (1,1%).
Histología ósea
Se obtuvieron biopsias óseas para histomorfometría cualitativa y cuantitativa al inicio y después de 2 años de tratamiento.Hubo 56 biopsias pareadas evaluables para todos los índices. En los pacientes tratados con EVISTA,hubo disminuciones estadísticamente significativas en la tasa de formación ósea del volumen pertissue, consistentes con una reducción en el recambio óseo., Se mantuvo la igualdad ósea Normal; específicamente, no hubo evidencia de osteomalacia,fibrosis medular, toxicidad celular o tejido óseo después de 2 años de tratamiento.
el efecto sobre el endometrio
el grosor Endometrial se evaluó anualmente en un subgrupo de la población del estudio (1.781 pacientes) durante 3 años. Las mujeres tratadas con Placebo presentaron una disminución media de 0,27 mm respecto al valor basal en el grosor endometrial a lo largo de 3 años,mientras que las mujeres tratadas con EVISTA presentaron un aumento medio de 0,06 mm., Las pacientes en el estudio de tratamiento con osteoporosis no fueron evaluadas al inicio del estudio o excluidas por enfermedad endometrial o uterina preexistente. Este estudio no fue diseñado específicamente para detectar pólipos endometriales. Durante los 36 meses del estudio, se notificaron pólipos endometriales clínicamente o histológicamente benignos en 17 de las mujeres tratadas con placebo en 1999, en 37 de las mujeres tratadas con EVISTA en 1948 y en 31 de las mujeres tratadas con HCL de raloxifeno 120 mg/día en 2010. No hubo diferencia entre las mujeres tratadas con EVISTA y las tratadas con placebo en la incidencia de carcinoma endometrial, sangrado vaginal o flujo vaginal.,
prevención de la Osteoporosis posmenopáusica
Los efectos de EVISTA sobre la DMO en mujeres posmenopáusicas se examinaron en tres ensayos aleatorizados, controlados con placebo y doble ciego de prevención de la osteoporosis: (1) un ensayo norteamericano reclutó a 544 mujeres; (2) un ensayo europeo, 601 mujeres; y (3) un ensayo internacional, 619 mujeres que se sometieron a una histerectomía inferior. En estos ensayos, todas las mujeres recibieron suplementos de calcio (400 a 600 mg/día). Las mujeres inscritas en estos ensayos tenían una mediana de edad de 54 años y una mediana de tiempo desde la menopausia de 5 años (menos de 1 año hasta 15 años de postmenopausia)., La mayoría de las mujeres eran blancas (93,5%). Las mujeres se incluyeron si tenían una DMO en la columna vertebral entre 2,5 desviaciones estándar por debajo y 2 desviaciones estándar por encima del valor medio para mujeres jóvenes sanas. Las puntuaciones medias (número de desviaciones estándar por encima o por debajo de la media en mujeres jóvenes sanas) de los tres ensayos oscilaron entre -1,01 y -0,74 para la DMO de la columna vertebral e incluyeron mujeres con DMO normal y baja., EVISTA, 60 mg administrados una vez al día, produjo aumentos en la masa ósea frente a la suplementación con calcio solo,como se refleja en las mediciones absorciométricas de rayos X de doble energía (DXA) de cadera, columna vertebral y DMO corporal total.
