resumen
Las investigaciones realizadas en los últimos años han permitido reconocer la importancia de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) y su relación con el síndrome metabólico (SM). Esto ha llevado a un creciente interés en el posible valor pronóstico de la EHGNA para el desenlace de enfermedad cardiovascular adversa (ECV). Por otro lado, es muy importante buscar nuevos factores de riesgo para el desarrollo y la progresión de la enfermedad renal crónica (ERC)., La creciente evidencia sugiere que la EM es un factor importante en la patogénesis de la ERC. La mejor confirmación de este vínculo patógeno es la nefropatía hipertensiva y diabética como principales causas de ERC. Además, el posible vínculo entre NAFLD y ERC también ha atraído el interés de la investigación y los datos recientes sugieren una asociación entre estas dos condiciones. Estos hallazgos han alimentado la preocupación de que la EHGNA pueda ser un factor de riesgo nuevo y agregado para el desarrollo y la progresión de la ERC., El NAFLD y la ERC comparten algunos factores de riesgo cardiometabólicos importantes y posibles mecanismos fisiopatológicos comunes, y ambos están vinculados a un mayor riesgo de eventos incidentes de ECV. Por lo tanto, los factores comunes que subyacen a la patogénesis de la EHGNA y la ERC pueden ser la resistencia a la insulina, el estrés oxidativo, la activación del sistema renina-angiotensina y la secreción inadecuada de citocinas inflamatorias por el hígado esteatótico e inflamado.
1., Introducción
la enfermedad renal crónica (ERC) es un problema de salud a nivel mundial y, según los datos de la tercera Encuesta Nacional de examen de Salud y Nutrición (NHANES III), basada en la población de los Estados Unidos, la prevalencia de la ERC en los Estados Unidos es de aproximadamente 13% . En Europa, la prevalencia de la ERC es muy similar a la de los Estados Unidos. Además, según datos recientes, se estima que más de 1,1 millones de pacientes tienen enfermedad renal terminal (ERT) en todo el mundo., Hoy en día, es bien sabido que las enfermedades cardiovasculares (ECV) son la principal causa de morbilidad y mortalidad en los pacientes con ERC y son responsables de casi el 40% de las hospitalizaciones y el 50% de las muertes en estos pacientes. Menos de la mitad de los pacientes con ERC desarrollan ESRD y la mayoría de ellos mueren de ECV arteriosclerótica antes de desarrollar ESRD y la necesidad de terapia de reemplazo renal .
la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) es una de las formas más comunes de enfermedad hepática en los países occidentales., Dependiendo de los criterios diagnósticos utilizados, la prevalencia de EHGNA oscila entre el 10% y el 24% en la población general. La prevalencia de NAFLD aumenta con la edad, de menos del 20% en personas menores de 20 años a más del 40% en personas mayores de 60 años. El espectro clínico de la EHGNA va desde la esteatosis simple hasta la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), la cirrosis y el carcinoma hepatocelular ., Hoy en día, se cree que la EHGNA es una manifestación hepática del síndrome metabólico (EM) y, por lo tanto, está estrechamente relacionada con la morbilidad y mortalidad cardiovasculares. De acuerdo con la literatura, en la gran mayoría de los casos, la EHGNA surge en asociación con una o más características del síndrome metabólico, a saber, resistencia a la insulina, diabetes mellitus, obesidad central, dislipidemia e hipertensión. Además, datos recientes apoyan la hipótesis de que el propio NAFLD podría contribuir a un mayor riesgo de ECV independientemente de otros factores de riesgo pronósticos., Además, hallazgos novedosos apoyan la posibilidad de que el NAFLD y la aterosclerosis compartan mediadores moleculares comunes y que el NAFLD no sea simplemente un marcador, sino también un mediador temprano de la aterosclerosis .