efecto sobre la densidad Mineral ósea
en comparación con placebo, los aumentos de la DMO en cada uno de los tres estudios fueron estadísticamente significativos a los 12 meses y se mantuvieron a los 24 meses (Ver Tabla 6). Los grupos placebo perdieron aproximadamente el 1% de la DMO durante 24 meses.,
Tabla 6: aumentos relacionados con EVISTA (60 mg una vez al día) en la DMO en los tres estudios de prevención de Osteoporosis expresados como aumento medio del porcentaje frente a Placebob a los 24 Mesesc
EVISTA también aumentó la DMO en comparación con placebo en el cuerpo total en un 1,3% a 2,0% y en el Triángulo de Ward (cadera) en un 3,1% a 4,0%. Los efectos de EVISTA sobre la DMO del antebrazo fueron inconsistentes entre los estudios. En el estudio EU, Evist previno la pérdida ósea en el radio ultradistal, mientras que en el estudio NA no lo hizo (ver Figura 1).,
Figura 1: variación media del porcentaje de densidad mineral ósea total de la cadera desde el valor basal
efecto sobre el endometrio
en los ensayos de prevención de osteoporosis controlados con placebo,el grosor endometrial se evaluó cada 6 meses (durante 24 meses) mediante ecografía transvaginal (TVU). Se recogieron un total de 2.978 mediciones de UTV de 831 mujeres en todos los grupos de dosis. Las mujeres tratadas con Placebo tuvieron un 0.,Aumento medio de 04 mm desde el inicio en el grosor endometrial durante 2 años, donde las mujeres tratadas con EVISTA tuvieron un aumento medio de 0,09 mm. Las mediciones del grosor Endometrial En mujeres tratadas con raloxifeno fueron indistinguibles del placebo.No hubo diferencias entre los grupos de raloxifeno y placebo con respecto a la incidencia de hemorragias vaginales notificadas.,
reducción del riesgo de cáncer de mama invasivo en mujeres posmenopáusicas con Osteoporosis
más ensayo
el efecto de EVISTA sobre la incidencia de cáncer de mama se evaluó como criterio de valoración secundario de seguridad en un ensayo aleatorizado,controlado con placebo, doble ciego, multinacional de tratamiento de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas . Después de 4 años, EVISTA, 60 mg administrados una vez al día, redujo la incidencia de todos los cánceres de mama en un 62%,en comparación con placebo (HR 0,38, IC 95% 0,22-0,67). EVISTA redujo la incidencia de cáncer de mama invasivo en un 71%, en comparación con placebo (ARR 3.,1 por 1.000 mujeres-años); esto se debió principalmente a una reducción del 80% en la incidencia de cáncer de mama invasivo positivo en el grupo de EVISTA en comparación con placebo.La tabla 7 presenta la eficacia y los resultados de seguridad seleccionados.
CORE Trial
el efecto de EVISTA sobre la incidencia de cáncer de mama invasivo se evaluó durante 4 años adicionales en un estudio de seguimiento realizado en asubset de mujeres posmenopáusicas originalmente incluidas en el ensayo MORE osteoporosistreatment. Las mujeres no fueron re-aleatorizadas; la asignación de tratamiento del ensayo de tratamiento de osteoporosis se llevó a este estudio., EVISTA, 60 mg administrados una vez al día, redujo la incidencia de cáncer de mama invasivo en un 56%, en comparación con placebo (ARR 3,0 por 1000 mujeres-años); esto se debió principalmente a una reducción del 63% en la incidencia de cáncer de mama invasivo ER positivo en el grupo de EVISTA en comparación con placebo. No hubo reducción en la incidencia de cáncer de Mama Re negativo. En el ensayo de tratamiento de osteoporosis y en el estudio de seguimiento, no hubo diferencia en la incidencia de cáncer de mama no invasivo entre los grupos de EVISTA y placebo. La tabla 7 presenta la eficacia y los resultados de seguridad seleccionados.,
en un subconjunto de mujeres posmenopáusicas seguidas hasta 8 años desde la aleatorización en más hasta el final del núcleo, EVISTA, 60 mg administrados una vez al día, redujo la incidencia de cáncer de mama invasivo en un 60% en mujeres asignadas a EVISTA (N=1355) en comparación con placebo (N=1286) (HR 0,40, IC del 95% 0,21,0,77; ARR 1,95 por 1000 mujeres-años); a una reducción del 65% en la incidencia de cáncer de mama invasivo ER-positivo en el grupo Evista comparado con placebo.
Tabla 7: EVISTA (60 mg una vez al día) vs., Resultados del Placebo en mujeres posmenopáusicas con Osteoporosis
RUTH Trial
el efecto de EVISTA sobre la incidencia de cáncer de mama invasivo se evaluó en un estudio aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego,multinacional en 10.101 mujeres posmenopáusicas con mayor riesgo de acontecimientos coronarios. Las mujeres en este estudio tenían una mediana de edad de 67,6 años (rango 55-92) y fueron seguidas durante una mediana de 5,6 años (rango 0,01-7,1).El ochenta y cuatro por ciento eran blancos, el 9,8% de las mujeres informaron una relación de primer grado con antecedentes de cáncer de mama, y 41.,4% de las mujeres tenían un riesgo predictivo a 5 años de cáncer de mama invasivo ≥ 1,66%, según el modelo de Gail modificado.