como se mencionó anteriormente, las investigaciones en los últimos años han llevado al reconocimiento de la importancia del NAFLD y su relación con el SM, lo que ha llevado a un creciente interés en el potencial valor pronóstico del NAFLD para el resultado adverso de ECV . Por otro lado, la búsqueda de nuevos factores de riesgo para el desarrollo y la progresión de la ERC es muy importante., Además, el posible vínculo entre NAFLD y ERC también ha atraído el interés de la investigación y los datos recientes sugieren una asociación entre estas dos condiciones. Estos hallazgos han alimentado la preocupación de que la EHGNA pueda ser un factor de riesgo nuevo y agregado para el desarrollo y la progresión de la ERC. El NAFLD y la ERC comparten algunos factores de riesgo cardiometabólicos importantes y posibles mecanismos fisiopatológicos comunes, y ambos están vinculados a un mayor riesgo de eventos incidentes de ECV ., Además, el vínculo fisiopatológico entre el hígado y el riñón es bien conocido en algunos pacientes con cirrosis hepática descompensada que se manifiesta como síndrome hepatorrenal. Esta revisión se centrará en la evidencia clínica reciente que sugiere la relación entre NAFLD y ERC y cómo esta asociación puede conducir al deterioro de la función renal.
2. A prevalencia de factores de riesgo de enfermedad renal crónica en pacientes con NAFLD
como se mencionó anteriormente, los pacientes con NAFLD a menudo cumplen con los criterios diagnósticos para la EM., Aproximadamente el 90% de los pacientes con EHGNA tienen más de un componente de EM; 35-75% cumplen con los criterios diagnósticos. Además, la EHGNA ha sido descrita recientemente como un factor independiente para el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2, independiente de la EM.consecuentemente, los pacientes con EHGNA tienen múltiples factores de riesgo para ECV. La presencia de resistencia a la insulina (RI) se reconoce como el sello fisiopatológico de la EHGNA y se cree que está presente en hasta el 95% de los pacientes con EHGNA. La insulina permite la esterificación grasa libre y el almacenamiento de grasa de triglicéridos en el tejido adiposo., Cuando se desarrolla la RI, los ácidos grasos libres (FFA) se desplazan inapropiadamente al tejido no adiposo, como el hígado. La RI aumenta la afluencia de FFA al hígado por la inhibición disminuida de la lipólisis y también aumenta la síntesis intrahepática de novo de FFA-lipogénesis de novo. Además, los pacientes con NAFLD han disminuido los niveles de» adipoquina protectora», como la adiponectina como consecuencia de la RI. Normalmente, la adiponectina inhibe la gluconeogénesis hepática e inhibe la lipogénesis. En consecuencia, los niveles disminuidos de adiponectina conducen a la oxidación de ácidos grasos y aumentan la acumulación de grasa en el hígado., El estrés oxidativo aumentado y la apoptosis también pueden contribuir al desarrollo y progresión de NASH . Además, se ha demostrado que, en comparación con los pacientes sin EHGNA, los pacientes con EHGNA tienen niveles significativamente más altos de varias citocinas proinflamatorias plasmáticas y factores de procoagulación. Por lo tanto, la inflamación hepática subcrónica en pacientes con EHGNA/EHNA conduce y contribuye a la dislipidemia, inflamación, aumento del estrés oxidativo y disfunción endotelial.
de manera similar, la creciente evidencia sugiere que la EM es un factor importante en la patogénesis de la ERC., La mejor confirmación de este vínculo patógeno es la nefropatía hipertensiva y diabética como principales causas de ERC. Por ejemplo, un estudio transversal de 574 pacientes no diabéticos mostró que la prevalencia de ERC era mayor y la tasa media estimada de filtración glomerular (tfge) era menor en los pacientes que cumplían los criterios de EM en comparación con aquellos que no los cumplían . Además, Ferraro et al. en su estudio transversal, que incluyó a 3.757 individuos, se observó una correlación directa entre el número de rasgos del SM y la nefropatía . Resultados similares fueron reportados por metanálisis reciente., En este trabajo, otros tres estudios informaron un aumento del riesgo de desarrollo de microalbuminuria o proteinuria manifiesta con EM . La EM se asocia con inflamación en la población general y los datos de un estudio epidemiológico basado en la tercera Encuesta Nacional de examen de Salud y Nutrición (NHANES III) mostraron que dicha conexión existe también en pacientes con ERC. La relevancia de esto es los posibles efectos sinérgicos de la EM y la inflamación en la incidencia de eventos ateroscleróticos y, por lo tanto, las intervenciones hacia la EM posiblemente podrían modular la inflamación ., Es importante tener en cuenta que se ha demostrado que la RI está ampliamente relacionada con un aumento en la incidencia de ERC. Por ejemplo, los datos del Cardiovascular Health Study que incluyó a 4680 adultos mostraron que una menor eGFR se asoció con la RI . Además, un estudio en total de 1456 personas Asiáticas realizado por Cheng at al. se observó que la RI se asocia con una disminución de la función renal. Resultados similares fueron observados por algunos otros autores., En pacientes con ERC no se conoce el mecanismo exacto de la RI, pero se cree que la deficiencia de vitamina D, la obesidad, la acidosis metabólica, la inflamación y la acumulación de «toxinas urémicas» contribuyen al desarrollo de la RI . La hiperlipidemia es una de las características de la EHGNA y también contribuye al desarrollo de la RI. Es importante destacar que la hiperlipidemia es también una de las características desafiantes para tratar en individuos con ERC. Como se mencionó anteriormente, la presencia de RI es reconocida como el sello fisiopatológico de la EHGNA., Además, y de manera similar a los resultados observados en pacientes con EHGNA, varios estudios han indicado que en los pacientes con ERC hay disminución de los niveles de adiponectina, aumento del estrés oxidativo y niveles elevados de citocinas proinflamatorias e hipercoagulación . En cuanto a que muchos de estos estudios realizados en humanos son observacionales, se necesitan más investigaciones que verifiquen si el tratamiento de las características de la EM puede prevenir el desarrollo y la progresión de la ERC.
3., Enfermedad renal crónica y NAFLD
La evidencia creciente sugiere que el NAFLD puede estar relacionado con un mayor riesgo de ERC. Varios informes han investigado la Asociación de la ERC y NAFLD. Dado que aproximadamente el 90% de los pacientes con EHGNA tienen más de un componente de EM y el 35-75% cumple con los criterios diagnósticos, no es sorprendente que los pacientes con EHGNA también tengan una función renal disminuida. Estudios recientes que investigaron la asociación entre esas dos condiciones se muestran en la tabla 1.,
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| Estimated glomerular filtration rate (eGFR); nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD); albumin (Alb); creatinine (Creat); alanine aminotransferase (ALT); gamma-glutamyltransferase (GGT); body mass index (BMI); controlled attenuation parameter (CAP)., | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
dos estudios transversales realizados por Targher y colegas mostraron que la prevalencia de ERC fue significativamente mayor entre los pacientes con EHGNA definida por ultrasonido que en los pacientes sin esteatosis. Otro estudio transversal realizado por Hwang et al. se analizaron 1.361 pacientes que tenían una prueba de tolerancia a la glucosa anormal (prediabetes o diabetes recién diagnosticada) en exámenes de rutina., Fundaron que los pacientes con EHGNA definido por ultrasonido tenían una prevalencia significativamente mayor de microalbuminuria que aquellos sin esta enfermedad. Algunos estudios poblacionales grandes mostraron que la presencia de NAFLD se asocia independientemente con una mayor prevalencia de ERC. En esos estudios, la EHGNA se definió por enzimas hepáticas elevadas, alanina aminotransferasa (ALT) o gamma-glutamiltransferasa (GGT). Por otro lado, los datos del Framingham Heart Study no encontraron asociación significativa entre la creatinina sérica y los niveles de GGT ., En todas estas investigaciones, la EHGNA fue detectada por enzimas hepáticas o por ultrasonido hepático. Sin embargo, es de destacar que los niveles de aminotransferasas que se utilizan como marcador de daño hepático son normales en aproximadamente la mitad de todos los pacientes con EHGNA. Por lo tanto, los valores normales no excluyen NAFLD y fibrosis hepática, por lo que los resultados de estos estudios deben interpretarse con precaución. Por otro lado, la sensibilidad de la ecografía para la detección de esteatosis hepática está entre el 93% y el 100% si el contenido de grasa en el parénquima hepático es >33%., Es un método relativamente subjetivo y, por lo tanto, propenso a errores de muestreo.