EVISTA, 60 mg administrados una vez al día, redujo la incidencia de cáncer de mama invasivo en un 44% en comparación con placebo ; esto se debió principalmente a una reducción del 55% en el cáncer de mama invasivo con receptor de estrógeno (ER) positivo en el grupo de Evista en comparación con placebo (ARR 1,2 por 1000 mujeres-año). No hubo educación en el cáncer de mama invasivo re negativo. La tabla 8 presenta la eficacia y los resultados de seguridad seleccionados.
Tabla 8: EVISTA (60 mg una vez al día) vs., El efecto de EVISTA en la reducción de la incidencia de cáncer de mama invasivo fue consistente entre las mujeres mayores o menores de 65 años o con un riesgo predicho de cáncer de mama invasivo a 5 años, basado en el modelo de Gail modificado,< 1,66%, o ≥ 1,66%.,
reducción del riesgo de cáncer de mama invasivo en mujeres posmenopáusicas con alto riesgo de cáncer de mama invasivo
STAR Trial
Los efectos de EVISTA 60 mg/día versus tamoxifeno 20 mg/día durante 5 años en la reducción de la incidencia de cáncer de mama invasivo se evaluaron en 19,747 mujeres posmenopáusicas en un ensayo aleatorizado de doble ciego realizado en América del Norte por el por el Instituto Nacional del cáncer. Las mujeres en este estudio tenían una edad media de 58,5 años (rango 35 – 83), un riesgo medio de cáncer invasivo predicho a 5 años de 4.,03% (rango 1,66-23,61%) y 9,1% tenían antecedentes de carcinoma labular in situ (Clis). Más del 93% de los participantes eran blancos. A partir del 31 de diciembre de 2005, la mediana de tiempo de seguimiento fue de 4,3 años (intervalo de 0,07 a 6,50 años).
EVISTA no fue superior al tamoxifeno en la reducción de la incidencia del cáncer de mama invasivo. Las tasas de incidencia observadas de cáncer de mama invasor fueron EVISTA 4,4 y tamoxifeno 4,3 por 1.000 mujeres al año. Los resultados de un análisis de no inferioridad son consistentes con EVISTA potencialmente perdiendo hasta el 35% del efecto del tamoxifeno en la reducción del cáncer de mama invasivo., El efecto de cada tratamiento sobre el cáncer de mama invasivo fue consistente cuando se comparó a las mujeres por edad basal, antecedentes de Clis, antecedentes de hiperplasia atipica, riesgo predicho a 5 años de cáncer de mama según el modelo de Gail modificado o el número de familiares con antecedentes de cáncer de mama. Se presentaron menos cánceres no invasivos en el grupo de tamoxifeno en comparación con el grupo de EVISTA.La tabla 9 presenta la eficacia y los resultados de seguridad seleccionados.
Tabla 9: EVISTA (60 mg una vez al día) vs ., Tamoxifeno (20 mg una vez al día) en los resultados en mujeres posmenopáusicas con mayor riesgo de cáncer de mama invasivo
efectos en la enfermedad Cardiovascular
en un ensayo clínico aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego,multinacional (RUTH) de 10.101 mujeres posmenopáusicas con enfermedad coronaria documentada o con mayor riesgo de eventos coronarios, se demostró beneficio nocardiovascular después del tratamiento con EVISTA 60 mg una vez al día para una mediana de seguimiento de 5.6 años., No se observaron aumentos ni disminuciones significativas en los acontecimientos coronarios (muerte por causas coronarias, infarto no fetal u hospitalización por síndrome coronario agudo). Se observó un aumento del riesgo de muerte por ictus después del tratamiento con EVISTA:59 (1,2%) mujeres tratadas con EVISTA murieron debido a un ictus en comparación con 39 (0,8%)mujeres tratadas con placebo (2,2 frente a 1,5 por 1.000 mujeres-años; razón de riesgos 1,49;intervalo de confianza del 95%, 1,00-2,24; p=0,0499). La incidencia de ictus no difirió significativamente entre los grupos de tratamiento (249 con EVISTA versus224 con placebo ; hazard ratio 1.,10; Intervalo de confianza del 95% 0,92-1,32; p=0,30; 9,5 versus 8,6 por 1.000 mujeres-años).