algunos estudios relativamente pequeños utilizaron biopsia hepática Para el diagnóstico de NAFLD. Por ejemplo, Yilmaz et al. han encontrado que los pacientes con NASH probado con biopsia tenían valores moderadamente disminuidos de eGFR y una frecuencia más alta de albuminuria anormal y ERC que los sujetos de control emparejados. Además, han encontrado que la gravedad de la histología de NASH se asoció con una disminución de la función renal. Targher y sus colegas demostraron una asociación significativa entre la gravedad de la RI y la microalbuminuria en 87 pacientes con EHGNA comprobada mediante biopsia., Por otro lado, Manco et al. no se encontró ninguna asociación en los marcadores de la función renal entre los niños con sobrepeso/obesidad con EHGNA probada mediante biopsia y el control, los niños emparejados sin esta enfermedad. Aunque la biopsia hepática sigue siendo el estándar de oro en el diagnóstico de NAFLD, es un procedimiento invasivo y también es propenso a errores de muestreo mientras todavía se discute si es necesario confirmar un diagnóstico de NAFLD., Además, la biopsia hepática no se puede realizar de forma rutinaria en la práctica clínica diaria y no se puede realizar en pacientes con hemostasia deteriorada, por ejemplo, en pacientes con ERC avanzada . Por lo tanto, es necesario buscar una nueva herramienta no invasiva para la evaluación de la EHGNA. Recientemente, se ha desarrollado un nuevo parámetro, el parámetro de atenuación controlada (CAP), que puede cuantificarse mediante elastografía transitoria (te) (Fibroscan) y que es capaz de separar de manera eficiente los diferentes grados de gravedad de la esteatosis., CAP se basa en las propiedades de las señales ultrasónicas adquiridas por el Fibroscan. Esta herramienta de diagnóstico nos permite medir simultáneamente la rigidez hepática y la tapa en el mismo volumen hepático. El volumen utilizado para la medición por el Fibroscan es 200 veces mayor que el utilizado para una muestra de biopsia hepática y, por lo tanto, el uso en la práctica clínica se vuelve más frecuente . Recientemente investigamos la asociación entre NAFLD y disminución de la función renal. Para ello utilizamos TE (Fibroscan-CAP). Hemos encontrado una alta prevalencia de NAFLD en pacientes con ERC estadios III y IV., En nuestro estudio, la gravedad de la esteatosis hepática se correlacionó negativamente con la función renal . Por otro lado, el principal problema de este método no invasivo, así como con las otras pruebas no invasivas que se investigaron en pacientes con EHGNA/EHNA, es la falta de un verdadero patrón oro para validar las pruebas. Por lo tanto, la investigación continua en esta área nos dará la oportunidad de ofrecer a nuestros pacientes herramientas diagnósticas más precisas y no invasivas., Hasta ahora, la biopsia hepática seguirá siendo probablemente parte de la práctica clínica en los próximos años, pero el progreso bioquímico y técnico futuro desafiará las suposiciones previamente arraigadas y cambiará nuestro enfoque actual de la enfermedad hepática en la próxima década. En consecuencia, todos estos estudios dan evidencia clara de que la EHGNA / EHNA está asociada con una mayor prevalencia de disminución de la función renal y sugieren que la EHGNA es un factor de riesgo importante de desarrollo y progresión de la ERC., Sin embargo, el formato transversal de estos estudios no permite concluir si la relación entre ERC y EHGNA es causal y debe interpretarse con precaución.
por otro lado, pocos estudios prospectivos evaluaron el vínculo de NAFLD y la incidencia de ERC . Todos ellos encontraron que la EHGNA estaba asociada con una disminución de la función renal. En estos estudios, la EHGNA se definió mediante ecografía o enzimas hepáticas (GGT) y no se confirmó mediante biopsia hepática. Sin embargo, como se mencionó anteriormente, sería inaceptable realizar biopsia hepática de forma rutinaria en estudios grandes.,
a pesar de todas las limitaciones en los estudios mencionados, los datos mostraron una asociación significativa entre NAFLD y el riesgo de incidente de ERC.
4. ¿Cuál es el posible mecanismo que vincula la EHGNA y la enfermedad renal crónica?
el mecanismo subyacente por el cual la EHGNA aumenta el riesgo de desarrollo y progresión de la ERC aún no se ha dilucidado. La explicación más obvia es que esta asociación simplemente refleja la coexistencia de factores de riesgo cardiometabólicos subyacentes conocidos, características del SM., Pero nosotros, al igual que otros autores, creemos que la EHGNA, especialmente en su forma necroinflamatoria (EHNA), está, incluso parcialmente, involucrada en la patogénesis de la ERC. El hígado es el órgano central para la producción de varios biomarcadores clásicos de inflamación y disfunción endotelial, cuya secreción depende en parte de factores que se regulan al alza en presencia de RI y SM.hoy en día, hay evidencia creciente que sugiere que en pacientes con NAFLD/NASH hay un aumento en la producción y liberación de varias citocinas proinflamatorias., Por lo tanto, la liberación sistémica de varios promotores de la inflamación, como el aumento de las especies reactivas de oxígeno, el TNF-α, el TGF-β, el inhibidor activador del plasminógeno-1, la proteína C reactiva (PCR) y la IL-6, producidos por los hepatocitos y las células no parenquimatosas, incluidas las células de Kupffer y las células estrelladas hepáticas, pueden ser posibles mediadores que vinculan la EHGNA y la ERC. En el contexto de la ERC, la evidencia preliminar en modelos animales sugiere que el desequilibrio de citoquinas puede contribuir a la patogénesis de la ERC ., Además, la EHGNA / EHNA puede exacerbar la RI hepática/sistémica y ser un factor para un mayor aumento de la RI de todo el cuerpo y promover el desarrollo de dislipidemia aterogénica. En consecuencia, esto jugará un papel importante en el desarrollo y la progresión de la ERC.
otros mecanismos fisiopatológicos que no están estrictamente relacionados con la inflamación hepática también podrían vincular la EHGNA y la ERC. A saber, la disminución de los niveles de adiponectina en plasma puede representar otro mecanismo potencial que vincula estas dos condiciones. Esta observación está respaldada por una revisión reciente de modelos animales y humanos realizada por Ix y Sharma ., En su hipótesis, el vínculo ocurre entre el hígado, el riñón y el tejido adiposo a través de una comunicación interorganizada orquestada por fetuin-A y adiponectina. En el hígado y el riñón, los niveles más bajos de adiponectina reducen la activación del sensor de energía 5′-amp activated protein kinase (AMPK), que es fundamental para dirigir los podocitos y hepatocitos a vías compensatorias y potencialmente deletéreas, lo que conduce a cascadas inflamatorias y profibróticas que culminan en daño a los órganos finales (cirrosis hepática y ESRD).,
finalmente, otro posible factor que une NAFLD, microalbuminuria e IR es el sistema renina-angiotensina (RAS). Se cree que el RAS podría estar involucrado en el desarrollo de la RI y parece que promueve la fibrogénesis hepática .
de acuerdo con todas estas observaciones, se necesitan más estudios que investiguen el posible vínculo fisiopatológico entre el hígado y el riñón que revelen un mecanismo específico por el cual el NAFLD podría contribuir a la patogénesis de la ERC.
5., Conclusión
El cuerpo acumulativo de evidencias ha mostrado un aumento en la incidencia de ERC en sujetos con EHGNA. Es razonable sugerir que un aumento en la epidemia de NAFLD puede representar un potencial para un aumento en la incidencia de ERC. Los factores comunes que subyacen a la patogénesis de la EHGNA y la ERC pueden ser la resistencia a la insulina, el estrés oxidativo, la activación del sistema renina-angiotensina y la secreción inadecuada de citoquinas inflamatorias por el hígado esteatótico e inflamado. Se necesitan más estudios que investiguen el posible vínculo entre el hígado y el riñón., Es importante señalar que los pacientes con EHGNA requieren un abordaje multidisciplinario para su tratamiento. Por lo tanto, los médicos que manejan a esos pacientes no solo deben centrarse en la enfermedad hepática, sino que también deben reconocer las manifestaciones extrahepáticas de NAFLD. Por otro lado, los médicos que manejan pacientes con insuficiencia renal también deben reconocer a aquellos pacientes que tienen NAFLD. En consecuencia, esto podría ayudar a reconocer a los pacientes de alto riesgo que deben ser tratados agresivamente para reducir su morbilidad y mortalidad.,
Conflicto de Intereses
Los autores declaran que no existe conflicto de intereses con respecto a la publicación de este documento.